1。介绍
WHS Wolf-Hirschhorn综合症()是一个著名的,多个畸形综合症,影响50000分之1与2:1女性对男性比率[
1,
2]。WHS的是由遗传物质的部分损失的远端部分p染色体臂4和被认为是一个连续的基因综合症(
3]。WHS约50 - 60%的患者有一个显微镜下可见
新创删除包含4 p16.3地区。剩下的40% - -45%有一个不平衡易位,近55%仅靠传统的条带技术能被探测到。这些缺失可能
新创或从父母继承平衡重排(
4,
5]。在95%以上的情况下,这些缺失是由荧光诊断
原位杂交(鱼)使用Wolf-Hirschhorn综合症临界区(WHSCR)具体调查。
WHS的吸引了相当大的关注,是与各种临床特征,从轻微到严重的精神发育迟滞,张力减退,生长延迟,癫痫,和特定的颅面表现(
2]。有些人不符合WHS的显示功能,而另一些临床表现有一些重叠WHS的表型。
删除WHSCR地区被视为WHS的标志。映射的努力已经确定了两个不同大小的重叠删除定义Wolf-Hirschhorn综合症临界区1和2 (WHSCR 1和2)
2,
6,
7]。这些区域被认为是负责至少两个核心临床表现WHS-the发育迟缓和面部完形(
8]。
在本文中,我们目前的2例:删除染色体4 (p16基因片段
→
pt)在案例1失去多个重叠的基因和在另一个案件中删除包含WHSCR 1和2。这些病人临床疑似患有严重和轻微WHS的特性,分别。
案例1。
广东一名八个月大的女婴出现变形特征,发育迟缓,智力迟钝。她的第五个孩子出生nonconsanguineous父母。母亲在怀孕风平浪静。父亲是36岁,母亲32岁时交付。婴儿出生低出生体重为1.8公斤。岁8个月她住院由于未能茁壮成长,后来发现左侧气胸和青紫的次要变化与从左到右分流ASD。
临床检查发现明显生长迟缓,头小畸型,著名的眉间,短的人中,小颌畸形,高额头,preauricular标签设置较低的耳朵,狭窄的外部听觉运河,斜视,距离过远,虹膜缺损,宽鼻桥,下滑嘴角fish-type外观,和超凸指甲(图
1)。
案例1的描绘表型。
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例2。
一个四岁的男孩,年轻和健康的nonconsanguineous父母出生的第一个孩子出生时体重为2.7公斤,出生在通过阴道分娩。父亲的年龄是33年,母亲是22年的时候孩子的出生。孩子面对眼科异常,眼睛变形特性和、延迟开放在新生儿期,被称为临床评估。
这个病人的临床检查显示相对巨头,著名的眉间,狭窄的睑裂,microophthalmia,小角膜、虹膜缺损,距离过远,低组的耳朵,广泛的鼻根高拱形口感,hypodontia和龋齿(图
2)。眼球震颤是指出在临床检查和视力是减少到1米。快显示眼色素层的缺损,后玻璃体脱离、视网膜脱离、黄斑疤痕的左眼,右眼,ahpakia除了上述发现。补充调查显示非常温和的认知影响,正常生长,没有神经赤字和中枢神经系统的发展。系统检查被发现是正常的。
用外周血淋巴细胞进行细胞遗传学研究GTG条带根据标准程序在550乐队分辨率和25个中期和核型分析每ISCN指南(
9]。中期分析案例1核型女,46,XX, der (4) (4) (p16
→
pt), 2例核型正常的男性,46,XY。父母都是染色体正常的确认
新创在这两种情况下(图
3)。
亚微观的删除研究使用荧光
原位杂交(鱼)细胞遗传学分析准备使用Kreatech双重色彩调查。WHSC1调查包括
WHSC1基因标记与频谱橙色和控制探针SE 4与频谱绿色标签按照制造商的建议。轨迹特定BAC探针(rp11 - 262 p20)覆盖
WHSC 1和
WHSC 2基因标记与光谱橙色和控制BAC探针(rp11 - 195 - 16种),定位在4 q26与频谱绿色标签。各种重叠的BAC克隆被用来缩小打破网站4号染色体上,贴上每Vysis协议描述Menten et al。
10]。信号由数字可视化成像显微镜和pseudocolouring是使用Adobe photoshop。
案例2的面部特征,(一个)显示面部先天性畸形和(b)高高拱起的口感和牙科。
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在染色体4 p16箭头显示删除。
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2。讨论
面部外形特征和智力障碍的两个主要表型特性构成WHS的主要诊断标志物之一。WHS的通常是由终端删除涉及染色体4 p16.3并可能延长到4好(
11]。间质删除不太经常报道(
6,
7,
12),但特别感兴趣,因为他们的促进genotype-phenotype相关性,因此可以帮助寻找致病基因。
WHS的变异性表现归因于删除的大小。Zollino et al。
2)定义了一个删除患者5日至18日期间召开Mb之间WHS“经典”,呈现严重的精神运动性延迟和一般主要畸形。案例1有8.2 Mb删除一些特性是一致的在文献中报道作为主要WHS的诊断标记,包括头小畸型、精神发育迟滞,生长迟缓,高额头,下滑的嘴,张力减退,先天性心脏缺损,缺损,发育不良的耳朵。此外,其他特性,比如突吻鼻子,短的人中,距离过远,眼球震颤,缺损,据报道,著名的眉间的低频率如表所示
1。删除部分的大小变化和基因相互作用的影响可以解释缺乏其他报道WHS的表型在这个病人
13]。表型严重,在这种情况下是一致的删除涉及WHSCR 1的长度,WHSCR 2,超出(4 p16
→
pt)。删除部分包括所有的基因参与的发展,WHS的核心功能和其他多种基因,充当主监管机构不同的发展路径。通常,
MSX1外基因位于4 p16.2 WHSCR 1和2,在显微镜下可见时删除删除涉及4 p。Haploinsufficiency的
MSX1基因可能扰乱了几个相关基因的调控尤其是参与发展的嘴,牙齿,面部先天性畸形(
14,
15]。因此,面部先天性畸形案例1中可以部分归因于的损失
MSX1基因。这进一步支持这一事实与周围的基因和突变基因修饰符以外WHSCR地区占表型表达的增加在WHS的发现更大的删除。合理的候选基因的部分颅面WHS的表型被追踪到
FGFR1(
16]。案例2删除~ 193 kb,礼物少WHS的引人注目的特性,如轻微的缺陷和流利的语言没有重大畸形与例1。这符合Zollino WHS“温和”的分类删除小于3.5 Mb,有限的表达与否主要畸形(
2]观察表
1。温和的表型表现也被南等人在2007年所示删除区域很小(1.78 Mb)。断点附近或在WHSCR基因的地区和港口
LETM1可能发挥直接作用在发作发展如果它被删除并没有被发现在我们的例子中(
7]。WHSCR 1和2都是在这两种情况下删除。案例1删除,包括超出了端粒的关键区域,而第二种情况只有间隙删除涉及WHSCR 1和2,因此,表现的变化。然而,因为删除的WHSCR 1和2在两种情况下,示范WHS的一些特性,包括高额头、广泛的突吻鼻子,肌张力减退、发育不良的耳朵,距离过远,缺损,著名的眉间,眼球震颤,发现在这两种情况下,虽然龋齿,眼裂狭窄,microophthalmia和小角膜只有在例2。面部先天性畸形病例中出现的1和2可能是由于一些基因功能的丧失由于删除和失调。
表型的比较案例和文献中的每个表型频率。
| 临床特征 |
Wolf-Hirschhorn表型4 p16.3 |
案例14 p16-pter(8.5 Mb) |
案例24 p16.3(3.5 Mb) |
表型频率4 p15.32-4p16.3 [
3,
12]。 |
| 发育异常的耳朵 |
+ |
+ |
+ |
80% |
| 张力减退 |
+ |
+ |
+ |
75% |
| 高额头 |
+ |
+ |
+ |
50% |
| Colobomata的虹膜 |
+ |
+ |
+ |
40% |
| 广泛的鼻子或嘴 |
+ |
+ |
+ |
吗? |
| 距离过远 |
+ |
+ |
+ |
吗? |
| 著名的眉间 |
+ |
+ |
+ |
吗? |
| 头小畸型 |
+ |
+ |
− |
90% |
| 精神发育迟滞 |
+ |
+ |
− |
75% |
| 生长迟缓 |
+ |
+ |
− |
75% |
| 先天性缺陷(ASD) |
+ |
+ |
− |
50% |
| 小颌畸形 |
+ |
+ |
− |
吗? |
| 短的人中 |
+ |
+ |
− |
吗? |
| Preauricular标签 |
+ |
+ |
− |
吗? |
| 下滑嘴角fish-type外观 |
+ |
+ |
− |
吗? |
| 高高拱起的口感 |
+ |
− |
+ |
30% |
| 眼球震颤 |
− |
+ |
+ |
吗? |
| 超凸指甲 |
− |
+ |
− |
60% |
| 龋齿 |
− |
− |
+ |
50% |
| 小睑裂 |
− |
− |
+ |
50% |
| 小角膜 |
− |
− |
+ |
40% |
| 斜视 |
− |
+ |
− |
吗? |
| Micro-ophthalmia |
− |
− |
+ |
吗? |
| Seizuires |
+ |
− |
− |
93% |
| 喂养困难 |
+ |
− |
− |
75% |
| 骨骼异常 |
+ |
− |
− |
60% |
| 肾功能异常 |
+ |
− |
− |
40% |
| 尿道下裂 |
+ |
− |
− |
40% |
| 内眦赘皮 |
+ |
− |
− |
吗? |
汉斯·et al。
17]演示三维面部捕捉患者WHS暗示为删除位于远侧地的WHSCR 1和/或重叠WHSCR 1使用密集的表面建模和模式识别技术。完整的,WHS WHS的面部特征是在典型的病人见本研究的两个案例。有趣的是,据报道,这些患者腭裂相比Hannes et al。
17)发现。哈蒙德et al。
16)发现了一个432 kb删除位于600 kb近端WHSCR 1和2在病人WHS的表型,发现有7个基因潜在的删除区域。这是假设中的位点WHSCR 1和2对删除造成的长期影响。因此在WHSCR删除事件,会有定义窗口或失调的基因位点添加剂WHS关键区域导致表型的表达增加。删除区域中的多个基因的相互作用和环境基因对完全不同的面部表型的表达至关重要在WHS的病人。然而,存在某些表型的原因缺席的情况下2例1仍有待解释。
最终,这项研究表明WHS的包含一系列的表型。最有可能错过microdeletion,礼物或温和或少引人注目的临床特征,显然是一个“正常”的核型。这些需要分子细胞遗传学技术(鱼/阵列比较基因组杂交),为了进一步证实,证实了遗传模式需要父母和产前诊断可提供相应的学习。