啼哭 在内分泌学案例报告 2090 - 651 x 2090 - 6501 Hindawi出版公司 875764年 10.1155 / 2012/875764 875764年 病例报告 有作用的靶向制剂在肾上腺皮质肿瘤的管理? 赛义夫 m·W。 1 法伦 B。 2 Syrigos k . N。 3 Demura M。 Swaminathan R。 1 血液学/肿瘤学部门 塔夫茨医学中心 塔夫茨大学医学院的马 美国 tufts.edu 2 医院中央康涅狄格州新英国,06489年CT 美国 3 肿瘤学单位GPP, Sotiria总医院,雅典医学院Mesogeion 152、115 27雅典 希腊 2012年 8 11 2012年 2012年 21 09年 2012年 03 10 2012年 2012年 版权©2012 m·w·赛义夫et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

背景。肾上腺皮质癌(ACC)是一种罕见的恶性肿瘤的1 - 2例肾上腺皮质的发病率一般美国人口中每百万。最近的事态发展在ACC的发病机制的理解导致了多个临床试验涉及靶向制剂在ACC的管理。 患者和方法。我们报告两例肾上腺皮质癌耐火材料(顺铂、阿霉素、依托泊苷和米托坦)治疗和靶向制剂如埃罗替尼及索坦。综述了共2肾上腺皮质癌的女性和随访6个月的平均时间。放射反应,反应时间和毒性评估。 结果。在这两种情况下,靶向制剂可以控制疾病的时间短,但由于性能和疲劳状态的恶化特工被停止。 结论。当前观测强调需要更好的有针对性的治疗方法和策略管理这种致命的疾病。

 1。介绍

肾上腺皮质癌(ACC)是一种罕见的侵略性肿瘤起源于肾上腺皮质一到两个病例的发病率一般美国人口中每百万。诊断时的平均年龄是44年诊断出百分之七十的时间处于高级阶段( 1]。唯一的治疗治疗患者的早期阶段疾病彻底的手术切除。甚至根治手术后复发率高达80%至75 ( 2, 3]。最重要的预后因子是肿瘤在诊断阶段。直到最近,只有少数化疗药物显示在病人出现转移性ACC是有益的。这些代理是有限的使用他们的毒性。最近的事态发展在ACC的发病机制的理解导致了多个临床试验涉及靶向制剂在ACC的管理。

肾上腺皮质癌的管理取决于阶段的癌症诊断。阶段I和II是局限于肾上腺管理涉及的激进手术切除腺。化疗和放疗都没有没有在早期阶段被证明是有益的。病人III期疾病治疗手术有或无区域淋巴结解剖其次是化疗。III期疾病,患者不适合手术或与当地但不可切除的肿瘤,可以通过辐射(4200 - 5000年cGy 4周)的网站或口服米托坦。姑息化疗与米托坦/顺铂单独表示四期疾病患者,和当地辐照可以减轻患者骨转移。靶向治疗临床试验正在进行中。

众所周知,肾上腺皮质癌是抵抗常规化疗。阻力的原因归因于存在高水平的蛋白质称为凋亡多药耐药性(蛋白质或22)种代号为ABCB1的编码的基因。这个膜糖蛋白作为药物外排泵,泵的化疗药物,如长春花碱、紫杉醇、阿霉素( 4]。正常细胞和癌细胞肾上腺皮质细胞凋亡蛋白有很高的水平。ACC的米托坦治疗的成功部分是由于其抑制凋亡蛋白的能力。临床试验与其他凋亡抑制剂化合物结合标准化疗药物(表显示,只有适度好处 1)。这表明可能有其他MDR1-independent耐药性机制负责抵抗。

当前的肾上腺皮质癌临床试验(从 http://www.cancer.gov)。

试用 使用代理 额外的细节 组织
第一阶段
索拉非尼和贝伐单抗的患者的研究耐火材料,转移性或不可切除的实体肿瘤 索拉非尼加贝伐单抗 确定Ras-Raf-MAPK生化变化,VEGF信号转导途径在肿瘤患者和基质细胞疗法。 NCI-Center癌症研究(NCT00098592)
IMC-A12结合Temsirolimus (cci - 779)在晚期癌症患者 IMC-A12和Temsirolimus 研究人员也将进行生物标志物检测研究IMC-A12和Temsirolimus如何影响基因 MD安德森癌症中心(NCT00678769)
二期
研究组合包括Tariquidar、米托坦、阿霉素、长春新碱、依托泊苷和手术患者的复发,转移或肾上腺皮质癌主要不可切除的 Tariquidar、米托坦、阿霉素、长春新碱和依托泊苷 主要的结果:反应率(部分或全部)无进展生存率 NCI-Center癌症研究(NCT00073996)
试验与泰索帝和顺铂在nonoperable肾上腺皮质癌 顺铂+泰索帝 的主要目标:探讨反应率。 二次端点是生存,发展时间,最佳总体响应率和响应时间。 Rigshospitalet-Copenhagen大学医院(NCT00324012)
米托坦的随机研究和没有anti-IGF-1R重组单克隆抗体IMC-A12患者复发,转移或原发性肾上腺皮质癌 米托坦与IMC-A12而没有IMC-A12米托坦 主要的结果:无进展生存,客观反应率,肿瘤大小的变化随着时间的推移,和整体的生存 芝加哥大学癌症研究中心(NCT00778817)
研究Cixutumumab患者复发或难治性实体肿瘤 Cixutumumab 主要的结果:毒性反应率 儿童肿瘤协会(NCT00831844)
研究R -(-)棉子酚乙酸患者复发,转移或原发性肾上腺皮质癌 R -(-)棉子酚乙酸。 的患者比例实现确认目标响应(完全或部分反应RECIST标准)治疗 梅奥诊所癌症中心(NCT00848016)
研究axitinib (ag - 013736)与评价的vegf途径转移,复发或主不可切除的肾上腺皮质癌 Axitinib (ag - 013736) 确定Axitinib的反应率(ag - 013736)在复发,转移或主不可切除的ACC 国家癌症研究所(NCT01255137)
索拉非尼加紫杉醇adreno-cortical-cancer病人 索拉非尼加每周紫杉醇 主要的结果4个月后:无进展生存率≥40%。反应率评估。 意大利都灵大学(NCT00786110)
第三阶段
GALACCTIC:研究osi - 906患者的局部晚期或转移性肾上腺皮质癌 osi - 906 一个多中心、随机、双盲、安慰剂对照单osi - 906年3期研究患者的局部晚期或转移性ACC接受至少一个但不超过两个之前的药物疗法 OSI制药公司(NCT00924989)
研究新辅助化疗和辅助Cisplatin-based和/或手术切除患者年轻阶段I-IV肾上腺皮质肿瘤 口服米托坦;顺铂静脉;依托泊苷静脉和盐酸阿霉素静脉 儿童肿瘤协会(NCT00304070)
2。患者和方法

我们在这里讨论,一系列案件的两个病人接受诊断肾上腺皮质癌的靶向制剂。

2.1。患者1号

一名48岁的女性与过去病史的高血压和子宫肌瘤被评估她的头撞在左边。病变切除2007年1月,显示恶性epitheloid细胞被证明是肾上腺皮质癌。在随后的免疫化学成像显示右肾大/肾上腺肿瘤扩展到肝脏和肺结节。CT成像是负转移性疾病。头皮损伤2007年3月复发再切除与负利润。病人是由泌尿科医生评估可能切除的质量,这是延迟由于规模和质量的延伸。病人随后开始化疗与顺铂、阿霉素,VP-16,米托坦。完成后三四周的循环上述方案,病人开始每天米托坦。CT胸部或腹部/骨盆做了3个月前两个周期后,显示肿瘤进展。病人完成了4个周期的化疗,挑起了重复CT胸部腹部和骨盆。 Patient was started on Sutent, after 2 cycles as the disease was progressing; Sutent was changed to Tarceva in January 2008. Patient was scheduled to start on CPT11/docetaxel in March 2008. In the meantime patient’s performance status deteriorated and chemotherapy was discontinued, and subsequently patient was referred for hospice care.

 2.2。病人2号

59岁的女性被评估了小舌的和更低的肺结节在1999年7月。左胸了,陶醉在肾上腺皮质癌转移。病人无症状,不化疗了。2002年病人发现右侧中间叶结节和左下叶病变。病人再次为左下叶切除左胸2004年9月,显示类癌肿瘤。病人被发现有头皮损伤在2006年4月和2008年5月,是肾上腺皮质癌转移。患者于2008年11月开始米托坦。2009年1月,病人被发现有一个新的头皮损伤,她收到了放射治疗2个月。作为病人进展,米托坦是停止,病人开始顺铂和依托泊苷。患者参加临床试验,可5108多西他赛在2009年5月,一直持续到2010年2月。 As the disease progressed, the regimen was changed to Sutent from March 2010 to July 2010.

 3所示。结果

第一个病人容忍埃罗替尼(特罗凯)四个多月,但药物中断是由于病人的性能状态的恶化以及恶化导致下肢水肿劣质venocaval入侵的肿瘤。第二个病人稳定疾病对索坦4.5个月停药之后,由于疲劳在病人的请求。

 4所示。讨论

肾上腺皮质癌是侵略性的肿瘤预后不良。米托坦是唯一FDA批准代理治疗ACC,这通常是有限的使用由其深厚的毒性。更好的理解这些肿瘤的发病机理导致各种靶向制剂来治疗这些肿瘤的发展。我们正在讨论的一些最新发展ACC的治疗。

4.1。表皮生长因子受体

存在EGFR在肾上腺皮质肿瘤已经证明在过去( 5]。表皮生长因子受体的表达在肾上腺肿瘤表明恶性表型,可以用来区分癌和腺瘤,是一个潜在的治疗目标 6]。虽然表皮生长因子受体表达水平没有与患者的临床结果,体外实验表明,抑制表皮生长因子受体信号导致温和增长抑制ACC细胞( 7]。

 4.2。VEGF

VEGF水平被发现在肾上腺癌患者比其他肾上腺肿瘤, 8]此外,有直接相关性VEGF水平和阶段,大小,和肾上腺皮质癌的复发 8, 9]。有几个正在进行的试验,评估VEGF抑制剂在肾上腺皮质肿瘤的有效性 10- - - - - - 12]。

 4.3。IGF1 / IGF - 2 / IGF-1R

研究表明,胰岛素样生长因子相关基因在ACC组织中过度表达。通过IGF受体(IGF引出其细胞影响 13]。它已被证实在过去人类ACC样本,有一个在IGF-1R及其配体的表达。得罪IGF信号通路已被证明的细胞株生长抑制ACC细胞株体外和体内。这些观察了使用的可能性IGF-1R拮抗剂在治疗患者ACC与米托坦和其他化疗方案。在这个方向上临床试验正在进行中( 13]。

 4.4。mTOR

哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)是一种酶在细胞磷脂酰肌醇3-kinase (PI3 K)相关的通路在人类癌症发病机理。新药开发抑制PI3 K / Akt信号激活癌症化疗。在体外和动物模型mTOR (RAD001;everolimus)显示抑制肾上腺皮质肿瘤细胞增殖 14]和[ 15]。这些发现表明mTOR拮抗剂作为潜在的治疗选择ACC病人(表 2)。

细胞标记和抑制剂在临床试验中。

标记 抑制剂在临床试验中
IGF 1和2igf - 1受体 IMC-A12 (Cixutumumab)osi - 906
血管内皮生长因子(VEGF) 索拉非尼Axitinib贝伐单抗
mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶) Temsirolimus

更好的理解ACC的分子发病机制应该导致的发展更好的治疗方法和有效的药物设计。需要全球多中心合作研究协议改进的治疗疾病的发病率很低。当前观测强调需要更好的有针对性的治疗方法和策略管理这种致命的疾病。

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