啼哭 在内分泌学案例报告 2090 - 651 x 2090 - 6501 Hindawi 10.1155 / 2020/2946868 2946868 案例系列 内源性库兴氏综合征的临床特点和治疗结果:从泰国15年经验 https://orcid.org/0000 - 0001 - 7963 - 9621 Parksook Wasita Warachit 1 2 https://orcid.org/0000 - 0002 - 4801 - 9697 Laichuthai Nitchakarn 2 https://orcid.org/0000 - 0002 - 5188 - 8340 Sunthornyothin Sarat 2 Hershkovitz 伊莱 1 普通内科医学分工 医学系的 医学院 朱拉隆功大学 和朱拉隆功国王纪念医院 泰国红十字会 Patumwan 曼谷10330年 泰国 chula.ac.th 2 内分泌和代谢 医学系的 和激素和代谢的研究单位 卓越中心的糖尿病 激素和代谢 医学院 朱拉隆功大学 和朱拉隆功国王纪念医院 泰国红十字会 Patumwan 曼谷10330年 泰国 chula.ac.th 2020年 12 3 2020年 2020年 24 11 2019年 10 02 2020年 20. 02 2020年 12 3 2020年 2020年 版权©2020 Wasita Warachit Parksook et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

最常见的亚型内源性库兴氏综合征(CS)是库兴氏病(CD),比例较高的肾上腺CS报道来自亚洲,比其他大洲。然而,很少有人知道CS在这片领土上。本研究旨在探讨分布、临床特点和治疗CS的结果在一个三级医院在泰国。我们进行了回顾性评价82患者内源性CS在2001 - 2015。最常见的亚型是CD,其次是肾上腺CS和异位ACTH综合征(EAS),分别。体重增加是最常见的表现。正常体重指数(BMI),亚洲截止,观察到33%的患者。特定功能的CS(过多、肌肉无力、擦伤和/或紫色条纹宽)被记录在不到一半的病人。年龄中位数,促肾上腺皮质激素(ACTH)和尿皮质醇(生)浓度之间的明显不同3亚型患者CS和最高,东亚峰会。最初的CD -蝶手术后缓解率为62%,与macroadenomas相比,垂体发生机率较高。 All patients with unilateral adrenal disease achieved CS remission after adrenal surgeries. Patients with EAS achieved CS remission mostly from bilateral adrenalectomy. The highest mortality rate was observed in the EAS group. These findings were consistent with previous studies in Asia, with more proportions ACTH-independent CS.

 朱拉隆功大学医学院 1。介绍

库兴氏综合征(CS)是一种内源性皮质醇分泌过多的状态。很少,估计有40例每百万患病率和发病率0.7 - -2.4情况下每年每百万( 1- - - - - - 3]。在女性中更为常见,可以发生在任何年龄,尽管它往往发生在第四到第六年的生活( 1- - - - - - 3]。CS的在世界范围内,最常见的原因是库兴氏病(CD),其次是肾上腺CS和异位ACTH综合征(EAS) ( 1- - - - - - 4]。CS与有害影响健康( 5]。在活跃的CS 5年死亡率约50%在1952年由于感染和心血管并发症( 6]。1979年,死亡率明显降低由于联合治疗( 7]。恢复eucortisolism关于代谢障碍,导致临床和生化改善骨骼健康,免疫功能障碍,hypercoagulable状态和生活质量。

研究显示更高的肾上腺CS分布在亚洲,从20 - 75%的CS病因( 8- - - - - - 12]。CS治疗不同的亚型和研究的结果。只有一个小案例系列从东南亚的地区 10]。到目前为止,关于CS在这个地区所知甚少。因此,我们的主要目标是探讨CS的分布在一个三级医院在泰国。次要目标是调查临床表现,管理和计算机科学在我们中心的治疗结果。

 2。材料和方法

我们进行了回顾性研究在一个三级转诊医院,朱拉隆功国王纪念医院(KCMH),曼谷,泰国。所有患者18岁及以上的诊断包括CS 2001年和2015年之间,使用icd - 10编码CS (E24)。描述同义词肾上腺CS, CD, CS肌病,hypercortisolism, pituitary-dependent hypercortisolism,和pituitary-dependent CD。诊断标准表明CS尿游离皮质醇(生)浓度大于正常范围的测定,血清皮质醇一夜后大于50 nmol / L /小剂量地塞米松抑制试验(DST),和/或深夜唾液皮质醇升高(LNSC) [ 13]。外源性使用类固醇的历史患者被排除在外。本研究协议是经当地伦理委员会批准。

2.1。定义

患者血压140/90毫米汞柱,自我报告的高血压或服用降压药的历史被归类为高血压。被诊断为糖尿病(DM)根据指南( 14]。患者空腹血浆葡萄糖(台塑)≥7.0更易/ L或糖化血红蛋白≥6.5%或2小时血糖≥11.1更易与L在口服葡萄糖耐量试验(OGTT)与抗糖尿病的药物或治疗被归类为糖尿病的地步。影响空腹血糖受损(IFG)定义如果空腹血糖范围从5.6 - -6.9更易/ L。葡萄糖耐量减低(IGT)是定义如果OGTT期间2小时血糖7.8 - -11.0更易/ L。血脂异常是定义如果甘油三酯(TG)≥1.7更易/ L或低密度脂蛋白(LDL)≥3.4更易/ L或高密度脂蛋白(HDL) < 1.0男性更易/ L < 1.3女性更易/ L或总胆固醇(TC)≥5.2更易/ L或与降脂药物治疗。静脉血栓栓塞(VTE)被定义为在任何网站有凝块或血栓形成的证据证明相关成像。正常体重是归类为身体质量指数(BMI)不到23公斤/米2据世界卫生组织(世卫组织)对亚洲人的分类。从计算机科学被认为是缓解患者临床和生化缓解。临床缓解期CS的定义是这样的,库兴氏气孔的消失(紫色条纹宽,近端肌肉无力,过多,或擦伤)。生化缓解被定义为对糖皮质激素的需要更换或者实现正常化地塞米松抑制血清皮质醇(< 50 nmol / L)和/或终极格斗冠军赛排泄(< 414 nmol /天)。递归定义如果病人开发后的临床症状和体征明显CS任何先前的缓解,以及终极格斗冠军赛大于正常范围的测定,血清皮质醇大于50 nmol / L后一夜/低剂量的DST,和/或LNSC升高。持续的CS未能证明其在治疗后缓解。

 2.2。生化测量

血清ACTH和皮质醇样本收集7和9点之间,用化学发光测量immunometric化验(Immulite /西门子)。生与放射免疫检定法测量(Immulite /西门子)。所有其他生化变量在KCMH中央实验室化验,使用标准化的分析方法。

 2.3。术前影像学分析和/或程序

脑下垂体的磁共振成像(MRI)是在所有患者CD。microadenoma被定义为一个腺瘤大小小于1厘米。macroadenoma被定义为一个腺瘤大小或大于1厘米。肾上腺使用计算机断层扫描(CT)或核磁共振成像是在所有患者肾上腺CS。

东亚峰会进行了CT扫描患者的颈部,胸部,腹部和骨盆或octreotide扫描。劣质坚硬的窦抽样(入侵)和/或大剂量地塞米松抑制试验(HDDST)患者进行ACTH-dependent CS与不确定的垂体成像。

 2.4。治疗

所有程序都是由在KCMH医生。CD -蝶手术患者(TSS)和选择性adenomectomy神经外科医生。生化缓解被定义为术后皮质醇< 138 nmol / L手术后7天内。延迟缓解被定义为hypocortisolemia(早晨皮质醇< 138 nmol / L)或实现正常化地塞米松抑制血清皮质醇(< 50 nmol / L)和/或终极格斗冠军赛排泄(< 414 nmol /天)手术后30天内。患者持续或复发性库兴氏初始TSS收到后二线治疗选项(手术、药物、和/或放射治疗)。肾上腺CS接受单侧肾上腺切除术患者泌尿科医师,紧随其后的是糖皮质激素替代在单边cortisol-secreting肾上腺腺瘤。随后肾上腺切除术患者进行双边疾病和持久hypercortisolism。东亚峰会患者接受手术切除肿瘤如果本地化是成功的。神秘或转移EAS患者服用药物或双边肾上腺切除术作为最初的管理。

 2.5。统计分析

由于数据被非正态的分布,提出了连续变量作为中位数和四分位范围(差)。组比较研究与克鲁斯卡尔-沃利斯检验非参数测试或卡方测试。一个 p 值小于0.05的被认为是具有统计学意义。统计分析与SPSS统计22.0版本执行。

 3所示。结果 3.1。CS的亚型

有82名患者被诊断为CS。有58名患者未压制的DST,其余生排泄大于正常范围。没有我们的患者诊断使用LNSC因为我们机构的测试是不可用。没有服药的患者可能影响-肾上腺轴(HPA)的测试。这些药物包括强大的CYP3A4抗病诱导剂和抑制剂,口服避孕药片和医学疗法用于临床治疗CS。最常见的亚型是CD(45%),其次是肾上腺CS(32%)和东亚峰会(13%)。所有患者CD良性ACTH-producing垂体腺瘤。对肾上腺CS,最常见的病因是单边cortisol-producing肾上腺腺瘤(62%)。肾上腺CS的恶性肾上腺肿瘤占15%。原发性肿瘤患者的东亚峰会由良性和恶性的过程。 Almost half of primary tumors (45%) originated from thorax (Table 1)。

CS的亚型。

病因 n(%)
CD 45 (55)
垂体microadenoma 34
垂体macroadenoma 11
肾上腺CS 26 (32)
Cortisol-producing腺瘤 16
ACC 4
醛固酮和cortisol-cosecreting腺瘤 2
PBMAH 2
PPNAD 2
东亚峰会 11 (13)
肺 6
小细胞肺癌 2
良性肿瘤(支气管和胸腺) 3
神经内分泌肿瘤,不明 1
腹部 2
胰腺神经内分泌肿瘤 1
嗜铬细胞瘤 1
矿渣MTC 1
不确定的 2

CS,库兴氏综合征;CD,库兴氏病;ACC,肾上腺皮质癌;PBMAH,主要双边超肾上腺增生;PPNAD主要色素结节性肾上腺皮质疾病;东亚峰会,异位ACTH综合征;矿渣MTC,甲状腺髓样癌。

 3.2。临床特征

体重增加是最常见的演示(表 2)。月亮的脸和/或锁骨上丰满在场大多数病人,虽然更具体的特性的CS(面部过多,紫色条纹,容易擦伤,或近端肌无力)被记录在不到一半的病人。的12个CD患者性激素在手术之前,可用的数据4患者hypogonadotrophic性腺机能减退。没有CD患者术前中央甲状腺功能减退;32例正常甲状腺功能测试,没有术前甲状腺激素补充。年龄中位数、ACTH和终极格斗冠军赛浓度CS 3亚型之间的明显不同。这些参数是东亚峰会患者中最高的。期间出现症状到CS的诊断和随访时间最短在东亚峰会,但没有明显不同与CD和肾上腺CS(表 3)。ACTH浓度最高的东亚峰会(图组 1)。ACTH浓度中位数是68.9 (IQR 14.8 - -133.7), 15.0 (IQR 10.8 - -26.0)在东亚峰会和CD患者pmol / L,分别。大多数病人(62%)与肾上腺CS ACTH水平低于2.2 pmol / L。四个患者ACTH水平大于4.4 pmol / L有明显肾上腺疾病和发达的术后肾上腺机能不全。

CS的临床特征。

特性 频率(%)
超重和肥胖 67年
体重增加 63年
BMI < 23公斤/米2 33
闭经 30.
月亮的脸 72年
锁骨上的丰满 54
Dorsocervical脂肪垫 43
宽的紫色条纹 37
近端肌无力 24
面部过多 21
容易擦伤 21
血脂异常 73年
高血压 68年
DM 29日
糖尿病前期 11
骨质疏松和骨折 9
低骨量/骨量减少 6

体重指数、体重指数;糖尿病、糖尿病;糖尿病前期,影响空腹血糖。

临床特征的患者根据不同亚型的CS。

特性 CD ( n= 45) 肾上腺CS ( n= 26) 东亚峰会( n= 11) p 价值
年龄(年) 33 (28-43) 40 (29-53) 48 (45 - 64) 0.003
女( n,%) 37 (82) 22日(85) 7 (64) 0.308
出现症状(个月) 12 (7-24) 12 (5-24) 7 (3 - 12) 0.427
高血压( n,%) 29日(64) 20 (77) 7 (64) 0.519
DM ( n,%) 14 (31) 7 (27) 3 (27) 0.921
静脉血栓栓塞( n,%) 1 (2) 1 (4) 2 (18) 0.085
低钾血( n,%) 9 (20) 9 (35) 5 (45) 0.149
早晨皮质醇(nmol / L) 690年(497 - 828) 690年(469 - 745) 1269年(1131 - 1738) 0.052
生(nmol /天) 1593年(759 - 2616) 378年(113 - 1673) 3003年(2089 - 13794) 0.013
随访时间(月) 42 (18 - 75) 32 (11-57) 5 (2 - 65) 0.174

数据用中位数(四分位范围)。CS,库兴氏综合征;CD,库兴氏病;东亚峰会,异位ACTH综合征;糖尿病、糖尿病;静脉血栓栓塞,静脉血栓栓塞;终极格斗冠军赛,尿皮质醇。

散点图的中位数ACTH浓度。ACTH、促肾上腺皮质激素;CS,库兴氏综合征;CD,库兴氏病;和东亚峰会,异位ACTH综合征。

 3.3。治疗

在CD,整个初始蝶手术后缓解率为62%(表 4)。ACTH-positive腺瘤被证实在31个病人,而Crooke透明变化记录在3例。正常垂体组织记录9例,其中7有一个初始TSS后缓解。患者垂体发生最好的缓解率68%,而macroadenomas患者为45%。复发的平均时间为23个月(范围12-39个月),用一个整体初步缓解后复发率13%。HPA轴的平均恢复时间TSS后14个月(IQR 6日到24日);10个月(范围6 - 17日个月)复发,患者和18个月(差7-27)患者没有复发)。患者的复发或持续的CD, 12例接受重复TSS。药物被用于随后的TSS 8例前,酮康唑,pasireotide,米托坦。非致命的肝炎发生在1病人使用酮康唑。 Bilateral adrenalectomy was done in 2 patients. There was no report of Nelson’s syndrome in both patients during an 80-month follow-up time. Postoperative complications of TSS were found in 30 patients (67%); the most common complications were hypopituitarism (46%), diabetes insipidus (42%), and cerebrospinal fluid leakage (27%). These complications occurred after the first TSS in 25 patients. There was neither report of adrenal crisis nor venous thromboembolism.

患者的治疗结果CD。

结果与选择性adenomectomy初始TSS之后 缓解经过多次手术和/或辐射( n)
缓解( n) 复发性( n) 持久( n)
发生( n= 34) 23 4 11 6
Macroadenomas ( n= 11) 5 2 5 1

CD,库兴氏病;TSS,蝶手术。

所有患者单方面cortisol-producing,醛固酮和cortisol-cosecreting和ACC术后肾上腺机能不全,而3的4 PPNAD或患者PBMAH第二侧肾上腺手术后1年内第一次手术,由于持续的CS。患者术后肾上腺机能不全,8例随访在我们的研究所和HPA轴的平均恢复时间是18个月(差目前消费量)。实现东亚峰会,患者CS缓解5例(45%),主要来自双边肾上腺切除术(表 5)。只有1例支气管类癌切除术后治愈。在平均随访5个月,4例(36%)死亡,5例(45%)失去随访,持久CS。

患者的临床特点及治疗结果异位ACTH综合征。

不。 年龄 性 主站点 转移 核磁共振成像 入侵防御 CT 药物治疗 结果 后续(个月)
1 77年 F NA - - - - - - - - - - - - + - - - - - - 酮康唑 双边ADX 65年
2 46 F NA - - - - - - + + - - - - - - 酮康唑 失败 2
3 47 F 支气管类癌 - - - - - - - - - - - - + + 酮康唑 治愈 124年
4 39 F 胸腺类癌 - - - - - - + - - - - - - - - - - - - 双边ADX 125年
5 35 F 胰腺净 肝 + + + - - - - - - NA 5
6 51 米 小细胞肺癌 肝脏、肾上腺 NA - - - - - - 酮康唑 双边ADX 33
7 48 米 甲状腺髓样癌 肝、肺 - - - - - - - - - - - - 酮康唑 双边ADX 1
8 44 米 小细胞肺癌 肝 - - - - - - + - - - - - - 死亡 3
9 75年 米 净,不明 肝 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 死亡 NA
10 52 F 支气管类癌 - - - - - - + - - - - - - + 酮康唑 死亡 NA
11 77年 F 嗜铬细胞瘤 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 依托咪酯 死亡 1

F,女;米,男;NA, nonspecified;核磁共振、磁共振成像;入侵防御,劣质坚硬的窦抽样;CT断层;ADX肾上腺切除术;人工智能、肾上腺机能不全;净,神经内分泌肿瘤。

 4所示。讨论

我们报告一个大对CS在东南亚和全面的研究。最常见的亚型CS CD,其次是肾上腺CS和东亚峰会。在女性更常见(80%)。常见症状的综合征是体重增加和代谢并发症有关高血压和血脂异常。年龄中位数、ACTH和终极格斗冠军赛浓度明显不同的CS在3种不同的亚型,所有患者EAS最高。

与之前的研究一致,女性主要在CS的每个亚型,与更多的男性患者比例东亚峰会在以前的报告( 15, 16]。关于CS的分布,肾上腺CS的比例是来自菲律宾和中国的比较研究,但并没有达到研究从日本和台湾(表 6)[ 8- - - - - - 12]。它支持更高的患病率ACTH-independent CS与其他大洲的数据( 17- - - - - - 19]。肾上腺腺瘤是最常见的病因肾上腺CS在大多数研究中,包括我们的。尽管Ammini等人报道与ACC的患者数量高于肾上腺腺瘤从一个中心在印度,作者讨论,推荐偏见可能解释这些发现( 8]。数量增加的腹部成像表现这些天,一个意外发现肾上腺质量是另一个的肾上腺CS,尤其是轻度患者CS。然而,我们所有的患者肾上腺皮质醇过量的CS有明显的临床表现。

CS和性别分布的子类型:与已发表的研究进行比较。

研究 的患者数量 女( n,%) CD ( n,%) 肾上腺CS ( n,%) 东亚峰会( n,%) 不确定( n,%)
奥尔特( 17)(美国,1995年) 630年 NA 428 (68) 120 (19) 76 (12) - - - - - -
Imai et al。 11)(日本,1996) 122年 99 (79) 30 (25) 88 (72) 4 (3) - - - - - -
Invitti et al。 18(意大利,1999) 426年 345 (76) 288 (67) 113 (26) 25日(6) - - - - - -
Valassi et al。 19)(2011年欧洲注册表) 481年 390 (81) 317 (66) 130 (27) 24 (5) 10 (2)
Lo et al。 10(菲律宾,2013) 19 17 (89) 8 (42) 7 (37) 4 (21) - - - - - -
东et al。 12)(台湾,2013) 84年 62 (78) 18 (21) 63 (75) 3 (4) - - - - - -
Ammini et al。 8)(印度,2018) 364年 250 (69) 215 (59) 71 (20) 22日(6) 56 (15)
周et al。 9)(中国,2019) 1652年 1289 (78) 1040 (63) 494 (30) 98 (6) 20 (1)
本研究 82年 65 (79) 45 (55) 26 (32) 11 (13) - - - - - -

CS,库兴氏综合征;CD,库兴氏病;东亚峰会,异位ACTH综合征。

与其他研究相比,体重增加也是一个平时表现,但是33%的患者仍有正常BMI甚至亚洲标准根据世卫组织分类( 10, 16, 19, 20.]。因此,在正常体重的CS在泰国并不罕见。高血压和血脂异常是最常见的代谢紊乱。这些并发症的频率是比较与先前的研究[ 8, 16]。DM患病率在这项研究中还不到以前的报告,可以从不同的测试程序( 8, 9, 16]。因为我们没有在每一个病人,进行OGTT DM患者的数量可能被低估了。只有20 - 40%的患者记录与更多的判别指数CS临床特征包括面部过多,容易擦伤,宽近端肌肉无力,紫色条纹。早期的研究报道这些迹象在56 - 88%的病人 20.]。我们可以从完整的文档和解释这个频率识别这些迹象从物理考试失败。亚洲皮肤很难解释这个来自菲律宾的由于不一致的结果显示患者的比例有这些临床症状的50 - 80% ( 10]。色素沉着过度,在大约20%的患者报告东亚峰会,也没有在我们的系列报道( 15, 21]。

关于这项研究的雷诺兹et al .,皮质醇水平与CS(亚洲人比欧洲人 22]。血清皮质醇水平在我们的研究中值为717 nmol / L (IQR 500 - 1081),中位无尿皮质醇是1593 nmol /天(IQR 544 - 2616)。在我们的患者皮质醇水平高于亚洲人提到研究的水平。然而,在亚洲其他的研究,例如,Ammini等人和爱德华·n·罗等人对我们的研究证明类似水平的皮质醇。

在肾上腺CS,有4个病人在ACTH浓度大于4.4 pmol / L。一个病人被诊断为癌而有ACTH水平10.6肾上腺手术前pmol / L。由于肾上腺机能不全发生在单侧肾上腺切除术后患者在所有检测ACTH。ACTH测定干扰是最可能的解释这一发现。

中间缓解率在最初TSS在CD是79%(25 - 100%范围)从系统回顾,包括来自不同国家的6869名患者,包括来自日本和韩国的研究( 23, 24]。高初始缓解和复发在microadenoma更普遍低于macroadenoma子群。从日本和韩国研究相比,我们的缓解率较低,但有更高比例的macroadenomas ( 24, 25]。没有报告纳尔逊的综合症这个特定条件的随访时间增加。治疗结果肾上腺CS比其他亚型的CS,大多数患者在首次手术后缓解。HPA轴的平均恢复时间在CD和肾上腺CS在我们的研究中是比较与先前的研究[ 26]。肾上腺功能在CD患者复发后初步缓解复发的患者,比早些时候恢复。东亚峰会,36%的患者接受了双边肾上腺切除术。伊利亚斯等人也同样的速度双边肾上腺切除术患者的36%的东亚峰会在美国国立卫生研究院(NIH)群( 15]。死亡率最高的亚型CS。它可能是更高的自治愈前患者失访人数。

这是东南亚地区最大的研究。我们的研究证明了所有亚型的临床资料及治疗结果CS。局限性是由于研究设计的回顾。此外,推荐的偏见可能会发生,因为这项研究是在一个三级护理。特征的病人可能不同于那些在国家研究。这需要进一步的民族群体。

 5。结论

总之,这项研究报告的临床特点和治疗结果的CS在泰国三级转诊中心。c亚型的分布是一样的先前的研究在亚洲,有更多的患者比例ACTH-independent CS。常见症状是体重增加、高血压和血脂异常。大多数患者肥胖,但许多患者仍有正常的体重。患者的缓解率最高肾上腺CS,相比CD和东亚峰会。东亚峰会患者死亡率最高比例的双边肾上腺切除术hypercortisolism缓解严重。然而,一项多中心研究需要更好地了解自然历史和CS在泰国的治疗结果。

 的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

 确认

作者要感谢所有部门的同事在内分泌和新陈代谢,医学系,医学院,朱拉隆功大学,所有的支持。

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