CRIG 案例报告遗传学 2090 - 6552 2090 - 6544 Hindawi出版公司 530134年 10.1155 / 2014/530134 530134年 病例报告 一种罕见的复发, 新创14 q32.2q32.31 Microdeletion 1.1 Mb的20岁的女性患者母亲乌利希期刊指南(14)式表型和智力残疾 http://orcid.org/0000 - 0002 - 1455 - 6857 扎 Almira 1、2 Mundhofir Farmaditya e P。 2 http://orcid.org/0000 - 0002 - 0584 - 4398 Pfundt Rolph 1 http://orcid.org/0000 - 0002 - 1003 - 2861 Leijsten 尼科 1 Nillesen 威利 1 Faradz Sultana m . H。 2 http://orcid.org/0000 - 0002 - 9796 - 3342 de Leeuw 妮可 1 洛佩兹希内斯 C。 佩雷斯德Nanclares G。 1 美国人类遗传学 内梅亨大学医学中心 荷兰的人类遗传学分工 邮政信箱9101、6500 HB奈梅亨 荷兰 2 生物医学研究中心(CEBIOR) 医学院 Diponegoro大学 GSG二楼,杰。三宝垄50244 Sutomo博士14日 印尼 undip.ac.id 2014年 30. 3 2014年 2014年 27 12 2013年 19 02 2014年 30. 3 2014年 2014年 版权©2014 Almira扎等。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

我们提出一个20岁的女病人从印度尼西亚与智力残疾(ID),比例的身材矮小,电机延时,喂养问题,头小畸型,面部先天性畸形,和性早熟以前正常的常规核型分析,筛选脆性X测试和subtelomeric MLPA分析。随后的基因组DNA进行广泛分析血液和显示1.1 Mb删除14 q32.2q32.31 (chr14:100,388,343 - 101506214;hg19)。后续的航母测试在父母数组显示删除发生 新创的病人和她的14问等位基因被删除。删除区域包含了 DLK1 / GTL2印迹基因簇是符合产妇乌利希期刊指南(14)同病人的表型。这种罕见,反复microdeletion最近不是由低拷贝重复,而是通过扩大TGG重复,侧翼14 q32.2q32.21删除边界,小说反复基因组重排机理。这是另一个例子如何高分辨率基因组广泛测试的应用程序提供了一个精确的基因诊断,从而提高家庭的照顾病人和优化咨询。

 1。介绍

高分辨率的应用基因组广泛分析提供了一个精确的基因诊断在许多患者ID和/或先天性异常基因失衡造成的。这项技术的使用导致的发现几个小说microdeletion和microduplication综合症。虽然几个患者报告了一个终端14问删除,一个患者在terstitial microdeletion 14问地区似乎是罕见的。据我们所知,只有两个患者的间隙1.1 Mb删除q32.2q32.31曾被报道( 1, 2]。

人类染色体的临界区是14 q32.2单亲的二体性染色体14(乌利希期刊指南(14))印迹基因表型,因为它带有一个集群,包括父亲一般地表达基因(挂钩)等 DLK1&RTL1和母亲般地表达基因(mb)等 GTL2(也称为 MEG3), RTL1as(RTL1反义), MEG8。删除这个地区的父亲的等位基因会导致乌利希期刊指南(14)mat-like表型( 3]。单性生殖的二体性(乌利希期刊指南)发生在一对染色体的两个副本只继承一个父( 4]。14号染色体的孕产妇乌利希期刊指南(乌利希期刊指南(14)垫)预处理和产后生长迟缓,肌张力减退、喂养问题,电机延时,身材矮小,青春期早发性,和小变形特性的脸,手和脚( 5]。七的十一乌利希期刊指南(14)mat-like病例没有乌利希期刊指南已报告14 q32.2地区进行删除( 2, 3, 6- - - - - - 9]。

我们在这里报告一个额外的女性患者的1.1 Mb删除q32.2q32.31地区14号染色体被高分辨率全基因组SNP数组分析。

 2。病例报告

一名20岁的女性印尼爪哇的病人面对极薄,身材矮小,头小畸型,电机延时,张力减退,轻度智力障碍,平面,平坦的人中,薄薄的嘴唇,手指逐渐减少,右边第五根手指指弯曲,夜总会双脚脚趾,喂养问题,性早熟(图 1)。她出生在怀孕32周的低出生体重1800克(p5-10)健康的第二个孩子,父母无关。在她出生的时候,她的母亲是24岁,她的父亲是33岁。没有智力障碍的家族病史。后天,她发现喂养问题,电机延时,张力减退、性早熟。她能走在三年的年龄和能说两岁。当她检查在20岁的时候,她的身体高度是130厘米( P < 3 ),她的体重是18公斤( P < 3 ),她的臂展是125厘米。她比身高臂展是0.96厘米,因此显示比例的身材矮小。她有头小畸型的枕额周长(OFC) 50厘米( P < 3 )。此前,基因测试,包括常规核型分析,subtelomeric MLPA,和脆性X测试,所有这一切都显示正常的结果( 10]。取得知情同意发布结果和照片从病人的父母。

印尼病人的照片14 q32.2 microdeletion。我们的20岁的病人显示极短又瘦身材,平面,平坦的人中,薄薄的嘴唇,尖端细的手指,指弯曲的第五根手指在右手,和夜总会的脚的脚趾。

我们进行基因组DNA广泛分析血液使用Affymetrix CytoScan高清阵列平台(Affymetrix公司,圣克拉拉、钙、美国)制造商的协议后,显示在14 q32.2q32.31 (1.1 Mb删除chr14:100,388,343 - 101506214;hg19)如图 2(一个)。后续的航母测试相同的在父母透露,删除数组平台发生 新创在病人(图 2 (b)),她的14问等位基因被删除。可能存在一个平衡染色体重排和/或马赛克失衡的父亲后来研究了荧光原位杂交(FISH)分析使用鱼探针(rp11 m6 - 123;BlueGnome有限公司、英国剑桥)14 q32.2q32.31地区所特有的。这些鱼结果表明,父亲没有携带一个平衡的重排和/或马赛克失衡(图 3)。

(一)数组块14号染色体,可视化使用Affymetrix染色体分析套件(底盘)软件。1.1 Mb的损失在14个q32.2q32.31中检测出病人1 (arr [hg19] 14 q32.2q32.31 (100388343 - 101506214) x1 dn)表示的红色矩形。(b)三个分析确认删除 新创在病人。

鱼研究病人和她的父亲。在他们每个人,30中期培养外周血淋巴细胞进行分析。(a)患者中期展示一个正常染色体14 [rp11 14 qt - 123 m6(绿色)/ 9(红色)]和德尔(14)(q32.2q32.31)只有14 qt的信号(红色)。(b)中期从父亲正常鱼模式,表明两个正常染色体14。

 3所示。讨论

我们在这里报告一个额外的罕见患者,复发, 新创14 q32.2q32.31 microdeletion 1.1 Mb。另外两个(女)病人已报告在文献中类似的1.1 Mb microdeletion 14 q32.2q32.31 [ 1, 2]。与我们的病人,它担心 新创失去父亲的14问等位基因的患者,表现出临床特征与乌利希期刊指南相一致——(14)垫(hg 19基因组坐标和临床特征如表所示 1)。

基因组坐标和所有病例的临床特征。

在此et al ., 2008 2] 希伯来文名字et al ., 2010 1] 现在的情况下
删除职位(Mb)在14号染色体(hg 19) 100.396 - -101.502 100.400 - -101.500 100.388 - -101.506
性 女 女 女
年龄(年) 14 1 4 4 20.
前和产后生长迟缓 + + +
张力减退 + + +
喂养问题 + + +
性早熟 + 吗? +
智力障碍 + + +
先天性畸形 − 高额头,下巴小,耳朵后方旋转,扁平足 平面、平面人中,薄薄的嘴唇,尖端细的手指,指弯曲的第五根手指在右手,和夜总会的脚的脚趾
其他人 − 远视 −

+:礼物;−:不存在;:待定。

这个删除区域包括snoRNA, microRNA集群的一部分,和15个蛋白编码基因,包含一个集群的印迹基因,包括父亲一般地表达基因 DLK1&RTL1和母亲般地表达基因 GTL2(也称为 MEG3), RTL1as,和 MEG8。被删除的14问等位基因引起孕产妇乌利希期刊指南(14)式表型( 3]。另10基因不是印( EVL、DEGS2 YY1、SLC25A29 c14orf68,战争,WDR25,启动,c14orf70,和3 'end EML1)。

除了前和产后生长迟缓,性早熟,和喂养问题,兼容的乌利希期刊指南(14)垫表型,病人报告这里也体现智力障碍(ID)没有或很少观察到患者的乌利希期刊指南(14)垫。考虑到1.1 Mb 14问删除还包括许多nonimprinted基因,很可能这个病人是由于haploinsufficiency ID的一个或多个dosage-sensitive基因。例如, 启动(brain-enriched鸟苷kinase-associated蛋白质)的基因是一个好的候选人基于本地化的神经突触( 11]。最近报道 YY1基因疾病被认为是一个ID基因外显子组测序的基础上在一个无法解释的ID在他错义突变患者c。1138 g > T p与蛋白质水平变化。Asp380Tyr被发现( 12]。这个基因影响染色质重塑作为其主要功能通过编码转录因子表达的无所不在地阴阳1和导演组蛋白乙酰基转移酶和组蛋白乙酰转移酶。老鼠实验Yy1击倒导致生长迟缓,神经胚形成缺陷,和大脑异常( 13]。

大多数复发性基因重组是由于非等位的同源重组(NAHR)之间的偏差低拷贝重复导致microdeletion或microduplication [ 14]。然而,最近的一篇论文希伯来文名字et al。 1]报道有关机制的观察复发14 q32.2删除这里描述。他们发现大(TGG) n串联重复序列的约500个基点在边界的删除(chr14:100,394,091 - 100394594和chr14:101,504,592 - 101505016;hg19)。TGG重复是最长的三胞胎主题类型和高度形成G4 DNA的能力。一些理论可以解释如何将这些三联体重复会导致基因组重排。首先,扩大三联体重复将提供一个严重的基质基因组重排通过NAHR机制( 15, 16]。第二,扩大三个一组重复的倾向形成分子内二次结构称为鸟嘌呤四重的或G4 DNA从而促进双链染色体断裂( 17]。因此,建议这复发14 q32.2 microdeletion是由扩展TGG重复,小说反复基因组重排机理不显示由低拷贝重复。

总之,我们很少能够检测确定14 q32.2 microdeletion利用高分辨率基因组广泛分析患者的基因型和表现型一致与之前报道两名患者在文献中。这个病例报告演示了应用价值的高分辨率全基因组检测准确基因诊断,可以帮助改善照顾病人和优化家庭的辅导。

 利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

 确认

这个研究在一定程度上由局的优秀奖学金计划和国际合作,国家教育部,印度尼西亚政府,与内梅亨大学医学中心的合作(内梅亨联电)在奈梅亨,荷兰。作者感谢家庭的合作,同意发表这篇论文。他们也感谢美国人类遗传学的实验室工作人员,内梅亨联电,奈梅亨,荷兰,和CEBIOR,医学院,Diponegoro大学,一直以来,印度尼西亚。

 希伯来文名字 F。 Gimelli 年代。 Migliavacca E。 Brun-Druc N。 在此 K。 Antonarakis s E。 锋利的 a·J。 复发14 q32.2 microdeletion由扩大TGG重复 人类分子遗传学 2010年 19 10 1967年 1973年 2 - s2.0 - 77952498709 10.1093 /物流/ ddq075 在此 K。 Kanber D。 Martin-Subero j . I。 Lieb W。 Terhal P。 阿尔布雷希特 B。 Purmann 年代。 总值 年代。 巫妖 C。 Siebert R。 Horsthemke B。 Gillessen-Kaesbach G。 患者临床特征的单性生殖的二体性14 epimutation和删除印DLK1 / GTL2基因簇 人类基因突变 2008年 29日 9 1141年 1146年 2 - s2.0 - 51549093979 10.1002 / humu.20771 Kagami M。 Sekita Y。 西村 G。 老大 M。 加藤 F。 冈田克也 M。 Yamamori 年代。 岸本 H。 中山 M。 田中 Y。 松岗 K。 高桥 T。 野口勇 M。 田中 Y。 杨继金 K。 宇都宫 T。 Kouzan H。 小松 Y。 大桥 H。 黑泽明 K。 Kosaki K。 Ferguson-Smith a . C。 Ishino F。 Ogata T。 删除和表突变影响人类14 q32.2印地区个人与父亲和母亲乌利希期刊指南(14)式表型 自然遗传学 2008年 40 2 237年 242年 2 - s2.0 - 38649135702 10.1038 / ng.2007.56 恩格尔 E。 一个新的基因概念:单亲的二体性及其潜在影响,isodisomy 美国医学遗传学》杂志上 1980年 6 2 137年 143年 2 - s2.0 - 0018939994 萨顿 诉R。 谢弗 l·G。 寻找印地区14号染色体上:产假和陪产乌利希期刊指南的比较例14号染色体缺失的病例 美国医学遗传学》杂志上 2000年 93年 381年 387年 米特 D。 在此 K。 冯Eggeling F。 Kuechler 一个。 Liehr T。 Mau-Holzmann 美国一个。 Prott 译。 Wieczorek D。 Gillessen-Kaesbach G。 有更高的发病率孕产妇单亲的二体性14(乌利希期刊指南(14)垫)?由methylation-specific PCR检测10个新病人 美国医学遗传学》杂志上 2006年 140年 19 2039年 2049年 2 - s2.0 - 33749520007 10.1002 / ajmg.a.31414 Hosoki K。 Ogata T。 Kagami M。 田中 T。 Saitoh 年代。 Epimutation (hypomethylation)影响染色体14 q32.2印区域在一个女孩乌利希期刊指南(14)mat-like表现型 欧洲人类遗传学杂志》上 2008年 16 8 1019年 1023年 2 - s2.0 - 48349145174 10.1038 / ejhg.2008.90 施耐德 一个。 Benzacken B。 售票窗口 一个。 Verloes 一个。 邦 D。 Collot N。 Dastot-Le-Moal F。 古森斯 M。 泰纳 l 兰黛 E。 盖拉德 D。 Doco-Fenzy M。 分子细胞遗传学特征的终端14问删除两个孩子异常表型和胼胝体发育不全 欧洲人类遗传学杂志》上 2008年 16 6 680年 687年 2 - s2.0 - 44449128610 10.1038 / sj.ejhg.5201977 Zechner U。 Kohlschmidt N。 Rittner G。 Damatova N。 拜尔 V。 Haaf T。 巴奇 O。 Epimutation人类染色体在一个男孩14 q32.2乌利希期刊指南(14)mat-like临床表型 临床遗传学 2009年 75年 3 251年 258年 2 - s2.0 - 60549099968 10.1111 / j.1399-0004.2008.01116.x Mundhofir f·E。 Winarni t . I。 车好 b·W。 人口众多的细胞遗传学研究智力残疾印尼人 基因检测的分子生物标记物 2012年 16 412年 417年 姚 我。 Iida J。 西村 W。 哈塔 Y。 突触和核的本地化brain-enriched鸟苷kinase-associated蛋白质 神经科学杂志》上 2002年 22 13 5354年 5364年 2 - s2.0 - 0036662884 维瑟 l·e·l·M。 De Ligt J。 Gilissen C。 詹森 我。 Steehouwer M。 德弗里斯 P。 范肝 B。 艺术 P。 Wieskamp N。 罗萨里奥 M。 车好 b . w . M。 Hoischen 一个。 德弗里斯 比比。 布伦纳 h·G。 Veltman j . A。 精神发育迟滞的新创范式 自然遗传学 2010年 42 12 1109年 1112年 2 - s2.0 - 78649484216 10.1038 / ng.712 他 Y。 Casaccia-Bonnefil P。 YY1阴阳的神经系统 神经化学杂志 2008年 106年 4 1493年 1502年 2 - s2.0 - 48749120901 10.1111 / j.1471-4159.2008.05486.x 黑斯廷斯 p . J。 Lupski j . R。 罗森博格 s M。 爱尔兰共和军 G。 基因拷贝数的变化机制 自然遗传学评论 2009年 10 8 551年 564年 2 - s2.0 - 67651098662 10.1038 / nrg2593 Rubnitz J。 Subramani 年代。 同源重组所需的最少的同源性在哺乳动物细胞 分子和细胞生物学 1984年 4 11 2253年 2258年 2 - s2.0 - 0021742268 Waldman 答:S。 Liskay r·M。 依赖在哺乳动物细胞染色体内复合无间断的同源性 分子和细胞生物学 1988年 8 12 5350年 5357年 2 - s2.0 - 0023684936 Usdin K。 NGG-triplet重复形式类似intrastrand结构:对三重扩张疾病的影响 核酸的研究 1998年 26 17 4078年 4085年 2 - s2.0 - 0032167572