CRIG 案例报告遗传学 2090 - 6552 2090 - 6544 Hindawi出版公司 640563年 10.1155 / 2012/640563 640563年 病例报告 独特的案例报告与卵巢衰竭:两个完整的X染色体的必要性 Rao Kandukuri 拉克希米 1、2 奇 Venkata 1 Kanakavalli 没吃 1 Turlapati Raseswari 1 副研究员 Mangalipally 1、2 Vidyadhari Metuku 1、2 Saranaya Govindaraghavan 1、2 Himaja Kattera 1、2 Deenadayal 现任 3 Kumar塞提 Bipin 4 黛比 Prasun 5 古普塔 Nalini 6 Chakraborthy Baidyanath 6 Nallari 普拉蒂 7 辛格 Lalji 1、2 鲍默 一个。 程 C.-W。 销 p D。 Saccucci P。 Sazci 一个。 沃格特 G。 1 临床研究Facility-Medical生物技术 细胞和分子生物学中心附属建筑 海德拉巴500007 印度 ccmb.res.in 2 基因组的基础上,中心的细胞和分子生物学 海德拉巴500007 印度 3 不孕不育研究所和研究中心 锡康达腊巴德军队驻地500063 印度 iirc.in 4 Tapadia诊断中心 海德拉巴500029 印度 5 克里希纳医学科学研究所 海德拉巴500016 印度 kims.co.in 6 生殖医学研究所 加尔各答700064 印度 7 部门的遗传学 Osmania大学 海德拉巴500007 印度 osmania.ac.in 2012年 11 04 2012年 2012年 26 12 2011年 07年 02 2012年 2012年 版权©2012 Lakshmi Rao Kandukuri et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

卵巢功能早衰的损失被定义为功能毛囊40岁以下和异常的发生率是0.1%年龄在30 - 40年。原因不明的POF是临床上公认闭经(> 6个月)与低水平的雌激素和提高水平的促黄体激素(LH)和促卵泡激素(FSH > 20 IU / l)发生在40岁之前。早些时候研究染色体缺陷可以影响卵巢发育及其功能。由于缺乏数据在印度女性的染色体缺陷,试图开展细胞遗传学评估患者的卵巢衰竭。细胞遗传学分析女性卵巢缺陷显示染色体异常与14%的病例进行了分析。有趣的是,大部分的X染色体异常有关,我们报告两个独特的异常,(46岁XXdel (Xq21-22)和q28)和(金属氧化物半导体,45 xo / 46, X + ringX)涉及X染色体与卵巢衰竭。这项研究揭示了小说X染色体异常与卵巢癌相关缺陷,这些观察结果将有助于遗传咨询,除了不孕诊所使用这些信息来决定合适的策略来帮助这些病人。

 1。介绍

卵巢衰竭反映的症状,包括闭经、性腺的发育不全,卵巢功能早衰(POF)。月经不调可以主要或次要的。POF被定义为功能的丧失毛囊40岁以下。这个异常的发生率是0.1%年龄在30 - 40年。它不断增加,达到1%年龄在40年之间( 1]。原因不明的POF是临床上公认的诊断闭经(> 6个月)发生在40岁之前与低水平的雌激素和提高水平的促黄体激素(LH)和促卵泡激素(FSH > 20 IU / l) ( 2]。不同的侧重基于免疫学异常( 3),病毒感染( 4),细胞毒性药物( 5),身体压力,养分缺乏,化疗和辐射效应 6)先进POF解释。关键因素还包括染色体的重要作用在维护正常的卵巢发育和功能。研究了早些时候,染色体缺陷可以影响卵巢发育及其功能 7]。最常见的表型与性染色体缺陷是特纳氏综合征中只有一个X染色体,而不是两个。大多数原发性闭经的女性拥有特纳的或其变体或Y染色体在细胞( 8]。在继发性闭经的女性像失去整个X染色体或染色体缺陷,任何总染色体重组通常不注意到( 9]。染色体异常有相当大的差异,导致不同人群卵巢衰竭。因为在印度女性染色体缺陷的数据缺乏,我们试图开展细胞遗传学评价卵巢衰竭患者。

 2。材料和方法 2.1。主题

与POF共有457名妇女,230年,157名原发性闭经,73年与继发性闭经受到这项研究。机构审查委员会批准了这项研究。受试者被称为不孕症诊所/医院的海得拉巴,印度,后彻底由妇产科医师临床评价。完整的临床评估和信息有关医疗和妇科历史,更年期月经年龄、月经史、年龄和荷尔蒙水平的所有情况都记录在专门设计的形式发票。定义后,选择的对象是小学、中学闭经和POF(与高促性腺激素水平有关,也就是说,FSH > 40 IU / l从两个不同的血清样本检测到1个月间隔)。之间的457名女性,发现各种缺陷,2显示独特的临床特征和分析。详细的情况下这两个女人下面的历史。

案例1。

历史的一个17岁的女孩被称为继发性闭经。这个女孩已经达到11岁初潮,抱怨一年以来的不规则的月经周期。她的医疗和家庭历史没有明显异常。她是健康的平均身高和体重正常的四肢,和身体质量指数低于20。她的智力也发现是正常的。第二性征临床调查显示正常。这个女孩没有心脏,呼吸道和神经系统异常。腹部和阴道检查显示正常的结果。内分泌系统研究显示正常血清FSH、LH、催乳素和促甲状腺激素(TSH)水平。然而,特有的畸形的眼皮被认为由telecanthus、blepharophimosis、上睑下垂、内眦赘皮inversus (bp),睑裂长度小于2.5厘米(图 1(一))。

与英国石油公司(a)病人的照片显示特殊的眼部畸形。(b) GTG-banding结果显示两个破发点的X染色体。

 例2。

渊源者出生后正常劳动和健康nonconsanguineous父母的女儿。她有两个兄弟和两个姐妹都是正常的。她的表型,智力发展是正常的,允许一个职业。15岁的她第一次被提出作为内分泌门诊诊所因为原发性闭经和身材矮小。体格检查显示她的身高是140厘米,而她的体重只有30公斤。据坦纳3青春期阶段。临床检查显示不相称的身体颈部较短,短的四肢、保护胸部,低头发后线,和肘外翻。骨骼成熟异常对她的年龄,与11年的年龄。的内分泌系统检查发现高浓度血清FSH 65个人/毫升(正常3个人/毫升),LH的20个人/毫升(0.8 -10.4个人/毫升),和降低E2水平4.5 pg / mL (10 - 77 pg / mL)。外生殖器是正常和盆腔超声显示没有可视化的卵巢和输卵管,但显示一个小的子宫。

 2.2。细胞遗传学分析

2毫升的外周血收集的457名女性和他们的明智的书面同意。所有的样品受到淋巴细胞文化( 10]。五十GTG-banded [ 11为每种情况)中期染色体检查。与异常情况下,总共有100中期进行了分析。

 2.3。荧光原位杂交(FISH)和显微镜

鱼了,无论它是必要的,在中期传播来自病人的淋巴细胞。使用DNA探针杂交过程进行具体的X染色体(Vysis Naperville, IL)根据Vysis制造商的协议。本研究中使用的探头整个染色体漆染色体X(航空X) SpectrumGreen, l调焦, 年代具体 我dentifier (LSI) SpectrumOrange雄激素受体DNA探针,混合物1和2从ToTelVysionTM multicolor-color DNA探针混合物。 混合1是TelVysion 1 p SpectrumGreen, TelVysion 1 q SpectrumOrange TelVysion Xp / Yp SpectrumOrange SpectrumGreen, CEP X光谱水。 混合2是TelVysion 2 p SpectrumGreen TelVysion 2 q SpectrumOrange TelVysion Xq / Yq SpectrumOrange SpectrumGreen, CEP X SpectrumAqua。与独立的探针杂交过程的程序步骤之后,幻灯片和20复染色 μL (4 - 6 diamino-2-phenylinodole (DAPI) (10 g / mL)。明亮的光和荧光显微镜用蔡司Axioscope显微镜进行检查(蔡司,耶拿,德国)。一套双滤波器(Vysis Naperville, IL)是用于同时检测DAPI, SpectrumOrange, SpectrumGreen信号。使用Cytovision-automated几个图像处理系统(应用成像,圣芭芭拉分校,CA)。每个幻灯片被至少三个观察员得分。

 3所示。结果

细胞遗传学分析457名女性原发性、继发性闭经,和POF显示14%染色体缺陷。其中,53个人总结如表显示x染色体异常 1。很少常染色体缺陷被发现在染色体2、3、4、9、15、19。的X染色体异常核型形成,两个是独一无二的。有两个结构异常,一个大间隙删除跨越Xq21.1-Xq22.2和终端删除在中Xq28相同的X染色体(图 1 (b))。

细胞遗传学研究结果与X染色体异常53例。

没有的情况下 染色体组型 诊断 临床特征
12 45岁的XO 原发性闭经 身材矮小,卵巢小,增长失败,面部变形特征
12 46,XY女性 原发性闭经 身材矮小,性腺的发育不全,卵巢没有显示出来
3 46岁的X.i (X) (q10;q10) 原发性闭经 设置的耳朵低、发际线的脖子
4 mos 45, XO / 46 X iso (Xq) 小学和中学闭经 身材矮小
3 金属氧化物半导体45,XO / 47, XXX 原发性闭经,清晰度高 没有广泛的治疗
2 mos 45, XO / 46, XO + 3月 原发性闭经 身材矮小
1 mos 45, XO / 47, XX + 3月 继发性闭经 身材矮小
2 mos 45, XO / 46 X r (X) (p22.3q28) 原发性闭经 身材矮小
3 金属氧化物半导体46,XX / 47岁的XXX 继发性闭经,清晰度高 没有广泛的治疗
3 金属氧化物半导体45,XO / 46, XY 原发性闭经 身材矮小
1 46,XX德尔(q21-22)和q28 继发性闭经 英国石油公司__
2 46岁的Xdel (X)(如> qt) POF,继发性闭经 身材矮小
1 mos 45, XO / 46, Xdel (Xp) 原发性闭经 身材矮小
1 mos 45, XO / 46, Xdup (Xp) POF 没有广泛的治疗
1 mos 45, XO / 46, dup (Xq) 原发性闭经 短的治疗
1 金属氧化物半导体45,XO / 46, XX 原发性闭经 小的卵巢
1 mos 45, XO / 46, XX / 47岁的XXX 原发性闭经 小的卵巢
53

__Blepharophimosis下垂内眦赘皮inversus综合症。

她的病历和临床资料 1。另一个女孩原发性闭经,其历史给出的案件 2,拥有一个染色体组型金属氧化物半导体,45岁,XO / 46 X + ringX。100年的中期分析45显示45,XO(图 2(一个)55)和显示46,X + ringX核型(图 2 (b))。X染色体出现在45岁,XO核型是完整的,而一个X染色体出现在46岁,X + ringX染色体组的形式显示,X染色体一个戒指。X染色体的环进一步证实了鱼使用X-chromosome-specific绘画探针(图 2 (c))。

GTG-banding结果显示镶嵌性两种不同细胞系的特纳的变体(a) 45岁的XO核型和(b) 46 X + ringX核型。(c)鱼的中期传播Vysis航空DNA探针,与X染色体。箭头表示环形式的X染色体。

雄激素受体位点的存在(Xq11-12)证实了X染色体鱼使用Locus-Specific绘画探针。雄激素受体信号在正常和环形式的X染色体如图 3(一个)和 3 (b)。

鱼的中期传播Vysis LSI AR DNA探针,与X染色体q11-12。绿色箭头表示正常X染色体,而红色代表环形式的X染色体。(一)45,XO核型显示雄激素受体信号。(b)雄激素受体信号在中期46 X + ringX核型。

正常和环X染色体的端粒研究利用ToTelVysionTM混合物1和2 multicolor-color DNA探针从Vysis混合物。 混合1(数据 4(一)和 4 (b)TelVysion 1 p SpectrumGreen TelVysion 1 q SpectrumOrange TelVysion Xp / Yp SpectrumOrange SpectrumGreen, CEP X光谱Aqua显示SpectrumGreen信号正常X染色体的端粒在Xp地区和环X染色体上没有信号。SpectrumGreen和SpectrumOrange信号1 p和q号染色体区域以及自混合1包含1 p染色体探针的结合,1 q和Xp的端粒。 混合2(数据 4 (c)和 4 (d))TelVysion 2 p SpectrumGreen, TelVysion 2 q SpectrumOrange TelVysion Xq / Yq SpectrumOrange SpectrumGreen, CEP X SpectrumAqua显示SpectrumGreen信号对Xq地区正常的X染色体端粒和环X染色体上没有信号。SpectrumGreen和SpectrumOrange信号2 p和q号染色体区域以及自混合2包含染色体探针的结合2 p, 2 q和Xq的端粒。正常和环X染色体在着丝粒区域显示SpectrumAqua信号混合1和2。端粒损失的环形式的X染色体没有信号使用1和2混合从而表明粘结束必须领导环的形成。

鱼的中期传播Vysis Telvysion探测器,这跟Xp和Xq端粒信号(a)和(c)显示了Xp和Xq端粒信号45,XO中期蔓延,而(b)和(d)显示Xp和Xq信号正常染色体X,和损失的Xp和Xq 46 X + ringX中期蔓延。

 4所示。讨论

细胞遗传学分析女性卵巢缺陷显示染色体异常与分析病例的14%。有趣的是,在大多数的异常,大约70%的缺陷的X染色体的形式45,XO或变异。已报告机制染色体缺陷(早些时候 7, 12, 13]。损失的X染色体(特纳氏综合征)是后期滞后或有丝分裂不分离的结果在早期胚胎阶段( 14- - - - - - 16]。典型的表型变化观察到身材矮小,带子的脖子,保护胸部,尺骨valgi,和缺乏二次性的人物。大多数情况下的超声检查显示,子宫没有可视化,和一些显示子宫发育不全的。观察到其他类型的缺陷包括睾丸女性化(原发性闭经)和46,XY染色体组型12个人。X - Y交换假说认为,在男性的减数分裂,X和Y染色体的配对区域之间的交换可能产生X染色体,其中包含一些材料X或Y染色体,其中包含一些材料( 17]。这些XY女性性腺的发育不全。它也发现染色体的不同部分可以重叠造成的变化性疾病的严重程度( 18]。X镶嵌性与45岁的XO / 46, XX染色体组型可能消除的结果的一个X染色体在受精卵的后续部门最初与正常女性染色体组( 19]。金属氧化物半导体,46岁,46,XX / XY染色体组型双受精的产物是由x和Y-bearing精子( 20.]。虽然有几位报告镶嵌现象的发生 9, 21),这是第一次报告的两个独特的结构异常,包括X染色体与卵巢衰竭。

一个有趣的核型与卵巢的失败是46,XX,德尔(Xq21-22)和q28。除了继发性闭经,渊源者也被发现 blepharophimosis p为例, epicanthus inversus 年代yndrome (bp)。早期的研究表明,bp与常染色体异常有关,涉及3 q23处和7 p13 [ 22- - - - - - 24]。通过连锁分析,英国石油公司一直在映射的关键地区3 q22-q23 [ 25]。然而,这是第一次报告的英国石油(bp)表型与X染色体异常有关。bp表现型的解释可以是一个是多因素的,或序列之间的礼物3 q22-q23与序列同源性在Xq21-q22和/或中Xq28。然而,到目前为止,六个假定的卵巢功能的基因已经被鉴定。其中,DIAPH2和FMR1基因局部Xq22和中Xq28分别[ 26]。异常的观察到在这项研究中涉及的地区(Xq22和28)表明卵巢缺陷在这种情况下,也许是因为这个删除。有证据表明,性染色体(X, Y)对常染色体同源序列( 27, 28]。分子机制x染色体缺失的家族病例记录( 29日, 30.]。删除Xq21-q22之间在这种情况下可能是由于复合之间的同源染色体在减数分裂期间,最可能的母亲。在重组期间,一个X染色体可能获得Xq21-q22的额外副本。当鸡蛋携带X染色体的缺失Xq21-q22与正常的精子受精,这将会导致异常。

另一个异常与原发性闭经是金属氧化物半导体,45岁的XO / 46 X + ringX既有结构和数值异常数据 2(一个)和 2 (b)。镶嵌性45,XO, 46岁,X + ringX被发现在1:1的比例。环的结构异常形成的一个X染色体被发现只有在中期拥有46,Xr (X)染色体组(图 2 (b))。这种独特的异常可能是由于删除的发生在配子形成的父母随后不分离在胚胎发育的早期阶段。环X染色体与特纳综合症,公认的女孩经常与镶嵌性45,XO细胞系。在某些情况下,它们是与精神发育迟滞和身材矮小的截然不同的表型,面部先天性畸形的特征是长睑裂,一个相对广泛的鼻根和梢,前倾的鼻孔,一个宽口薄上唇,软组织并指,和心理障碍。小心戒指X染色体的细胞遗传学特征表明,环X的大小越小,越有可能是发现患者的精神障碍和变形特性。这是归因于剂量补偿的失败,通过X染色体失活,环形染色体上的基因( 31日- - - - - - 33]。

一个地区的近端长臂需要X染色体失活的cis的染色体 34, 35)和包含XIST基因,表示完全不活跃的X染色体( 36),对于X失活老鼠是必要的( 37]。小环染色体可能缺乏XIST轨迹,呈现他们的功能基因存在的二体的环( 38, 39]。个体的表型与小环X染色体可能结果的持续表达基因pericentromeric地区的X染色体由于失活的失败 8]。

特纳综合症患者表现为不同的表型。然而,在大多数X染色体异常,出现异常X失活的优惠,这导致轻微的表型( 40]。小环X染色体缺乏XIST轨迹(X-inactivation中心)候选基因可能不受X失活,因此现在大大影响表型( 40]。我们的病人出现原发性闭经显示特纳表型,可能由于等于45,XO细胞随着马赛克图案。然而,我们没有调查的存在XIST细胞显示。46岁的Xr (X)核型。

很少情况下与X染色体和常染色体易位已报告( 41]。3号染色体9和15的频繁的合作伙伴X-autosome易位( 42]。在我们的研究中,我们报告常染色体缺陷在很低的频率,包括染色体2、3、4、7、9、15、17、19参与易位,反演和删除相关异常的卵巢发育和功能。

总而言之,我们的研究显示小说x染色体异常与卵巢癌相关缺陷,和这些观察结果将有利于遗传咨询。此外,不孕症诊所可以使用它们来决定合适的策略来帮助病人。的序列分析涉及的X染色体和常染色体断点可以帮助了解卵巢癌的分子基础缺陷和地图有关的基因。

 利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

 作者的贡献

l . Rao诉奇,m . Kanakavalli m .副研究员,m . Vidyadhari g . Saranaya k . Himaja和l·辛格从细胞和分子生物学中心的染色体分析海得拉巴,印度帮助病人。m . Deenadayal b . Sethi p . Deb: Gupta, b . Chakraborthy和p . Nallari其他从属关系帮助临床诊断和研究招募的病人。

 确认

从患者获得书面同意是包括在这项研究发表的结果。执行的研究是与基因组基金会合作,海得拉巴,印度和支持的科学与工业研究委员会的资助,新德里,印度。

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