CRIG 案例报告遗传学 2090 - 6552 2090 - 6544 Hindawi出版公司 172408年 10.1155 / 2012/172408 172408年 病例报告 伴Microdeletion内 CNTNAP2言论与变量相关基因表达能力延迟 Al-Murrani 阿梅尔 1 艾什顿 蕨类植物 1 Aftimos 萨利姆 2 乔治 爱丽丝M。 1 爱 唐纳德·R。 1、3 格兰特 s f。 Rajcan-Separovic E。 Velagaleti G。 1 遗传学诊断 LabPlus,奥克兰城市医院 邮政信箱110031年,1148年奥克兰 新西兰 adhb.govt.nz 2 北部地区的遗传服务 奥克兰城市医院 92024年私人包,1142年奥克兰 新西兰 adhb.govt.nz 3 生物科学学院 奥克兰大学 92019年私人包,1142年奥克兰 新西兰 auckland.ac.nz 2012年 22 5 2012年 2012年 21 02 2012年 26 03 2012年 2012年 版权©2012阿梅尔Al-Murrani et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

的 contactin-associated蛋白质像2( CNTNAP2)基因高表达在人类大脑额叶电路发展中。这个基因的突变与孤独症等神经发育障碍和特定的语言障碍。在这里,我们描述一个450 kb内删除 CNTNAP2基因是母体遗传来的两位男兄弟姐妹,但临床表型变量。这种可变性的上下文中描述有限数量的其他情况下在文献中报道。在坐标系的基因内删除删除了CNTNAP2蛋白质的关键领域,这种情况下也突显出相关基因型和表现型的挑战。

 1。介绍

的 CNTNAP2基因编码Caspr2 (contactin-association蛋白质2),这是一个成员neurexin总科的跨膜蛋白,调节神经系统的信息交互( 1]。Caspr2主要是表达人类大脑发展中:在额叶和颞叶,以及纹状体电路和在成人大脑的额叶皮层 2]。在人类中,这些地区参与高级皮层功能,包括语言。Caspr2也是必不可少的voltage-activated钾离子通道的本地化juxtaparanodal地区的轴突,这可能功能稳定传导和帮助维持联运静态电位( 1]。

几行发现了证据 CNTNAP2作为一个自闭症基因( 2- - - - - - 5]。一个关联风险等位基因之间被发现 CNTNAP2基因和增加本地和远程额减少分裂的连通性检测到功能性神经成像( 2]。额的重组分裂的连通性与观察到的异常一致在自闭症患者和患者特定的语言障碍。统计上显著的关联已被确认 CNTNAP2基因变异和变化时代的第一个口语在自闭症患者 3, 6]。此外,罕见的隐性突变 CNTNAP2基因似乎与癫痫隔离,语言回归,自闭症在某些阿米什谱系( 7, 8),与Pitt-Hopkins-like精神发育迟滞( 9]。最后,易位事件( 10, 11),部分和全基因删除( 12- - - - - - 14),和微小缺失 15, 16已发现的 CNTNAP2基因。就后者而言,患者表现为广泛的神经精神障碍,包括语言延迟,自闭症谱系障碍,癫痫,精神分裂症。我们在这里报告一个伴内删除 CNTNAP2基因,这是母体遗传来的,但与变量相关表型的言论延迟。这种情况下与更严重的临床表型检测和删除其他罕见的情况下,躺在这一地区的 CNTNAP2基因。

 2。临床报告

渊源者是一个3岁的男孩被称为遗传服务的意见关于分子核型异常的结果。他是第二个出生的孩子nonconsanguineous欧洲几个正常的语言发展。历史渊源者的围产期是平凡的,他出生在术语。他表现出轻度运动延迟,他走在18 - 20个月大的时候,和他的演讲迟到时间来培养。2.5岁的他能够读六个字。在3岁的时候,他使用了3单词在句子但是他的演讲是很难理解。他的语言治疗师指出的存在降低了他的语气orofacial肌肉组织与相关运球的倾向。沟通困难导致行为问题。他是一个nondysmorphic儿童与正常生长。听力学评估显示正常听力。

他5岁的弟弟展览正常语言发展他的年龄,但他已经被他的幼儿园教师指出困难理解和遵循指令。

渊源者的母亲是不受任何影响学习或语言困难。

2.1。染色体微阵列分析

从外周血基因组DNA分离渊源者,连同渊源者的哥哥,母亲和父亲使用Gentra Puregene血装备根据制造商的指示(美国马里兰州试剂盒Pty Ltd)。0.1微克的基因组DNA标签使用Affymetrix细胞遗传学试剂盒和标记DNA应用于细胞遗传Affymetrix数组(270万探针)根据制造商的指示(美国CA Affymetrix公司)。数组是扫描和数据分析使用Affymetrix染色体分析套件(底盘;版本1.0.1)和解释的援助UCSC基因组浏览器( http://genome.ucsc.edu/;hg18组装)。

渊源者的分子核型显示451 kb间隙删除7号染色体上q35 (145944468 - 146395611);图 1。一个类似的删除渊源者的母亲和哥哥被确认;图 2。我们认为验证定量实时PCR荧光 原位杂交,或交叉的片段测序没有合理的考虑到阵列探测器密度超过本地区的7号染色体和这部小说的检测删除大约相同的坐标在一级亲属的渊源者。

7号染色体区域包含的示意图 CNTNAP2基因。(a)展示了一个意符的7号染色体的位置 CNTNAP2基因。(b)显示的其实组织 CNTNAP2基因和删除检测到的位置和程度的渊源者(星号),他的兄弟和他的母亲一起删除报告的格雷戈尔et al。 15](患者报告为C5、C6删除外显子2 - 3和3 - 4,职责),和Mefford et al。 16](病人报告为K034删除的外显子2 - 4;坐标的图 2这个出版),躺在同一地区 CNTNAP2基因。这里展示的图片是来自UCSC基因组浏览器( http://genome.ucsc.edu/)。

血统渊源者和拷贝数变化。拷贝数的变化中发现的所有成员背景显示;常见的删除中检测到 CNTNAP2基因显示在灰色,渊源者由箭头表示。

 3所示。讨论

我们在这里描述的表型和分子找到一个家庭(母亲、父亲和两位男兄弟姐妹)的母体遗传来的染色体microdeletion 7 q35内 CNTNAP2基因在两个兄弟姐妹,正式指定为c。98 _550del, p。Gln33_Trp184delinsArg NM_014141.5 ( CNTNAP2基因RefSeq加入数字)(外显子2 - 4包容)。至关重要的是,我们的案例展示一个更温和的表型相比,三人已经被描述在文献中所包含的删除我们的病人的删除。格雷戈尔et al。 15)确定了两个患者外显子2 - 3或3 - 4的杂合的删除。这些缺失的预期效果是一种截断CNTNAP2蛋白(p.Gln33ArgfsX7)或与一个在坐标系删除(p.Gly72_Ala185del),分别。在每种情况下,删除母体遗传来的,并且都表现出深刻的智力障碍,没有演讲,和一些面部变形特性。在报道Mefford et al。 16),病人表现出新生儿惊厥,但没有报告演讲延迟。父亲一般地继承 CNTNAP2基因缺失了外显子2 - 4(包容),这个病人还拿着一个间隙370 kb删除p13.1 17号染色体上。的推断断点 CNTNAP2基因删除发现这个病人似乎不同于这里的案例报道,但功能结果的CNTNAP2蛋白将是相同的。缺乏节段重复的这个区域 CNTNAP2基因表明简单的非等位的同源重组不得删除事件背后的机制。

综上所述,这些数据强调了广泛的临床表现与伴躺在删除 CNTNAP2基因。至关重要的是,该地区的CNTNAP2蛋白质中删除我们的病人包括F5/8类型C,或C2-like域,它是由氨基酸33 - 181(也称为discoidin域; http://www.uniprot.org/uniprot/Q9UHC6)。这一领域可能是功能重要蛋白质携带这一领域已涉及酶或发育过程( 17]。

我们很容易认为,因果关系可能haploinsufficiency CNTNAP2的表达,和语音延迟,至少这里的案例报道。有趣的是,凡尔纳et al。 18)表明, CNTNAP2基因变异可能代表易感性因素与语言赤字在特殊语言障碍和自闭症。

然而,重要的是,尽管这两个兄弟姐妹携带相同的删除 CNTNAP2基因,其临床表现是可变的。这种变化可以解释通过两个达到上位性模型( 19],或allele-specific表达式[ 20., 21]。对于前者,有人建议,两个拷贝数变异(CNV)的影响相同的功能途径会导致临床表型更严重比CNV孤单。指示病例报道可能有额外的CNV,或突变低于我们的检测阈值和,因此,有一个比他的哥哥更严重的表型。

allele-specific表达式而言,两级遗传最近的一项研究发现了一个共同的多态性 CNTNAP2基因,这是一个只有通过女性生殖系遗传疾病变体( 4]。虽然这些工人没有给出原因parent-of-origin偏见,他们的发现是令人信服的因为这parent-of-origin重申自闭症继承的模式和性别的影响。最近的一项研究描述的自闭症儿童和他们的父母的母亲般地删除启动子区域的传播 CNTNAP2基因( 20.]。的表达 CNTNAP2基因转录显著降低比野生型的父亲和控制;有趣的是,表达式的母亲也被降低了,但明显不如指数的情况。二次打击模型相比,allele-specific表达可能控制外显率和解释为什么有些航空公司不受影响 20., 21]。

 利益冲突

作者希望的状态,没有任何组织的利益与冲突有关的材料。

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