许多类型的肿瘤细胞逃避免疫系统的监视通过几种机制。研究最多的之一是过度的免疫检查点的蛋白质参与维护外围宽容自体分子( 1]。免疫抑制剂检查站单克隆抗体,提高能力的肿瘤细胞免疫系统识别和攻击。细胞毒性T细胞和树突状细胞对肿瘤细胞反应是增强通过抑制程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1), 1细胞程序性死亡配体(PDL-1)和细胞毒性T lymphocyte-associated抗原4 (CTLA-4) [ 1]。近年来,检查点抑制剂已成为标准治疗几个恶性肿瘤的治疗。例如,pembrolizumab目标PD-1蛋白质和与更好的整体存活率有关治疗转移性黑色素瘤和先进的非小细胞肺癌( 2, 3]。然而,通过减少免疫自我耐受性,检查点抑制剂能增强免疫细胞渗透到正常组织,导致危及生命的几种不良事件(IR-AEs) [ 4]。最常见的一种IR-AEs是自身免疫内分泌疾病。胰岛素依赖型糖尿病(IDD)据报道作为患者内分泌免疫毒性pembrolizumab [ 5]。我们提出的糖尿病酮症酸中毒(分析)二级pembrolizumab在艾滋病患者需要重症监护管理。

一个62岁的非裔美国人历史的艾滋病毒控制dolutegravir,恩曲他滨和替诺福韦(CD4 600细胞/毫米³和一个检测不到病毒载量)和转移性肺腺癌(PD-L1 80%和喀斯特G12V积极)提交给急诊与最近诊断为恶心、呕吐、进步的疲劳,以及广义的弱点。两周之前,他收到了卡铂的第三周期,培美曲塞,pembrolizumab。当时,他是血液流动稳定,tachycardic nonfebrile和警报。他的血糖是1191 mg / dl,糖化血红蛋白11%(此前pembrolizumab第一剂量前5.3%),血清钾6.9毫克当量/ L, 23.2 K / ul白细胞,包子48 mg / dl,肌酐2.45 mg / dl(基线1.12 mg / dl),和脂肪酶水平17 u / L。他有代谢性酸中毒与pH值7.19,帕科₂24毫米汞柱,HCO₃9更易与L乳酸6.6更易/ L,阴离子间隙38毫克当量/ L,酮检测尿液。病人被送进重症监护室假定严重分析不清楚病因,可能加剧了败血症。生理盐水(氯化钠0.9%)四水合20毫升/公斤/小时的速度,每公斤0.15单元四丸的胰岛素,紧随其后的是连续静脉输注胰岛素在0.1单元/公斤/小时,碳酸氢盐输液,广谱抗生素覆盖以下机构发起的协议分析。病人是时下的细菌、真菌和病毒;然而,都是负的,和感染被排除。

一个完整的1型糖尿病抗体测定。anti-glutamic酸脱羧酶抗体(anti-GAD) anti-insulin抗体,anti-islet-antigen 2 ab抗体呈阴性。c -肽是0.2 ng / mL(正常范围:0.5 - 2.0 ng / mL)和immunotherapy-related 1型糖尿病(T1DM)被诊断。鉴别诊断是探索找到一个可能的病因。高活性抗逆转录病毒疗法可能导致高血糖,但抗逆转录病毒疗法的病人已经四年,从来没有出现高血糖。在正常血清脂肪酶的设置,正常的胰腺结构超声和CT扫描,并没有外分泌功能障碍的迹象,胰腺功能不全也排除了。在最近诊断为2型糖尿病的情况下,是不太可能的病人有这样的在三个月内快速进行性疾病。此外,在糖化血红蛋白显著升高的起始免疫疗法建议pembrolizumab时间之间的关系,分析了的发展。在排除其他原因,最近诊断为IDD次要pembrolizumab被认为是最后的诊断。

四天后在重症监护室,有明显的临床改善分辨率的酮症酸中毒和阴离子间隙控制血糖。病人被转移到病房与皮下胰岛素治疗,出院回家。免疫疗法是重启后评估和合规的充足率胰岛素疗法。他完成了第四周期卡铂,培美曲塞,pembrolizumab,后来与培美曲塞和pembrolizumab转换到维护阶段。内分泌学服务推荐管理肌肉注射地塞米松作为IR-AE预防在2 - 4天的周期。

糖尿病酮酸症是一种常见的胰岛素依赖型糖尿病,这可能加剧了感染。我们的病人最初的分析评估脓毒症的设置。发现消极的文化和排除其他常见病因,总结,分析了从pembrolizumab IR-AE造成的。这是以前文献中描述的估计(发生率< 1% 6]。

Immunotherapy-induced IDD被分类为最近诊断为T1DM或既存的2型糖尿病的恶化。大约67%的IDD案例开发分析作为第一个表现( 5]。有几个假设这些IR-AEs的外观。动物研究表明,PD-L1表达胰岛细胞抑制CD4 + T淋巴细胞的细胞因子的释放,从而防止CD8 + T淋巴细胞在胰腺的积累( 7]。此外,当PD-1和PD-L1抑制糖尿病老鼠,有一个反应T细胞的数量增加胰腺癌淋巴结( 8]。因此,免疫的机制是发展检查点inhibitor-induced IDD最有可能T细胞介导的破坏胰岛细胞( 5]。有趣的是,IR-AEs似乎更好的肿瘤反应检查点相关抑制剂治疗( 9]。

最近的一项研究评估nivolumab和pembrolizumab (PD-1)作为糖尿病的紧急原因,发现最近诊断为IDD的总发病率1.8%,最常发生在四个周期的治疗。pembrolizumab的774名患者中,有11例(1.4%)有T1DM, 6例(0.8%)有恶化的既存的2型糖尿病( 5]。尽管不成功的尝试使用糖皮质激素扭转IDD [ 10),只有一个案例被报道与自发的决议( 5]。见我们的病人,大多数受试者检查点inhibitor-induced IDD保持永久的糖尿病。

在我们的病人,表示IR-AEs发生在感染艾滋病毒的环境。直到最近,大多数患者临床试验排除艾滋病毒需要免疫抑制治疗,以避免加剧了病毒感染的潜在风险( 11]。艾滋病毒感染造成的风险增加自身免疫( 12),通常表现为系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎,严重的疾病,而免疫系统仍然是主管,莱特尔氏综合征,牛皮癣,扩散渗透性的淋巴球增多综合征在艾滋病阶段( 13]。出于这个原因,它可能是假设开发IR-AEs艾滋病患者的风险增加。然而,HIV感染并不会增加患糖尿病的风险( 14]。小多中心1期临床试验中没有发现证据表明IDD艾滋病人口对待pembrolizumab [ 15]。有报告病例的艾滋病病人收到nivolumab霍奇金淋巴瘤和发达anti-GAD 65积极IDD [ 16]。我们的病人没有检测到anti-GAD 65。这些抗体存在于85%的T1DM患者。患者在高效抗逆转录病毒疗法,收到了额外的细胞毒性化疗,并表现出足够的肿瘤反应PD-1抑制剂。

由于non-AIDS定义的崛起,恶性肿瘤患者艾滋病病毒( 17)和自PD-1抑制剂的使用将继续上升,有必要评估可能的风险增加IR-AEs艾滋病毒患者。未来的临床研究应该评估这种关联。

危及生命的药物不良事件相关使用检查点抑制剂如pembrolizumab正变得越来越普遍。通过报告这个协会,我们的目标是提高临床医生的意识的大量的这些反应。我们也推荐一个彻底的高危病人的随访和监测IR-AEs发展。针对疾病的筛查应该调查大型前瞻性研究。这一策略可能会导致早期发现和预防,以及减少更严重的危及生命的并发症需要重症监护。未能防止已知的并发症会减少医疗服务的整体质量,可能导致死亡。