CRIG 案例报告遗传学 2090 - 6552 2090 - 6544 Hindawi出版公司 264947年 10.1155 / 2014/264947 264947年 病例报告 临床报告与另外17 q12 Microdeletion未报告的临床特征 罗伯茨 Jennifer L。 1 Gandomi 斯蒂芬妮·K。 2 Parra 梅丽莎 2 陆 爱尔兰共和军 2 高斯 吴嘉苓 2 Dasouki 马吉德 1、3 巴特勒 梅林G。 1 销 菲利普·D。 1 堪萨斯大学医学中心 堪萨斯城,66160 KS 美国 kumc.edu 2 橱柜遗传学 92656年,CA奥林奇县 美国 ambrygen.com 3 国王费萨尔专业医院和研究中心 12713年利雅得 沙特阿拉伯 kfshrc.edu.sa 2014年 2 6 2014年 2014年 18 03 2014年 13 05年 2014年 14 05年 2014年 2 6 2014年 2014年 版权©2014詹妮弗·l·罗伯茨et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

拷贝数变化涉及17 q12地区与发展和语言有关延迟,自闭症,侵略,自残,咬和打击,对立违抗,不恰当的语言、幻听。我们提出一个tall-appearing 17岁男孩,marfanoid体质,hypermobile关节,轻度脊柱侧凸,漏斗胸畸形,宽大的乳头,pes和,自闭症谱系障碍,智力障碍,和精神症状包括身体和言语攻击,强迫性行为,对立违抗。超声心动图显示边缘增加主动脉根大小。腹部超音波显示一个小胰腺,轻度脾肿大附属splenule 1.3厘米,和正常的肾脏和肝脏。测试面板马凡氏、动脉瘤和相关疾病是负面的。随后,400 K基于阵列比较基因组杂交(aCGH) + SNP分析确定了 新创怀疑17号染色体上的致病删除q12包含28个基因。尽管在文献中描述的有限数量的情况下与17个12个重组渊源者的表型特征重叠和扩展先前报告病例。自从syndrome-specific DNA测序研究未能提供一个解释病人的不寻常的体质,我们假定这种情况下代表17 q12 microdeletion表现型的扩张。进一步分析的删除间隔为新genotype-phenotype相关性建议。

 1。介绍

17 q12区域包含拷贝数变化之前报道与多种临床发现,最常见的肾囊肿性疾病,成熟度年轻类型的糖尿病5,胰腺萎缩,在雌性缪氏发育不全,变量的认知参与( 1- - - - - - 6]。肾囊肿性疾病,可能产生的最广泛报道的特点17 q12删除,而认知障碍和自闭症谱系障碍最近与此删除相关( 2]。

Moreno-De-Luca et al。 6)建议17 q12删除是在十大最常见的删除了微阵列分析与神经发育障碍儿童。15749病人发育迟缓或自闭症谱系障碍在他们的研究中,18例(0.11%)被发现有17 q12删除。这些18例,9被发现共同点1.4 Mb删除[34819670 - 36203752个基点(hg19)]。自闭症谱系障碍被发现在所有六名男性患者进行了研究。其他常见的特点这些患者17 q12删除包括巨头、温和的面部先天性畸形、泌尿生殖系统异常,肾囊肿,和反复感染的耳朵,上呼吸道系统和泌尿道。

在此,我们报告一个病人17 q12删除使用染色体微阵列分析自闭症谱系障碍,行为困难,认知障碍,和关节松弛的非凡marfanoid身体体质,不是先前描述的报告病例病原拷贝数变化的染色体区域。

 2。对象和方法 2.1。临床历史渊源者

渊源者是一个17岁的白人男性。他的母亲和父亲是40岁,他的母亲是孕妇3,para 0怀孕的时候。复杂了32周妊娠子痫前期和交付通过剖腹产产妇子宫肌瘤。出生时,渊源者重2磅8盎司(1.134公斤)(第三百分位数)和测量17.5英寸(44.45厘米)(第70百分位数)的长度 7]。他有一个8周NICU留在没有报道呼吸困难。他被释放回家的呼吸暂停监控8周没有报道呼吸暂停法术。我们的渊源者非语言,直到4岁。他总值显著延迟和精细运动和社交技巧。他被诊断为自闭症谱系障碍10年,岁的和神经心理学评估显示全面智商66 Children-IV使用韦氏智力量表。他被发现有一个有限的注意力但无癫痫史和正常脑电图岁的15年。脑CT扫描在15岁正常焦骨化指出沿着左边上矢状窦的硬脑膜。注意缺陷多动障碍、强迫症和自闭症谱系障碍被精神病医生诊断。行为问题包括易怒、身体攻击、冲动,脾气特别当程序被中断。 He had decreased sensitivity to pain and normal hearing and vision. Due to marfanoid body habitus, the proband received yearly echocardiograms, and early evidence of aortic root enlargement was found. CPK and homocysteine levels were performed and were normal (49 u/L and 7.3 uM, resp.). Previous surgeries included the removal of a dermoid cyst from the bridge of his nose at the age of 2 years and a partial right medial meniscectomy following a meniscus tear. The proband had a history of mildly elevated glucose levels from the age of 12 to 17 years but insulin and hemoglobin A1C levels remained within normal limits. An abdominal ultrasound was performed, and a small but otherwise normal pancreas with mild splenomegaly and a 1.3 cm accessory splenule were found. No renal abnormalities were reported.

物理考试17年,岁的渊源者有一个高度184厘米(第89百分位数),重量60.4公斤(第34百分位数),和一头围57厘米(第75百分位数)。他有一个长期和显得狭小的脸,双边下垂,相对距离过远,小下巴,和高,狭窄的口感(图 1)。乳头出现广泛的间隔,并观察轻度漏斗胸畸形(图 2)。臂展等于高度,没有细长指在场虽然已报告在以前的基因在早期评估。渊源者pes和,hypermobile小关节,轻度脊柱侧凸。

渊源者出现变形的面部特征,上睑下垂,狭长的脸,小下巴,长人中,高窄的口感。

渊源者提供高地位(90),低重量(10-25th百分位),marfanoid体质,长长的手指,hypermobile关节,轻度脊柱侧凸,漏斗胸畸形。

此前正常基因测试包括血染色体分析(46,XY)和马凡,动脉瘤,面板和相关疾病的DNA,在橱柜遗传学(,CA)奥林奇县,是正常的。这个小组包括下一代测序的基因: ACTA2, 哥伦比亚广播公司, FBN1, FBN2, MYH11, COL3A1, SLC2A10, SMAD3, TGFBR1, TGFBR2。

 2.2。知情同意和样本收集

知情同意执行400 K CGH + SNP分析从母公司获得作为小病人。知情同意过程的一部分,诊断测试过程来解释渊源者和他的父母和问题是适当的回答。知情同意履行父母的鱼的研究也获得了来自父母的渊源者。

 2.3。方法

从渊源者血液样本收集,发送到橱柜遗传学(400 K, CA)奥林奇县CGH + SNP分析(安捷伦科技,圣克拉拉,CA)。基因组脱氧核糖核酸(gDNA)从使用标准化病人的标本分离试剂盒Midi设备(瓦伦西亚,CA)和琼脂糖凝胶电泳的量化。aCGH方法是基于荧光标记病人的杂交gDNA (Cy-5)与荧光标记引用DNA (Cy-3)到400 K寡核苷酸阵列(安捷伦科技,圣克拉拉,CA)。病人相对于参考基因组DNA DNA表示为荧光比率(Cy5 / Cy3),进一步量化图像分析软件,和解释与分析软件称为BioDiscovery联系。量化结果表明每个targeted-DNA序列拷贝数的损失(删除),获得的拷贝数(重复),或作为一个正常的拷贝数。地区的纯合性/单性生殖的二体性(卢武铉/乌利希期刊指南)也进行了分析。

的橱柜CMA 400 K CGH + SNP数组包含400000调查(100000年~ 300000全息探测和~ SNP探针),覆盖超过400种已知的遗传疾病。pericentromeric阵列包括探测器和subtelomeric密集的地区调查覆盖在每个subtelomere跨越10 Mb。探针的支柱间距设置平均13 Kb在整个人类基因组和5 Kb在X染色体上。

 3所示。结果

结果病人的400 K CGH + SNP分析确定了两个拷贝数变化。第一个CNV确定是损失1 q44 (GRCh 37 / hg19: 247185060 - 247314022个基点)包含5基因, C1orf229, ZNF124, ZNF669, ZNF670, ZNF670- - - - - - ZNF695。回顾文献确定删除在这个地区没有先前描述,没有在这个区间内是已知的基因与智力障碍或先天性异常有关。因此,它的临床意义尚不清楚。随后,父母鱼分析显示,这种CNV的起源,因为渊源者的父亲是临床上不受影响,这可能是良性的。第二个发现CNV是亏损17岁q12 (GRCh 37 / hg19: 34464879 - 36352140个基点)横跨最低1.770 Mb的大小和最大大小为2.005 Mb(图 3)。父母的鱼分析显示,这种删除 新创。它包含28基因,包括 CCL3L3, DDX52, HNF1B, LHX1, TBC1D3G, ZNHIT3。这些基因的缺失或突变 HNF1B已经与肾囊肿性疾病,糖尿病,和肝脏,胰腺,女性生殖道异常( 2]。 LHX1是一个候选基因中发现的神经认知表型17 q12删除,也表达了在发展中肾脏( 1]。其他基因可能影响表型的渊源者包括以下: AATF这是参与调节基因转录和细胞增殖 8), PIGW一个复杂的醣脂类,蛋白质锚细胞表面( 9), TADA2A一个转录适配器( 10),而 CCL3L1, CCL3L3, CCL4L2趋化因子参与炎症和免疫调节过程( 11]。发展中大脑和趋化因子表达水平的提高趋化因子在大脑中,脑脊髓液,和等离子体与自闭症谱系障碍( 12]。没有纯合性的区域(杂合性丢失)被确定在这种渊源者的芯片结果,证实nonconsanguineous父母。

400 K CGH + SNP数组结果:17 (34464879 - 36352140)12×1。17 q12地区基因: AATF, ACACA, C17orf78, CCL3L1, CCL3L3, CCL4L1, CCL4L2, DDX52, DHRS11, DUSP14, GGNBP2, HNF1B, LHX1, LOC284100, LOC440434, MIR2909, MIRM1, MYO19, PIGW, SYNRG, TADA2A, TBC1D3, TBC1D3B, TBC1D3C, TBC1D3F, TBC1D3G, TBC1D3H, ZNHIT3。

 4所示。讨论

一些报告支持认知障碍协会17 q12删除。在研究4 17 q12删除患者Nagamani et al。 5影响的4]发现3个人发展问题从演讲推迟到中度或严重智力障碍。所有患者增长失败,和3 4患者囊性肾脏疾病。此外,迪克西特et al。 2]报道三个患者不同程度发育迟缓和17 q12删除。这些病人包括一个12岁的女性 新创1.73 Mb删除[34569770 - 36248889个基点(hg 19)]发现染色体微阵列分析语言发展迟缓和运动障碍,轻度学习困难,和自闭症谱系障碍,一个4岁的男性2.07 Mb删除[34611377 - 36455391个基点(hg 19)]演讲推迟,轻微的张力减退,冠状尿道下裂,和变形特性包括telecanthus blepharophimosis,上睑下垂,内眦赘皮inversus,前倾的鼻孔,抑郁的鼻桥,长人中,与螺旋线的倒转褶皱和小耳朵,一个7个月大的雄性1.6 Mb母体遗传来删除[34611377 - 36248889个基点(hg 19)]头滞后,无法独立坐。所有患者的肾囊肿和血钙过多在新生儿期( 2]。

Loirat et al。 4]研究了53个囊性或hyperechogenic患者肾脏和17 q12删除3受试者(5.6%)被发现。这三个孩子是自闭症男性年龄在3和9年 新创删除从1.49到1.85 Mb,包括 HNF1B和19个其他基因。早发性发育迟缓,社会交往困难,限制和重复性行为,通信延迟。所有被诊断为肾囊肿( 4]。

变量特性已报告家庭成员之间具有相同17 q12删除。乔治et al。 1]报道的家族渊源者是一个7岁的女性的1.4 Mb删除17 q12乐队(34848922 - 36249431个基点(hg19)包括 HNF1B和 LHX1基因。渊源者有注意缺陷多动、破坏性行为和学习困难没有肾脏异常,而她的哥哥被发现有相同的17 q12删除但是只有轻微的发育迟缓和双边肾囊肿。他们的母亲有相同的删除与学习困难但没有肾囊肿( 1]。

虽然之间有报道发现生长迟缓和17 q12删除,没有先前的报道包括高地位或marfanoid身体体质。劳务等。 3),然而,报道一个38岁的女17岁1.43 MB删除q12[34817222 - 36249059个基点(hg19)]与功能代表一种结缔组织疾病包括关节松弛,高流动性对企业有利的手肘,膝盖,臀部,血管超弹性。这个病人没有认知障碍但有受损的肾功能和子宫发育不全。

4.1。对临床实践:表现型的扩张

的 HNF1B基因被频繁报道与成熟度年轻类型的糖尿病5 (MODY5),囊性肾病,肾呼应,胰腺萎缩,肝异常也见过在这个缺失综合症。其他的案例报告个人与删减和复制17 q12临界区包括一个关键的参与地区包括 AATF, ACACA, CCL3L, C17orf78, DDX52, DUSP14, DHRS11, GGNBP2, HNF1B, LHX1, LOC284100, TBC1D3G, MRM1, MYO19, PIGW, SYNRG, TADA2A, ZNHIT3基因( 1- - - - - - 6)(图 4)。相关的临床特征和语音延迟发展,明显的异常行为包括侵略,自残,对立违抗,咬,打,幻听和不恰当的语言,可能表明其角色在临床表现 1- - - - - - 6)(表 1)。

患者临床表型在我们的渊源者和之前报道17 q12删除。

我们的渊源者 Moreno-De-Luca et al。(2010) 6] Nagamani et al。(2010) 5] 迪克西特et al。(2012) 2] 劳务et al。(2012) 3] 乔治et al。(2012) ( 1] Loirat et al。(2010) 4]
临床研究结果
温和的面部先天性畸形 + 9/9 2/9 2/3 NR NR NR
上睑下垂 + NR NR 1/3 NR NR NR
长人中 + NR NR 2/3 NR NR NR
又长又窄的脸 + NR NR 0/3 NR NR NR
漏斗胸畸形 + NR NR 0/3 NR NR NR
关节松弛 + NR NR 0/3 + NR NR
Marfanoid身体体质 + 0/9 0/9 0/3 NR 0/2 0/3
身材矮小或未能茁壮成长 - - - - - - 1/9 3/9 1/3 NR 0/2 0/3
肾囊肿/异常 - - - - - - 大多数* 4/9 3/3 + 1/2 3/3
小的胰腺 + NR NR 0/3 NR NR 0/3
脾肿大 + NR NR 0/3 NR NR NR
行为和认知功能
自闭症谱系障碍(ASD) + 6/9 0/9 1/3 - - - - - - 0/2 3/3
发育迟缓或智力障碍 + 8/9 8/9 3/3 - - - - - - 2/2 3/3
癫痫发作 - - - - - - 0/9 2/9 0/3 - - - - - - NR NR
侵略 + 2/9 2/9 NR - - - - - - NR NR
焦虑/破坏性行为 + 5/9 NR NR - - - - - - 1/2 NR
多动 + 2/9 NR NR - - - - - - 1/2 NR
实验室检测
新生儿血钙过多 NR NR NR 3/3 NR NR NR
糖尿病 - - - - - - 1/9 NR 0/3 + 0/2 NR

+:功能存在,-:特性是缺席,NR:没有报道。

*大部分9患者肾脏囊性异常,但没有给出具体的数字。

比较地区17 q12删除。虚线显示基因17 q11.2删除共享的所有7例。所有基因组坐标转换为GRCh37 / hg19比较。

最近,帕伦博et al。 13)描述了一个男孩与一个17 q12删除涉及 CCL4L2, TBC1D3H, TBC1D3G, ZNHIT3, MYO19, PIGW, DHRS11, MRM, LHX1, AATF, ACACA, TADA2A, DUSP14, SYNRG, HNF1B基因出现重复和compulsive-like行为,注意缺陷多动障碍、智力障碍、语言障碍,和变形特性包括后斜头畸形,面部不对称,窄的额头,hypotelorism,宽,肉质耳展馆,突出的颧骨,长人中,上唇薄,一簇头发的脖子,和第五根手指指弯曲 13]。

唯一的基因包含在我们的渊源者删除而不是在其他删除之前的文献报道最近帕伦博等人的情况( 13)是 TBC1D3B。的其他成员 TBC1域家庭包括 TBC1D3C, TBC1D3F, TBC1D3G, TBC1D3H都包含在我们的渊源者删除,删除其他案例报告中描述 2, 3]。的 TBC1D3致癌基因家族是为了加强细胞反应表皮生长因子( 14]。删除的 TBC1D3B文献中未见报道,的成员吗 TBC1域家庭不将剂量敏感 5]。

总之,删除17 q12在不到100人,已报告和我们的知识没有表现明显marfanoid体质。我们建议渊源者独特的表型是一个扩张的描述17 q12临床表现。支持这一结论,很可能知之甚少基因渊源者的删除(如 AATF, CCL3L, C17orf78, DDX52, DHRS11, GGNBP2, LHX1, LOC284100, TBC1D3G, MRM1, MYO19, SYNRG, TADA2A, ZNHIT3)可能是负责这些表现。尽管如此,我们也不能排除额外的遗传现象如变量表现性,外显率,二基因的继承另一个基因的突变造成的。虽然临床怀疑病人的microdeletion负责他的临床表现,进一步基因测序在这种情况下,如与整个临床外显子组测序,但是排除任何额外的遗传因素。作者鼓励其他患者染色体异常的报告使用微阵列分析进一步描绘致病性拷贝数改变的遗传和临床特点。

 信息披露

作者与橱柜遗传学是商业实验室的全职员工。橱柜遗传学已经完全控制的实验室数据与aCGH相关测试流程和同意让《华尔街日报》回顾如果请求的数据。

 利益冲突

作者与堪萨斯大学医学中心宣布没有利益冲突有关的出版。

 承认

作者感谢病人和他的家人参与。

 乔治 a . M。 爱 d·R。 海斯 我。 曾荫权 B。 复发性传播17 q12 microdeletion临床表现和一个变量 分子Syndromology 2012年 2 2 72年 75年 2 - s2.0 - 84856487008 10.1159 / 000335344 迪克西特 一个。 帕特尔 C。 哈里森 R。 贾维斯 J。 赫尔顿 年代。 史密斯 N。 耶茨 K。 Silcock l 麦克马伦 d . J。 苏瑞 M。 17 q12 microdeletion综合症:三个病人说明表型频谱 美国医学遗传学杂志 2012年 158年 9 2317年 2321年 2 - s2.0 - 84865562599 10.1002 / ajmg.a.35520 劳务 B。 hilger k . F。 Bolz h·J。 Goppelt-Struebe M。 阿曼 K。 纳格 年代。 伯格曼 C。 拉希 W。 的时候 K.-U。 雅可比 J。 一个复杂microdeletion 17 q12复发患者表型 新创膜性肾病 BMC肾脏学 2012年 13 1、第二十七条 2 - s2.0 - 84860803630 10.1186 / 1471-2369-13-27 Loirat C。 Bellanne-Chantelot C。 小量 我。 Deschenes G。 Guigonis V。 Chabane N。 自闭症患者在三个囊性或hyperechogenic肾脏和17号染色体q12删除 肾脏透析移植 2010年 25 10 3430年 3433年 2 - s2.0 - 77957243631 10.1093 /无损检测/ gfq380 Nagamani S . c . S。 Erez 一个。 沈 J。 李 C。 罗德 E。 考克斯 年代。 Karaviti l 皮尔森 M。 康 工程学系。l Sahoo T。 Lalani s R。 Stankiewicz P。 萨顿 诉R。 张 s W。 临床表现与复发相关基因在17号染色体q12重组 欧洲人类遗传学杂志》上 2010年 18 3 278年 284年 2 - s2.0 - 77149134317 10.1038 / ejhg.2009.174 Moreno-De-Luca D。 Mulle j·G。 Kaminsky e . B。 桑德斯 美国J。 迈尔斯 s M。 亚当 m P。 短发 a . T。 Eisenhauer n . J。 Uhas K。 Weik l 的家伙 l 护理 m E。 莫雷尔 c F。 Boni C。 Salbert b。 Chandrareddy 一个。 民主党 l。 周润发 e . w . C。 Surti U。 Aradhya 年代。 皮克林 d . L。 金 d . M。 桑格 w·G。 阿斯顿 E。 Brothman a。R。 Gliem t·J。 Thorland e . C。 《护理 T。 艾耶 R。 黄 年代。 理发师 j . C。 Crolla j . A。 沃伦 s T。 马丁 c . L。 Ledbetter d . H。 删除17 q12反复拷贝数变异,授予孤独症和精神分裂症的风险很高 美国人类遗传学杂志》上 2010年 87年 1 618年 630年 2 - s2.0 - 78650895861 10.1016 / j.ajhg.2010.12.005 芬顿 t·R。 早产婴儿的新增长图表:巴布森和Benda的图表更新最近的数据和一个新的格式 BMC儿科 2003年 3、第十三条 2 - s2.0 - 2642543386 10.1186 / 1471-2431-3-13 万维网 在线孟德尔遗传的人 2013年 美国马里兰州巴尔的摩 人类,约翰霍普金斯大学 http://omim.org/ 村上 Y。 Siripanyapinyo U。 在香港 Y。 康 j . Y。 石原 年代。 Nakakuma H。 Maeda Y。 木下光男 T。 PIG-W对肌醇酰化至关重要但不是glycosylphosphatidylinositol-anchor翻转 细胞的分子生物学 2003年 14 10 4285年 4295年 2 - s2.0 - 0141652825 10.1091 / mbc.e03 - 03 - 0193 卡特 k . C。 王 l 壳牌 b K。 Zamir 我。 伯杰 s . L。 摩尔 p。 人类基因转录适配器TADA2L和GCN5L2 colocalize染色体17 q12-q21表达式模式和显示一个类似的组织 基因组学 1997年 40 3 497年 500年 2 - s2.0 - 0031569401 10.1006 / geno.1996.4605 Naruse K。 上野 M。 Satoh T。 Nomiyama H。 Tei H。 武田 M。 Ledbetter d . H。 范Coillie E。 Opdenakker G。 油腻物 N。 淡比 Y。 Iio M。 三浦 R。 一个YAC重叠群的人类CC趋化因子基因集群q11.2 17号染色体上 基因组学 1996年 34 2 236年 240年 2 - s2.0 - 0030011309 10.1006 / geno.1996.0274 Ashwood P。 Krakowiak P。 hertz - picciotto 我。 汉森 R。 Pessah i . N。 van de水 J。 协会的不良行为与升高血浆趋化因子在孤独症谱系障碍 神经免疫学杂志 2011年 232年 1 - 2 196年 199年 2 - s2.0 - 79952244924 10.1016 / j.jneuroim.2010.10.025 查克 P。 Antona V。 查克 O。 Piccione M。 Nardello R。 丰塔纳 一个。 Carella M。 Corsello G。 变量表型在17 q12微小缺失:临床和分子特性的新情况 基因 2014年 538年 373年 378年 斯特尔 p D。 Wainszelbaum m·J。 人类基因可能提供了一个独特的窗口进入人类细胞信号 科学的信号 2009年 2 89年 2 - s2.0 - 73349089334 10.1126 / scisignal.289pe59