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复杂性

1099 - 0526<我年代年代npub-type="ppub"> 1076 - 2787

Hindawi

10.1155 / 2020/8536365

8536365

研究文章

优化设计中的单细胞实验暂时波动环境

福克斯

扎卡里·R。

¹ ² ³ Neuert

格雷戈尔

⁴ ⁵ ⁶

https://orcid.org/0000 - 0001 - 6147 - 7329

Munsky

布莱恩

³ ⁷ Popescu

乔治五世。

^{1
Inria Saclay巴黎

Palaiseau 91120

法国} ^{2
巴斯德研究所

USR 3756 IP CNRS

75015年巴黎

法国

pasteur.fr} ^{3
生物医学工程学院

科罗拉多州立大学

柯林斯堡

有限公司80523

美国

colostate.edu} ^{4
分子生理学和生物物理学系

医学院的

范德比尔特大学

纳什维尔

TN 37232

美国

vanderbilt.edu} ^{5
生物医学工程系

工程学院

范德比尔特大学

纳什维尔

TN 37232

美国

vanderbilt.edu} ^{6
药理学系

医学院的

范德比尔特大学

纳什维尔

TN 37232

美国

vanderbilt.edu} ^{7
化学和生物工程系

科罗拉多州立大学柯林斯堡

有限公司80523

美国}

2020年

13 6 2020年

2020年 20. 10 2019年 12 02 2020年 13 6 2020年

2020年

这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

现代生物学实验正变得越来越复杂,设计这些实验产生最大可能量化的洞察力是一个开放的挑战。越来越复杂的生物系统随机计算模型被用于理解和预测生物行为或推断生物参数。这种定量分析也可以帮助提高实验设计为特定的目标,如更多地了解特定模型机制或在某些情况下减少预测错误。一个经典的实验设计方法是使用费舍尔信息矩阵(鱼类),量化预期的信息特定实验揭示了模型参数。有限状态projection-based鱼翅(FSP-FIM)是最近开发的计算离散随机的鱼类基因调控系统,其复杂的响应分布不满足标准的高斯假设的变化。在这项工作中,我们发展FSP-FIM分析应激反应基因的随机模型<我talic> 酿酒酵母在时变MAPK归纳。我们验证这FSP-FIM分析和用它来优化细胞的数量应量化在特定时间尽可能多地了解该模型参数。然后扩展FSP-FIM方法探讨不同测量时间或基因修改有助于减少不确定性在细胞外环境的感知,我们实验验证FSP-FIM排名单细胞实验最小化的能力估计的不确定性的氯化钠浓度在酵母渗透冲击。这项工作表明潜在的定量模型不仅理解现代生物数据集,关闭循环之间的定量建模和实验数据收集。

美国国立卫生研究院的 R35 GM124747

DP2 GM11484901

R01GM115892

国家de la精心设计的 anr - 18岁ce91 - 0002

1。介绍</t我tle> <p>设计实验的标准方法是完全依赖专家知识和直觉。然而,随着实验调查变得更加复杂和寻求检查系统更微妙的非线性相互作用,它变得更加难以改善实验设计使用直觉。这个问题已经成为现代single-cell-single-molecule特别是相关基因调控过程的调查。执行这样的强大,然而复杂,实验涉及到选择从大量可能的实验设计,和经常不清楚设计将提供最相关的信息。一套系统的方法来解决这个问题是模型驱动的实验设计,在现有知识和经验结合形成一个假设(和部分不正确的)系统的数学模型来估计和优化实验设置的价值潜力。在实践中,这样的初步模型定义的现有数据在简单或更一般的设置如便宜的散装实验或将从文献值进行估计类似的基因,通路,或生物。当不确定参数或模型结构,这些可以根据先验分布,描述和实验需要选择根据执行最佳平均在许多可能的模型/参数组合。</p><p>近年来,模型驱动实验设计了牵引生物基因表达模式,无论是在贝叶斯设置(<xref ref-type="bibr" rid="B1"> 1</xref>确定性模型[]或使用费舍尔信息<xref ref-type="bibr" rid="B2"> 2</xref>),甚至是随机的,单细胞设置(<xref ref-type="bibr" rid="B3"> 3</xref>- - - - - -<xref ref-type="bibr" rid="B7"> 7</xref>]。尽管承诺和积极开发模型驱动实验的设计从理论的角度来看,更普遍的,然而生物启发,方法需要使这些方法适合实验社区。在这项工作中,我们应用模型驱动实验设计的实验验证模型随机转录激活的时变高渗透性甘油(猪)增殖蛋白激酶(MAPK)诱导酵母(<xref ref-type="bibr" rid="B8"> 8</xref>- - - - - -<xref ref-type="bibr" rid="B10"> 10</xref>]。演示的具体和实际应用模型驱动的实验设计,我们发现最优<我talic> 测量计划</我talic>(即。,when measurements ought to be taken) and the appropriate<我talic> 数量的单个细胞</我talic>在每个时间点来衡量。</p><p>在我们的计算分析中,我们考虑单分子信使rna荧光的实验技术<我talic> 原位</我talic>特定荧光寡核苷酸探针杂交(smFISH),固定细胞杂化mRNA的兴趣(<xref ref-type="bibr" rid="B11"> 11</xref>,<xref ref-type="bibr" rid="B12"> 12</xref>]。细胞成像,计算每个单元中的mRNA丰富,手工或使用自动软件等(<xref ref-type="bibr" rid="B13"> 13</xref>]。这样的计算可以是一个复杂的过程,但通常没有考虑到有多少细胞应该在每次测量和分析。此外,接受调查的动态响应时,应采取的特定时间测量(即。诱导的细胞后,《纽约时报》应该是固定和分析)还不清楚。在这项工作中,我们使用新开发的有限状态projection-based费舍尔信息矩阵(FSP-FIM, (<xref ref-type="bibr" rid="B6"> 6</xref>])来优化这些实验对渗透胁迫响应基因在酵母数量。</p><p>我们当前研究的第一部分介绍了离散随机模型来分析时变MAPK-induced酵母基因表达反应然后演示了FSP-based费舍尔的使用信息来优化实验来最小化模型参数的不确定性。在本研究的第二部分,我们扩展这个结果来发现和实验验证最优smFISH测量时间和细胞数量减少未知不确定性环境的输入(如盐浓度)的细胞受到。通过这种方式,我们提出一个新的方法,可以优化检查行为的环境变化的自然细胞获得准确的估计。</p></年代ec> <sec id="sec2"> <title>2。背景</t我tle> <p>基因调控小分子的过程,染色质监管机构、和一般和gene-specific转录因子相互作用来调节DNA的转录成RNA信使核糖核酸的翻译成蛋白质。即使在人群基因完全相同的细胞,这些单分子过程是随机和产生细胞间基因表达水平的变化。足够的描述这种变量反应只能通过使用随机计算模型(<xref ref-type="bibr" rid="B14"> 14</xref>- - - - - -<xref ref-type="bibr" rid="B17"> 17</xref>]。在下面几节中,我们首先介绍一个非平衡HOG1-MAPK-induced基因表达的离散随机模型,然后我们讨论该模型可以使用有限状态的项目数据分析和比较分析。所有分析代码可用<ext-link ext-link-type="uri" xlink:href="https://github.com/MunskyGroup/Fox_Complexity_2020"> https://github.com/MunskyGroup/Fox_Complexity_2020</ext-link>。</p><年代ec id="sec2.1"> <title>2.1。离散随机HOG1-MAPK-Induced基因表达的模式</t我tle> <p>激励和展示我们的新方法,我们重点检查在酵母HOG1-MAPK通路的动态,这是一个模型系统研究渗透压力驱动的动态信号转导和基因调控的单个细胞(<xref ref-type="bibr" rid="B18"> 18</xref>- - - - - -<xref ref-type="bibr" rid="B23"> 23</xref>]。HOG1-MAPK-activated转录的离散随机模型已成功地用于预测变化适应性转录反应在酵母细胞的数量(<xref ref-type="bibr" rid="B9"> 9</xref>,<xref ref-type="bibr" rid="B10"> 10</xref>,<xref ref-type="bibr" rid="B24"> 24</xref>]。特别是,作者在<xref ref-type="bibr" rid="B9"> 9</xref>)用smFISH数据适合和交叉验证不同的潜在模型与不同数量的基因和时变参数。他们发现动力学两种应激反应基因,<我talic> STL</我talic>1,<我talic> 结论</我talic>1,每个可以准确地描述模型中描述图<xref ref-type="fig" rid="fig1a"> 1(一)</xref>。</p><f我g-group id="fig1"> <label>图1</label> <p>随机建模的渗透压力反应基因在酵母。(一)四个州的基因表达模式,每个州信使rna在不同的转录的转录率,但每个信使rna降解速度单一<我talic> γ</我talic>。核本地化(b)时变MAPK信号。(c)的速度从基因活化状态开关S2 S1(右)在0.2米或0.4米氯化钠渗透压力。的时间<我talic> k</我talic><sub>21</年代ub>关闭来标示<我talic> τ</我talic><sub>1</年代ub>,是独立于氯化钠的水平。的时间<我talic> k</我talic><sub>23</年代ub>回头是由<我talic> τ</我talic><sub>生理盐水</年代ub>根据生理盐水的水平。(d)的时间演化STL1 mRNA的0.2米和0.4米氯化钠的压力。模型和参数<xref ref-type="bibr" rid="B10"> 10</xref>)总结补充笔记<xref ref-type="sec" rid="supplementary-material-1"> 我</xref>和<xref ref-type="sec" rid="supplementary-material-1"> 二世</xref>和补充表<xref ref-type="sec" rid="supplementary-material-1"> 我</xref>和<xref ref-type="sec" rid="supplementary-material-1"> 二世</xref>。</p><f我g id="fig1a"> <label>(一)</label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/complexity/2020/8536365.fig.001a"></graphic> </fig> <fig id="fig1b"> <label>(b)</label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/complexity/2020/8536365.fig.001b"></graphic> </fig> <fig id="fig1c"> <label>(c)</label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/complexity/2020/8536365.fig.001c"></graphic> </fig> <fig id="fig1d"> <label>(d)</label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/complexity/2020/8536365.fig.001d"></graphic> </fig> </fig-group> <p>总之,该模型(<xref ref-type="bibr" rid="B9"> 9</xref>)由四个不同的基因状态之间的转换(S1, S2、S3和S4)。概率的一个过渡<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M1"> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mi> 我</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mtext> th</mml:mtext> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>到<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M2"> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mi> j</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mtext> th</mml:mtext> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>基因在无穷小的时间状态<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M3"> <mml:mtext> d</mml:mtext> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:math> </inline-formula>由倾向函数,给出<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M4"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> k</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mtext> ij</mml:mtext> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mtext> d</mml:mtext> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:math> </inline-formula>。大部分的利率<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M5"> <mml:mfenced open="{" close="}" separators="|"> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> k</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mtext> ij</mml:mtext> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:math> </inline-formula>是不变的,除了从S2过渡到S1,这是由时变控制水平HOG1-MAPK信号在细胞核中,<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M6"> <mml:mi> f</mml:mi> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:math> </inline-formula>。由此产生的时变速率<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M7"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> k</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 21</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>使用线性阈值函数定义:<d我年代p-formula> <mml:math display="block" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M8"> <mml:mtable> <mml:mlabeledtr id="EEq1"> <mml:mtd> <mml:mtext> (1)</mml:mtext> </mml:mtd> <mml:mtd> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> k</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 21</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mfenced> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mi mathvariant="normal"> 马克斯</mml:mi> <mml:mfenced open="[" close="]" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mn> 0</mml:mn> <mml:mo> ,</mml:mo> <mml:mi> α</mml:mi> <mml:mo> −</mml:mo> <mml:mi> β</mml:mi> <mml:mi> f</mml:mi> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:mrow> </mml:mfenced> <mml:mo> ,</mml:mo> </mml:mtd> </mml:mlabeledtr> </mml:mtable> </mml:math> </disp-formula>在哪里<我talic> α</我talic>和<我talic> β</我talic>设置阈值<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M9"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> k</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 21</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:math> </inline-formula>激活/失活。这个函数<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M10"> <mml:mi> f</mml:mi> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:math> </inline-formula>被拟合校准在几个氯化钠浓度HOG1-MAPK核本地化信号测量使用黄色荧光蛋白(记者<xref ref-type="bibr" rid="B10"> 10</xref>]。图<xref ref-type="fig" rid="fig1b"> 1 (b)</xref>显示<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M11"> <mml:mi> f</mml:mi> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:math> </inline-formula>渗透压力反应氯化钠0.2米和0.4米,和图<xref ref-type="fig" rid="fig1c"> 1 (c)</xref>显示的相应值<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M12"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> k</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 21</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:math> </inline-formula>。除了状态转移率,<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M13"> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mi> 我</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mtext> th</mml:mtext> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>国家也有相应的mRNA转录率,<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M14"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> k</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mtext> 国际扶轮</mml:mtext> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>。所有信使rna分子降解率<我talic> γ</我talic>、独立的基因状态。进一步给出了该模型的描述和验证补充笔记<xref ref-type="sec" rid="supplementary-material-1"> 1</xref>在[<xref ref-type="bibr" rid="B9"> 9</xref>,<xref ref-type="bibr" rid="B10"> 10</xref>,<xref ref-type="bibr" rid="B24"> 24</xref>]。所有实验的参数决定的<我talic> STL</我talic>1,<我talic> 结论</我talic>1转录调控模型提供了补充表<xref ref-type="sec" rid="supplementary-material-1"> S1</xref>和通过实验确定参数HOG1-MAPK信号模型补充表中列出<xref ref-type="sec" rid="supplementary-material-1"> S2</xref>(<xref ref-type="bibr" rid="B10"> 10</xref>]。</p></年代ec> <sec id="sec2.2"> <title>2.2。有限状态预测随机基因表达分析</t我tle> <p>分析上述模型,我们应用化学主方程(CME)随机化学动力学的框架<xref ref-type="bibr" rid="B25"> 25</xref>]。结合时变和恒定的状态转换速率<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M15"> <mml:mfenced open="{" close="}" separators="|"> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> k</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> 我</mml:mi> <mml:mi> j</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:math> </inline-formula>,转录率<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M16"> <mml:mfenced open="{" close="}" separators="|"> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> k</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mtext> 国际扶轮</mml:mtext> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:math> </inline-formula>,降解率<我talic> γ</我talic>从上面,芝加哥商品交易所可以写成矩阵形式为一个线性常微分方程,<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M17"> <mml:mrow> <mml:mtext> d</mml:mtext> <mml:mi mathvariant="bold"> p</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mo> /</mml:mo> <mml:mrow> <mml:mtext> d</mml:mtext> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mi mathvariant="bold"> 一个</mml:mi> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mfenced> <mml:mi mathvariant="bold"> p</mml:mi> </mml:math> </inline-formula>,时变矩阵<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M18"> <mml:mi mathvariant="bold"> 一个</mml:mi> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:math> </inline-formula>被称为无穷小生成器(见补充纸条<xref ref-type="sec" rid="supplementary-material-1"> 1</xref>)。芝加哥商品交易所的主力随机建模的基因表达,通常是使用模拟样本路径分析的解决方案通过随机模拟算法(<xref ref-type="bibr" rid="B26"> 26</xref>)或矩近似(<xref ref-type="bibr" rid="B8"> 8</xref>,<xref ref-type="bibr" rid="B27"> 27</xref>]。另外,芝加哥商品交易所也可以解决保证错误使用FSP方法(<xref ref-type="bibr" rid="B28"> 28</xref>,<xref ref-type="bibr" rid="B29"> 29日</xref>],它减少了完整的CME只描述流的概率最可能的系统的可观测状态。的细节FSP方法解决化学动力系统提供了补充说明<xref ref-type="sec" rid="supplementary-material-1"> 1</xref>。FSP分析模型的应用程序(图<xref ref-type="fig" rid="fig1a"> 1(一)</xref>与动态Hog1(图)<xref ref-type="fig" rid="fig1b"> 1 (b)</xref>)调节时变利率<我talic> k</我talic><sub>21</年代ub>(图<xref ref-type="fig" rid="fig1c"> 1 (c)</xref>)和预测的事概率分布在0.2米和0.4米氯化钠,如图<xref ref-type="fig" rid="fig1d"> 1 (d)</xref>(<xref ref-type="bibr" rid="B10"> 10</xref>]。</p></年代ec> <sec id="sec2.3"> <title>2.3。FSP smFISH数据模型的可能性</t我tle> <p>最近,它已经为一些系统光,关键是要考虑生物分子在细胞数量的分布拟合CME模型(<xref ref-type="bibr" rid="B6"> 6</xref>,<xref ref-type="bibr" rid="B10"> 10</xref>]。匹配CME单细胞smFISH数据模型解决方案,需要计算和最大化的可能性给芝加哥商品交易所的数据模型(<xref ref-type="bibr" rid="B9"> 9</xref>,<xref ref-type="bibr" rid="B10"> 10</xref>,<xref ref-type="bibr" rid="B24"> 24</xref>,<xref ref-type="bibr" rid="B30"> 30.</xref>]。幸运的是,FSP方法允许计算的可能性保证精度范围(<xref ref-type="bibr" rid="B28"> 28</xref>]。我们假设在每个时间点测量<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M19"> <mml:mi mathvariant="bold"> t</mml:mi> <mml:mo> ≡</mml:mo> <mml:mfenced open="[" close="]" separators="|"> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 1</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mo> ,</mml:mo> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mo> ,</mml:mo> <mml:mo> …</mml:mo> <mml:mo> ,</mml:mo> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> NgydF4y2Ba</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:math> </inline-formula>是独立的,合理的,因为事实上固定测量排除了时间的细胞细胞间的相互关系。的测量<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M20"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> NgydF4y2Ba</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> c</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>细胞可以被连接到一个矩阵<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M21"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> D</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mo> ≡</mml:mo> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mfenced open="[" close="]" separators="|"> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> d</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 1</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mo> ,</mml:mo> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> d</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mo> ,</mml:mo> <mml:mo> …</mml:mo> <mml:mo> ,</mml:mo> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> d</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> NgydF4y2Ba</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> c</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>在每个测量时间可观测的mRNA的物种<我talic> t</我talic>。</p><p>让所有独立观察的可能性<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M22"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> NgydF4y2Ba</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> c</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>测量细胞的概率的乘积观察每个单元的测量状态。对于大多数基因表达模式,然而,只有部分可观测的,和我们定义观察状态<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M23"> <mml:msubsup> <mml:mi mathvariant="bold"> x</mml:mi> <mml:mi> 我</mml:mi> <mml:mi> l</mml:mi> </mml:msubsup> </mml:math> </inline-formula>随着边缘化或将所有完整的状态<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M24"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mfenced open="{" close="}" separators="|"> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> x</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> j</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> 我</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>,无法区分。<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M25"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> x</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> 我</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>基于观察。例如,模型<我talic> STL</我talic>1基因转录由四个州(S1-S4,如图<xref ref-type="fig" rid="fig1a"> 1(一)</xref>),未被注意的,和测量数量的信使rna,这是观察。如果我们让指数<我talic> 我</我talic>表示数量的信使rna,然后观察状态<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M26"> <mml:msubsup> <mml:mi mathvariant="bold"> x</mml:mi> <mml:mi> 我</mml:mi> <mml:mi> l</mml:mi> </mml:msubsup> </mml:math> </inline-formula>一起把整个州(S1、<我talic> 我</我talic>),(S2,<我talic> 我</我talic>),(S3,<我talic> 我</我talic>),(S4,<我talic> 我</我talic>)。我们下一个定义<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M27"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> y</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> 我</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>随着实验的细胞数量的匹配<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M28"> <mml:msubsup> <mml:mi mathvariant="bold"> x</mml:mi> <mml:mi> 我</mml:mi> <mml:mi> l</mml:mi> </mml:msubsup> </mml:math> </inline-formula>在时间<我talic> t</我talic>。这些定义下,观测数据的可能性(及其对数)模型可以写成<d我年代p-formula> <mml:math display="block" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M29"> <mml:mtable> <mml:mlabeledtr id="EEq2"> <mml:mtd rowspan="2"> <mml:mtext> (2)</mml:mtext> </mml:mtd> <mml:mtd> <mml:mi> ℓ</mml:mi> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> D</mml:mi> <mml:mo> ;</mml:mo> <mml:mi mathvariant="bold"> θ</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mfenced> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mi> 米</mml:mi> <mml:mstyle displaystyle="true"> <mml:munderover> <mml:mo stretchy="true"> ∏</mml:mo> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 1</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> NgydF4y2Ba</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:munderover> <mml:mrow> <mml:mstyle displaystyle="true"> <mml:munder> <mml:mo stretchy="true"> ∏</mml:mo> <mml:mrow> <mml:mi> 我</mml:mi> <mml:mo> ∈</mml:mo> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="script"> J</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> D</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:munder> <mml:mrow> <mml:mi> p</mml:mi> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:msubsup> <mml:mi mathvariant="bold"> x</mml:mi> <mml:mi> 我</mml:mi> <mml:mi> l</mml:mi> </mml:msubsup> <mml:mo> ;</mml:mo> <mml:mi> t</mml:mi> <mml:mo> ,</mml:mo> <mml:mi mathvariant="bold"> θ</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> y</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> 我</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:mrow> </mml:mstyle> </mml:mrow> </mml:mstyle> <mml:mo> ,</mml:mo> </mml:mtd> </mml:mlabeledtr> <mml:mtr> <mml:mtd> <mml:mi mathvariant="normal"> 日志</mml:mi> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mi> ℓ</mml:mi> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> D</mml:mi> <mml:mo> ;</mml:mo> <mml:mi mathvariant="bold"> θ</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mfenced> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mstyle displaystyle="true"> <mml:munderover> <mml:mo stretchy="true"> ∑</mml:mo> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 1</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> NgydF4y2Ba</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:munderover> <mml:mrow> <mml:mstyle displaystyle="true"> <mml:munder> <mml:mo stretchy="true"> ∑</mml:mo> <mml:mrow> <mml:mi> 我</mml:mi> <mml:mo> ∈</mml:mo> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="script"> J</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> D</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:munder> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> y</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> 我</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mi mathvariant="normal"> 日志</mml:mi> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi> p</mml:mi> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:msubsup> <mml:mi mathvariant="bold"> x</mml:mi> <mml:mi> 我</mml:mi> <mml:mi> l</mml:mi> </mml:msubsup> <mml:mo> ;</mml:mo> <mml:mi> t</mml:mi> <mml:mo> ,</mml:mo> <mml:mi mathvariant="bold"> θ</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:mrow> </mml:mfenced> <mml:mo> +</mml:mo> <mml:mi mathvariant="normal"> 日志</mml:mi> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mi> 米</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mstyle> </mml:mrow> </mml:mstyle> <mml:mo> ,</mml:mo> </mml:mtd> </mml:mtr> </mml:mtable> </mml:math> </disp-formula>在哪里<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M30"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="script"> J</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> D</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>是国家的集合中观察到的数据,<我talic> 米</我talic>是一个组合前因子(即。,from a multinomial distribution) that comes from the arbitrary reordering of measured data, and<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M31"> <mml:mi> p</mml:mi> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:msubsup> <mml:mi mathvariant="bold"> x</mml:mi> <mml:mi> 我</mml:mi> <mml:mi> l</mml:mi> </mml:msubsup> <mml:mo> ;</mml:mo> <mml:mi> t</mml:mi> <mml:mo> ,</mml:mo> <mml:mi mathvariant="bold"> θ</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:math> </inline-formula>的边缘概率质量是可观察到的物种:<d我年代p-formula> <mml:math display="block" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M32"> <mml:mtable> <mml:mlabeledtr id="EEq3"> <mml:mtd> <mml:mtext> (3)</mml:mtext> </mml:mtd> <mml:mtd> <mml:mi> p</mml:mi> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:msubsup> <mml:mi mathvariant="bold"> x</mml:mi> <mml:mi> 我</mml:mi> <mml:mi> l</mml:mi> </mml:msubsup> <mml:mo> ;</mml:mo> <mml:mi> t</mml:mi> <mml:mo> ,</mml:mo> <mml:mi mathvariant="bold"> θ</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mfenced> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mstyle displaystyle="true"> <mml:munder> <mml:mo stretchy="true"> ∑</mml:mo> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> x</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> j</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mo> ∈</mml:mo> <mml:msubsup> <mml:mi mathvariant="bold"> x</mml:mi> <mml:mi> 我</mml:mi> <mml:mi> l</mml:mi> </mml:msubsup> </mml:mrow> </mml:munder> <mml:mrow> <mml:mi> p</mml:mi> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> x</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> j</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mo> ;</mml:mo> <mml:mi> t</mml:mi> <mml:mo> ,</mml:mo> <mml:mi mathvariant="bold"> θ</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:mrow> </mml:mstyle> <mml:mo> 。</mml:mo> </mml:mtd> </mml:mlabeledtr> </mml:mtable> </mml:math> </disp-formula></p> <p>用向量的模型参数<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M33"> <mml:mi mathvariant="bold"> θ</mml:mi> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mfenced open="[" close="]" separators="|"> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> θ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 1</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mo> ,</mml:mo> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> θ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mo> ,</mml:mo> <mml:mo> …</mml:mo> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:math> </inline-formula>。忽略了这个词<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M34"> <mml:mi mathvariant="normal"> 日志</mml:mi> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mi> 米</mml:mi> </mml:math> </inline-formula>独立的模型,方程的总和(<xref ref-type="disp-formula" rid="EEq2"> 2</xref>)可以写成一个产品<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M35"> <mml:mi mathvariant="bold"> y</mml:mi> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mi mathvariant="normal"> 日志</mml:mi> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> p</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> l</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>,在那里<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M36"> <mml:mi mathvariant="bold"> y</mml:mi> <mml:mo> ≡</mml:mo> <mml:mfenced open="[" close="]" separators="|"> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> y</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 0</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mo> ,</mml:mo> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> y</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 1</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mo> ,</mml:mo> <mml:mo> …</mml:mo> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:math> </inline-formula>分箱数据,是向量<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M37"> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> p</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> l</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mfenced open="[" close="]" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi> p</mml:mi> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:msubsup> <mml:mi mathvariant="bold"> x</mml:mi> <mml:mn> 0</mml:mn> <mml:mi> l</mml:mi> </mml:msubsup> </mml:mrow> </mml:mfenced> <mml:mo> ,</mml:mo> <mml:mi> p</mml:mi> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:msubsup> <mml:mi mathvariant="bold"> x</mml:mi> <mml:mn> 1</mml:mn> <mml:mi> l</mml:mi> </mml:msubsup> </mml:mrow> </mml:mfenced> <mml:mo> ,</mml:mo> <mml:mo> …</mml:mo> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mtext> T</mml:mtext> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>是相应的边缘概率质量向量。一个可以最大化方程(<xref ref-type="disp-formula" rid="EEq2"> 2</xref>)对<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M38"> <mml:mi mathvariant="bold"> θ</mml:mi> </mml:math> </inline-formula>找到<我talic> 最大似然估计</我talic>(企业)的参数,<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M39"> <mml:mover accent="true"> <mml:mi mathvariant="bold"> θ</mml:mi> <mml:mo> ^</mml:mo> </mml:mover> </mml:math> </inline-formula>,这将取决于每一个新的一组实验数据。我们下一个演示的似然函数和FSP模型HOG1-MAPK-induced基因表达系统可以用来设计最优smFISH实验使用FSP-based费舍尔信息矩阵(<xref ref-type="bibr" rid="B6"> 6</xref>]。</p></年代ec> </sec> <sec id="sec3"> <title>3所示。结果</t我tle> <sec id="sec3.1"> <title>3.1。有限状态Projection-Based费舍尔Signal-Activated随机基因表达的信息模型</t我tle> <p>费舍尔信息矩阵(鳍)是一种常见的工具在工程和统计数据来估计参数不确定性在收集数据之前,它允许一个找到实验设置,可以使这些不确定性尽可能小(<xref ref-type="bibr" rid="B3"> 3</xref>,<xref ref-type="bibr" rid="B4"> 4</xref>,<xref ref-type="bibr" rid="B31"> 31日</xref>- - - - - -<xref ref-type="bibr" rid="B34"> 34</xref>]。最近,它已被应用于生物系统估计动力学速率参数随机基因表达系统(<xref ref-type="bibr" rid="B3"> 3</xref>- - - - - -<xref ref-type="bibr" rid="B6"> 6</xref>,<xref ref-type="bibr" rid="B35"> 35</xref>]。一般来说,单一度量值定义为鱼类<d我年代p-formula> <mml:math display="block" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M40"> <mml:mtable> <mml:mlabeledtr id="EEq4"> <mml:mtd> <mml:mtext> (4)</mml:mtext> </mml:mtd> <mml:mtd> <mml:mi mathvariant="normal"> ℐ</mml:mi> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> θ</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mfenced> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mi mathvariant="double-struck"> E</mml:mi> <mml:mfenced open="{" close="}" separators="|"> <mml:mrow> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mo> ∇</mml:mo> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> θ</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mi mathvariant="normal"> 日志</mml:mi> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mi mathvariant="bold"> p</mml:mi> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> θ</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> T</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mo> ∇</mml:mo> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> θ</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mi mathvariant="normal"> 日志</mml:mi> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mi mathvariant="bold"> p</mml:mi> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> θ</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:mrow> </mml:mfenced> <mml:mo> ,</mml:mo> </mml:mtd> </mml:mlabeledtr> </mml:mtable> </mml:math> </disp-formula>的向量<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M41"> <mml:mi mathvariant="normal"> 日志</mml:mi> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mi mathvariant="bold"> p</mml:mi> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> θ</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:math> </inline-formula>包含每个潜在的log-probabilities观察和期望状态的概率分布<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M42"> <mml:mi mathvariant="bold"> p</mml:mi> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> θ</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:math> </inline-formula>假设特定的参数集<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M43"> <mml:mi mathvariant="bold"> θ</mml:mi> </mml:math> </inline-formula>。的测量,<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M44"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> NgydF4y2Ba</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> c</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>,增加最大似然估计(企业)的参数无偏,大中型企业的分布是已知的方法估计协方差的多元高斯分布的逆的鱼类,也就是说,<d我年代p-formula> <mml:math display="block" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M45"> <mml:mtable> <mml:mlabeledtr id="EEq5"> <mml:mtd> <mml:mtext> (5)</mml:mtext> </mml:mtd> <mml:mtd> <mml:msqrt> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> NgydF4y2Ba</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> c</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:msqrt> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mover accent="true"> <mml:mi mathvariant="bold"> θ</mml:mi> <mml:mo> ^</mml:mo> </mml:mover> </mml:mrow> <mml:mo> −</mml:mo> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> θ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> ∗</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:mfenced> <mml:mrow> <mml:mover accent="true"> <mml:mo> ⟶</mml:mo> <mml:mrow> <mml:mtext> 经销</mml:mtext> </mml:mrow> </mml:mover> </mml:mrow> <mml:mi mathvariant="script"> NgydF4y2Ba</mml:mi> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mn> 0</mml:mn> <mml:mo> ,</mml:mo> <mml:mi mathvariant="normal"> ℐ</mml:mi> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> θ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> ∗</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> −</mml:mo> <mml:mn> 1</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:mrow> </mml:mfenced> <mml:mo> 。</mml:mo> </mml:mtd> </mml:mlabeledtr> </mml:mtable> </mml:math> </disp-formula></p> <p>在[<xref ref-type="bibr" rid="B6"> 6</xref>),我们开发了FSP-based费舍尔信息矩阵(FSP-FIM),它允许一个使用FSP解决方案<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M46"> <mml:mi mathvariant="bold"> p</mml:mi> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:math> </inline-formula>,它的灵敏度<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M47"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> 年代</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> θ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> j</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mo> ≡</mml:mo> <mml:mrow> <mml:mtext> d</mml:mtext> <mml:mi mathvariant="bold"> p</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mo> /</mml:mo> <mml:mrow> <mml:mtext> d</mml:mtext> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> θ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> j</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:math> </inline-formula>,找到随机基因表达系统的鳍。一般FSP模型,动态的敏感性<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M48"> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mi> j</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mtext> th</mml:mtext> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>动力学参数<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M49"> <mml:mrow> <mml:mtext> d</mml:mtext> <mml:mi mathvariant="bold"> p</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mo> /</mml:mo> <mml:mrow> <mml:mtext> d</mml:mtext> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> θ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> j</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:math> </inline-formula>可以根据计算<d我年代p-formula> <mml:math display="block" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M50"> <mml:mtable> <mml:mlabeledtr id="EEq6"> <mml:mtd> <mml:mtext> (6)</mml:mtext> </mml:mtd> <mml:mtd> <mml:mfrac> <mml:mtext> d</mml:mtext> <mml:mrow> <mml:mtext> d</mml:mtext> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mfrac> <mml:mfenced open="[" close="]" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mtable> <mml:mtr> <mml:mtd> <mml:mi mathvariant="bold"> p</mml:mi> </mml:mtd> </mml:mtr> <mml:mtr> <mml:mtd> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> 年代</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> θ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> j</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:mtd> </mml:mtr> </mml:mtable> </mml:mrow> </mml:mfenced> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mfenced open="[" close="]" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mtable> <mml:mtr> <mml:mtd> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> 一个</mml:mi> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:mrow> </mml:mtd> <mml:mtd> <mml:mn> 0</mml:mn> </mml:mtd> </mml:mtr> <mml:mtr> <mml:mtd> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> 一个</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> θ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> j</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:mrow> </mml:mtd> <mml:mtd> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> 一个</mml:mi> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:mrow> </mml:mtd> </mml:mtr> </mml:mtable> </mml:mrow> </mml:mfenced> <mml:mfenced open="[" close="]" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mtable> <mml:mtr> <mml:mtd> <mml:mi mathvariant="bold"> p</mml:mi> </mml:mtd> </mml:mtr> <mml:mtr> <mml:mtd> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> 年代</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> θ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> j</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:mtd> </mml:mtr> </mml:mtable> </mml:mrow> </mml:mfenced> <mml:mo> ,</mml:mo> </mml:mtd> </mml:mlabeledtr> </mml:mtable> </mml:math> </disp-formula>在哪里<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M51"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> 一个</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> θ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> j</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mrow> <mml:mo> ∂</mml:mo> <mml:mi mathvariant="bold"> 一个</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mo> /</mml:mo> <mml:mrow> <mml:mo> ∂</mml:mo> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> θ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> j</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:math> </inline-formula>。求解方程(<xref ref-type="disp-formula" rid="EEq6"> 6</xref>)需要集成一组耦合常微分方程的两倍原FSP系统。FSP-FIM在一个时间<我talic> t</我talic>然后由<d我年代p-formula> <mml:math display="block" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M52"> <mml:mtable> <mml:mlabeledtr id="EEq7"> <mml:mtd> <mml:mtext> (7)</mml:mtext> </mml:mtd> <mml:mtd> <mml:mi mathvariant="bold"> F</mml:mi> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> θ</mml:mi> <mml:mo> ,</mml:mo> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> j</mml:mi> <mml:mo> ,</mml:mo> <mml:mi> k</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mstyle displaystyle="true"> <mml:munder> <mml:mo stretchy="true"> ∑</mml:mo> <mml:mi> 我</mml:mi> </mml:munder> <mml:mrow> <mml:mfrac> <mml:mn> 1</mml:mn> <mml:mrow> <mml:mi> p</mml:mi> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> x</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> 我</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mo> ;</mml:mo> <mml:mi> t</mml:mi> <mml:mo> ,</mml:mo> <mml:mi mathvariant="bold"> θ</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:mrow> </mml:mfrac> <mml:msubsup> <mml:mi mathvariant="bold"> 年代</mml:mi> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> θ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> j</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> <mml:mi> 我</mml:mi> </mml:msubsup> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mfenced> <mml:msubsup> <mml:mi mathvariant="bold"> 年代</mml:mi> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> θ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> k</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> <mml:mi> 我</mml:mi> </mml:msubsup> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:mrow> </mml:mstyle> <mml:mo> ,</mml:mo> </mml:mtd> </mml:mlabeledtr> </mml:mtable> </mml:math> </disp-formula>求和是接管所有国家在哪里<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M53"> <mml:mfenced open="{" close="}" separators="|"> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> x</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> 我</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:math> </inline-formula>包括在FSP分析(或在所有观察到的状态<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M54"> <mml:mfenced open="{" close="}" separators="|"> <mml:mrow> <mml:msubsup> <mml:mi mathvariant="bold"> x</mml:mi> <mml:mi> 我</mml:mi> <mml:mi> l</mml:mi> </mml:msubsup> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:math> </inline-formula>在集中的情况下观察)。我们注意到鱼翅的FSP计算应计算容易处理的问题,FSP解决方案本身是容易掌握的。然而,由于FSP灵敏度矩阵的大小(方程(<xref ref-type="disp-formula" rid="EEq6"> 6</xref>)尺度与物种的数量成倍增长,实际应用提出了配方的FSP-FIM目前限于模型,或者可以减少,三个或更少的化学物种。</p><p>独立操作的序列的鱼类(如smFISH数据)<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M55"> <mml:mi mathvariant="bold"> t</mml:mi> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mfenced open="[" close="]" separators="|"> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 1</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mo> ,</mml:mo> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mo> ,</mml:mo> <mml:mo> …</mml:mo> <mml:mo> ,</mml:mo> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> NgydF4y2Ba</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:math> </inline-formula>可以计算出整个测量和倍:<d我年代p-formula> <mml:math display="block" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M56"> <mml:mtable> <mml:mlabeledtr id="EEq8"> <mml:mtd> <mml:mtext> (8)</mml:mtext> </mml:mtd> <mml:mtd> <mml:mi mathvariant="normal"> ℐ</mml:mi> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> θ</mml:mi> <mml:mo> ,</mml:mo> <mml:mi mathvariant="bold"> t</mml:mi> <mml:mo> ,</mml:mo> <mml:mi mathvariant="bold"> c</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mfenced> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mstyle displaystyle="true"> <mml:munderover> <mml:mo stretchy="true"> ∑</mml:mo> <mml:mrow> <mml:mi> l</mml:mi> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mn> 1</mml:mn> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> NgydF4y2Ba</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:munderover> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> c</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> l</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mi mathvariant="bold"> F</mml:mi> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> θ</mml:mi> <mml:mo> ,</mml:mo> <mml:mi> t</mml:mi> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> l</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:mrow> </mml:mstyle> <mml:mo> ,</mml:mo> </mml:mtd> </mml:mlabeledtr> </mml:mtable> </mml:math> </disp-formula>在哪里<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M57"> <mml:mi mathvariant="bold"> c</mml:mi> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mfenced open="[" close="]" separators="|"> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> c</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 1</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mo> ,</mml:mo> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> c</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mo> ,</mml:mo> <mml:mo> …</mml:mo> <mml:mo> ,</mml:mo> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> c</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> NgydF4y2Ba</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:math> </inline-formula>在每个测量细胞的数量多少<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M58"> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mi> l</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mtext> th</mml:mtext> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>测量时间。smFISH实验的向量<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M59"> <mml:mi mathvariant="bold"> c</mml:mi> </mml:math> </inline-formula>的设计研究中起着重要的作用。通过优化所有向量<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M60"> <mml:mi mathvariant="bold"> c</mml:mi> </mml:math> </inline-formula>这些钱给<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M61"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> NgydF4y2Ba</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mtext> 总</mml:mtext> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>,一个可以找到多少细胞应该测量在每个时间点,哪个时间点应该完全跳过(例如,<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M62"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> c</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> l</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mn> 0</mml:mn> </mml:math> </inline-formula>)。</p><p>在下一节中,我们验证FSP-FIM随机模型的时变参数,后来找到最优<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M63"> <mml:mi mathvariant="bold"> c</mml:mi> </mml:math> </inline-formula>为<我talic> STL</我talic>1在酵母细胞信使rna。</p></年代ec> <sec id="sec3.2"> <title>3.2。FSP-FIM可以量化实验随机时变输入下基因表达的信息</t我tle> <p>我们的工作在<xref ref-type="bibr" rid="B6"> 6</xref>)仅限于模型分段常数随机基因表达的反应率。在这里,我们扩展到时变反应速率影响启动子导致时变的系统和切换<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M64"> <mml:mi mathvariant="bold"> 一个</mml:mi> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:math> </inline-formula>在方程(<xref ref-type="disp-formula" rid="EEq6"> 6</xref>)。例如,在图中描述模型<xref ref-type="fig" rid="fig1a"> 1(一)</xref>,颞HOG1-MAPK渗透压休克导致核易位,根据时变函数方程(<xref ref-type="disp-formula" rid="EEq1"> 1</xref>)。</p><p>模型参数同时适合实验测量0.2米和0.4米<我talic> STL</我talic>1 mRNA(被收养来的<xref ref-type="bibr" rid="B10"> 10</xref>),作为参考的参数(黄点图<xref ref-type="fig" rid="fig2a"> 2(一个)</xref>和<xref ref-type="sec" rid="supplementary-material-1"> S1</xref>),我们定义为<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M65"> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> θ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> ∗</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>。这些引用参数是用于生成50个独特和独立的模拟数据集和每个<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M66"> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mi> n</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mtext> th</mml:mtext> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>模拟数据集是适合找到参数集,<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M67"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mover accent="true"> <mml:mi mathvariant="bold"> θ</mml:mi> <mml:mo> ^</mml:mo> </mml:mover> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> n</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>模拟数据集的可能性最大化。这个过程重复了两个不同的实验设计,包括原始的直观的设计从[<xref ref-type="bibr" rid="B10"> 10</xref>(结果如图<xref ref-type="fig" rid="fig2"> 2</xref>下面讨论)和优化设计结果如图<xref ref-type="sec" rid="supplementary-material-1"> S1</xref>)。减轻计算负担的拟合,四个参数(即最大与最小的敏感性和不确定性。,those parameters that had the least effect on the model predictions and which were most difficult to identify) were fixed at their baseline values. The resulting MLE estimates for the remaining five parameters were collected into a set of<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M68"> <mml:mfenced open="{" close="}" separators="|"> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mover accent="true"> <mml:mi mathvariant="bold"> θ</mml:mi> <mml:mo> ^</mml:mo> </mml:mover> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> n</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:math> </inline-formula>并在数据显示为黄点<xref ref-type="fig" rid="fig2"> 2</xref>和<xref ref-type="sec" rid="supplementary-material-1"> S1</xref>。使用极大似然估计量的渐近正态性和它的关系到鱼翅(方程(<xref ref-type="disp-formula" rid="EEq5"> 5</xref>),然后,我们比较了95%置信区间(CIs)逆的费舍尔(即信息。,the Cramér–Rao bound) to those of the MLE estimates (compare the purple and orange ellipses in Figures<xref ref-type="fig" rid="fig2a"> 2(一个)</xref>和<xref ref-type="sec" rid="supplementary-material-1"> S1a</xref>)。我们还比较了特征值逆的费舍尔信息,<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M69"> <mml:mfenced open="{" close="}" separators="|"> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> v</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> 我</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:math> </inline-formula>相应地,排在大中型企业的估计协方差矩阵的特征值,<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M70"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> Σ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mtext> 大中型企业</mml:mtext> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>在数据<xref ref-type="fig" rid="fig2b"> 2 (b)</xref>和<xref ref-type="sec" rid="supplementary-material-1"> 印地</xref>。进行进一步的验证,我们指出,这一原则方向的椭圆数字<xref ref-type="fig" rid="fig2a"> 2(一个)</xref>和<xref ref-type="sec" rid="supplementary-material-1"> S1a</xref>大中型企业的分析,也适合鱼类和量化的鳍和之间的角度<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M71"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> Σ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mtext> 大中型企业</mml:mtext> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>特征向量(图<xref ref-type="fig" rid="fig2b"> 2 (b)</xref>和<xref ref-type="sec" rid="supplementary-material-1"> 印地</xref>)。相比之下,鱼翅rank-matched特征向量和之间的角度<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M72"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> Σ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mtext> 大中型企业</mml:mtext> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>都是少于12°,而non-rank-matched特征向量都大于79.9°。与FSP-FIM验证HOG1-MAPK-induced基因表达模型,我们接下来探讨FSP-FIM可以用来优化分配后细胞的数量来衡量每一次渗透冲击。</p><f我g-group id="fig2"> <label>图2</label> <p>验证的FSP-FIM时变HOG1-MAPK模型。(一)边际参数柱状图(前面板)和联合散点图(灰色圆点)标定参数估计50模拟数据集和模型参数的一个子集。所有参数对数刻度所示。省略号显示95%可信区间的逆鱼翅(紫色)和高斯近似的初速散布图(橙色)。黄点表示的“真正的”参数鳍和模拟数据集生成。(b) Rank-paired特征值<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M73"> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> v</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> 我</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:math> </inline-formula>大中型企业的估计的协方差(橙色)和逆的鳍(蓝色)。相应的rank-paired特征向量之间的角度<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M74"> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> ϕ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> 我</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:math> </inline-formula>度所示。</p><f我g id="fig2a"> <label>(一)</label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/complexity/2020/8536365.fig.002a"></graphic> </fig> <fig id="fig2b"> <label>(b)</label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/complexity/2020/8536365.fig.002b"></graphic> </fig> </fig-group> </sec> <sec id="sec3.3"> <title>3.3。设计最优测量在<斜体>年代HOG1-MAPK通路。酵母< /斜体></t我tle> <p>探索使用实验设计的FSP-FIM MAPK-activated基因表达的现实背景下,我们又利用模拟时间进程smFISH数据渗透压力反应的酵母。</p><p>我们从一组已知的底层模型参数取自同时适合0.2米和0.4米的数据(<xref ref-type="bibr" rid="B10"> 10</xref>)(非空间模型)来建立一个基线实验参数集的现实。然后使用这些参数优化的分配在不同的时间点测量<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M75"> <mml:mi> t</mml:mi> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mfenced open="[" close="]" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mn> 1、2、4、6、8、10、15、20、25、30、35岁,40岁,45岁,50岁,55</mml:mn> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:math> </inline-formula>分钟后氯化钠归纳。具体来说,我们问什么细胞总数的分数应该在每次测量的特定子集信息最大化重要的模型参数。我们使用一个特定的实验设计客观标准称为<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M76"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> D</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> 年代</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>最优,这对应于最小化预期的不确定性参数空间的体积感兴趣的特定参数(<xref ref-type="bibr" rid="B35"> 35</xref>]和最大化的产品发现的鱼类的特征值相同的参数。</p><p>在数学上,我们的目标是找到最优细胞测量分配:<d我年代p-formula> <mml:math display="block" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M77"> <mml:mtable> <mml:mlabeledtr id="EEq9"> <mml:mtd> <mml:mtext> (9)</mml:mtext> </mml:mtd> <mml:mtd> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> c</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mtext> 选择</mml:mtext> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mi mathvariant="normal"> 参数</mml:mi> <mml:munder> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="normal"> 马克斯</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mi> c</mml:mi> </mml:munder> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mfenced open="|" close="|" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="normal"> ℐ</mml:mi> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> c</mml:mi> <mml:mo> ;</mml:mo> <mml:mi mathvariant="bold"> θ</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> D</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> 年代</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mtext> 这样</mml:mtext> <mml:mstyle displaystyle="true"> <mml:munderover> <mml:mo stretchy="true"> ∑</mml:mo> <mml:mrow> <mml:mi> l</mml:mi> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mn> 1</mml:mn> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> NgydF4y2Ba</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:munderover> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> c</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> l</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mn> 1</mml:mn> </mml:mrow> </mml:mstyle> <mml:mo> ,</mml:mo> </mml:mtd> </mml:mlabeledtr> </mml:mtable> </mml:math> </disp-formula>在哪里<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M78"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> c</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> l</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>是总测量的分数分配<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M79"> <mml:mi> t</mml:mi> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> l</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mo> ,</mml:mo> </mml:math> </inline-formula>和度规<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M80"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mfenced open="|" close="|" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="normal"> ℐ</mml:mi> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> c</mml:mi> <mml:mo> ;</mml:mo> <mml:mi mathvariant="bold"> θ</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> D</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> 年代</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>指的是产品的特征值总鳍(方程(<xref ref-type="disp-formula" rid="EEq8"> 8</xref>))。细胞的分数来衡量在每个时间点,<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M81"> <mml:mi mathvariant="bold"> c</mml:mi> </mml:math> </inline-formula>使用贪婪搜索优化,在单细胞测量选择一次根据时间点预测最大的改进优化标准(见补充说明<xref ref-type="sec" rid="supplementary-material-1"> 3</xref>的更多信息)。</p><p>为了说明我们的方法,我们首先根据细胞测量分配<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M82"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> D</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> 年代</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>通过这个贪婪搜索最优的发现。图<xref ref-type="fig" rid="fig3"> 3</xref>显示细胞的最佳分数在每次测量后0.2 M氯化钠输入和比较这些分数的实验测量细胞数(<xref ref-type="bibr" rid="B10"> 10</xref>]。在每个时间点分配一个非零的测量,三个时间点<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M83"> <mml:mi> t</mml:mi> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mfenced open="[" close="]" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mn> 10、15、30</mml:mn> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:math> </inline-formula>分钟更比其他潜在的时间点信息。来验证这个结果,我们模拟的50集的1000个细胞,发现初速估计为每个子数据集。我们比较这些企业估计的蔓延的逆优化鱼翅,如图<xref ref-type="sec" rid="supplementary-material-1"> S1</xref>。</p><f我g-group id="fig3"> <label>图3</label> <p>优化的分配在不同时间点细胞测量。(a)对角线项费舍尔的信息在不同的测量时间。最优测量时间<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M84"> <mml:mi> t</mml:mi> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mfenced open="[" close="]" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mn> 10、15、30</mml:mn> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:math> </inline-formula>分钟以橙色突出显示。细胞(b)的比较理想的分数来衡量(蓝色)在不同时间点由FSP-FIM相比,实验测量细胞的数量在0.2 M氯化钠(紫色)从我们的工作<xref ref-type="bibr" rid="B10"> 10</xref>]。(c)的概率分布<我talic> STL</我talic>1 mRNA在测量几次。蓝色框表示的最优测量的时间点。</p><f我g id="fig3a"> <label>(一)</label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/complexity/2020/8536365.fig.003a"></graphic> </fig> <fig id="fig3b"> <label>(b)</label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/complexity/2020/8536365.fig.003b"></graphic> </fig> <fig id="fig3c"> <label>(c)</label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/complexity/2020/8536365.fig.003c"></graphic> </fig> </fig-group> <p>比较图<xref ref-type="sec" rid="supplementary-material-1"> S1</xref>与图<xref ref-type="fig" rid="fig2"> 2</xref>说明了设计的最优程度测量时间0.2 M氯化钠实验能提高信息收集,减少参数不确定性而直观的测量设计(<xref ref-type="bibr" rid="B10"> 10</xref>]。除了提供更高的费雪的信息,只有三个时间点的最佳实验需要测量16个时间点相比原来的实验测量。此外,我们注意到,鱼翅的大中型企业的不确定性的预测更准确更简单的优化设计,这可能是导致我们的观察,企业更容易估计收敛的优化实验设计比原始的直观的设计。</p><p>图<xref ref-type="fig" rid="fig4"> 4</xref>下一个比较<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M85"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> D</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> 年代</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>最优标准最优(固体水平线)和直观([<xref ref-type="bibr" rid="B10"> 10</xref>),冲水平线)的实验设计为0.2米1000随机实验设计(黑)和0.4(灰色)条件。生成这些随机试验设计,我们选择一个随机的子集总测量时间和分配1000个细胞中选择时间点用一个多项式分布等概率为每个时间点。图<xref ref-type="fig" rid="fig4a"> 4(一)</xref>显示直观的实验比最随机的实验信息丰富但仍大大低于最优实验。</p><f我g-group id="fig4"> <label>图4</label> <p>执行最优实验获得的信息比实际实验。(一)<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M86"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> D</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> 年代</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>最优优化设计使用三个时间点相比,直观的实验设计使用16个时间点显示水平线(紫色,0.2米,和蓝色,0.4米)。固体水平线表示最优设计和虚线代表直观的实验设计。随机设计实验与0.2米和0.4米氯化钠黑色和橘色所示。随机实验,选择时间点通过抽样的实验测量,然后一个随机数测量分配给每个选定的时间点。插图显示了第一个50个随机设计实验。(b)<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M87"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> D</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> 年代</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>指标对不同的实验设计(不同的行),应用于不同的基因或不同的渗透实验水平冲击(不同的列)。轻色调(高<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M88"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> D</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> 年代</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>指标)表明实验设计更适合识别参数。</p><f我g id="fig4a"> <label>(一)</label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/complexity/2020/8536365.fig.004a"></graphic> </fig> <fig id="fig4b"> <label>(b)</label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/complexity/2020/8536365.fig.004b"></graphic> </fig> </fig-group> <p>在许多实际应用中,科学家不太可能精确<我talic> 先天的</我talic>之前的知识模型参数进行实验。相反,他们会有一些估计这些参数,如知识的适当的时间尺度或现有的数据从另一种类型的实验。这些估计可能来自先前分析系统响应的简单的实验条件,测量了稍微不同的细胞系或生物体,或考虑结果从不同基因相关的监管途径。探索的重要性知道确切的工艺参数或输入动态设计实验之前,我们问如何从一个基因一个实验设计优化使用参数在给定水平渗透冲击(例如,<我talic> STL</我talic>1在0.2 M氯化钠)会来估计参数为另一个基因在不同渗透压休克条件(例如,<我talic> 结论</我talic>1在0.4 M氯化钠)。图<xref ref-type="fig" rid="fig4b"> 4 (b)</xref>演示了这种不匹配的实验设计的影响,每一行对应一个不同的直觉或优化实验设计(即。,a specific allocation of cells to be measured at each time), and each column corresponds to a specific gene and specific osmotic shock condition to which that design could be applied. In all cases, the much simpler FIM-based optimal experiment designs perform as well or better than the more difficult intuitive designs, even when these FIM designs were computed assuming different environmental conditions and assuming genes whose parameters differ considerably from one another (see Supplemental Tables<xref ref-type="sec" rid="supplementary-material-1"> 1</xref>和<xref ref-type="sec" rid="supplementary-material-1"> 2</xref>参数设置)。换句话说,这些结果表明,如果一个人可以计算一个简单而最优试验设计基于一个充分分析基因在先前研究环境条件,那么设计时可能会同样有效应用于新的相关基因相似的生物背景调查。</p></年代ec> <sec id="sec3.4"> <title>3.4。使用FSP-FIM设计最佳的生物传感器测量</t我tle> <p>到目前为止,在我们以前的工作在<xref ref-type="bibr" rid="B6"> 6</xref>),我们试图找到最优的实验来减少不确定性的估计<我talic> 模型参数</我talic>。在本节中,我们将讨论如何FSP-FIM允许优化实验设计来解决一个更一般的推断问题<我talic> 环境变量</我talic>从细胞反应。为此目的,我们假设一个已知和参数化模型(即。上面定义的模型,确定以前在<xref ref-type="bibr" rid="B10"> 10</xref>),但目前未知的环境影响。我们探索最优的实验测量描述这些影响。具体地说,我们问多少细胞应该使用smFISH测量,和在什么时间,来确定细胞的特定浓度的氯化钠subjected-or,同样,我们问什么实验将最适合测量有效应力感应水平引起的细胞添加一个未知的解决方案。</p><p>记得从上面HOG1-MAPK转录模型中,细胞外渗透性最终会影响应激反应基因转录水平通过时变参数<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M89"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> k</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 21</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:math> </inline-formula>(方程(<xref ref-type="disp-formula" rid="EEq1"> 1</xref>)如图<xref ref-type="fig" rid="fig1c"> 1 (c)</xref>0.2米和0.4米盐浓度。高盐浓度延迟的时间<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M90"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> k</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 21</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:math> </inline-formula>返回非零值。函数在方程(<xref ref-type="disp-formula" rid="EEq1"> 1</xref>可以粗近似)三个亥维赛步函数的总和,<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M91"> <mml:mi> u</mml:mi> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> <mml:mo> −</mml:mo> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> τ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> 我</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:math> </inline-formula>作为<d我年代p-formula> <mml:math display="block" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M92"> <mml:mtable> <mml:mlabeledtr id="EEq10"> <mml:mtd> <mml:mtext> (10)</mml:mtext> </mml:mtd> <mml:mtd> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> k</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 21</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mfenced> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:msubsup> <mml:mi> k</mml:mi> <mml:mrow> <mml:mn> 21</mml:mn> </mml:mrow> <mml:mn> 0</mml:mn> </mml:msubsup> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi> u</mml:mi> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mfenced> <mml:mo> −</mml:mo> <mml:mi> u</mml:mi> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> <mml:mo> −</mml:mo> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> τ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 1</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:mfenced> <mml:mo> +</mml:mo> <mml:mi> u</mml:mi> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> <mml:mo> −</mml:mo> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> τ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:mrow> </mml:mfenced> <mml:mo> ,</mml:mo> </mml:mtd> </mml:mlabeledtr> </mml:mtable> </mml:math> </disp-formula>在哪里<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M93"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> τ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 1</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>是固定的延迟时间核激酶水平达到<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M94"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> k</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 21</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>失活的阈值(大约1分钟或更少,<xref ref-type="bibr" rid="B9"> 9</xref>,<xref ref-type="bibr" rid="B10"> 10</xref>])和<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M95"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> τ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>是时间的变量核激酶退后低于阈值。在实践中,threshold-crossing时间,<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M96"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> τ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>应该经历的盐浓度直接相关合理的盐度下的细胞水平。这种关系图所示<xref ref-type="fig" rid="fig1b"> 1 (b)</xref>,<xref ref-type="fig" rid="fig1c"> 1 (c)</xref>,<xref ref-type="fig" rid="fig5b"> 5 (b)</xref>,0.2 M氯化钠输入展品更短<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M97"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> τ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>比一个0.4米的输入。对于我们的分析,我们认为之前的不确定性等<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M98"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> τ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>可以是任何值均匀分布之间<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M99"> <mml:msubsup> <mml:mi> τ</mml:mi> <mml:mn> 2</mml:mn> <mml:mrow> <mml:mtext> 最小值</mml:mtext> </mml:mrow> </mml:msubsup> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mn> 6</mml:mn> </mml:math> </inline-formula>和<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M100"> <mml:msubsup> <mml:mi> τ</mml:mi> <mml:mn> 2</mml:mn> <mml:mrow> <mml:mtext> 马克斯</mml:mtext> </mml:mrow> </mml:msubsup> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mn> 31日</mml:mn> </mml:math> </inline-formula>分钟,我们的目标是找到最佳的实验可以减少后的不确定性<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M101"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> τ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>(因此可以提供估计氯化钠的浓度)。</p><f我g-group id="fig5"> <label>图5</label> <p>若实验的优化设计概述渗透压力反应的酵母。(一)未知环境中的盐浓度(紫色点)产生不同活化时间,<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M102"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> τ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>模型中,影响基因表达率<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M103"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> k</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 21</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>。这些不同活化时间导致下游<我talic> STL</我talic>1表达(b)所示的动力学行为不同。(c)不同的反应可以用来解决实验,减少不确定性<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M104"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> τ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>。</p><f我g id="fig5a"> <label>(一)</label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/complexity/2020/8536365.fig.005a"></graphic> </fig> <fig id="fig5b"> <label>(b)</label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/complexity/2020/8536365.fig.005b"></graphic> </fig> <fig id="fig5c"> <label>(c)</label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/complexity/2020/8536365.fig.005c"></graphic> </fig> </fig-group> <p>将FSP-FIM估计的不确定性<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M105"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> τ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>鉴于我们的模型,第一步是计算的敏感性信使rna的分布丰度变化的变量<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M106"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> τ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>使用方程(<xref ref-type="disp-formula" rid="EEq5"> 5</xref>),<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M107"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> 一个</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> θ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> j</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:math> </inline-formula>被替换为<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M108"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> 一个</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> τ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mfenced> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mrow> <mml:mo> ∂</mml:mo> <mml:mi mathvariant="bold"> 一个</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mo> /</mml:mo> <mml:mrow> <mml:mo> ∂</mml:mo> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> τ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:math> </inline-formula>如下:<d我年代p-formula> <mml:math display="block" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M109"> <mml:mtable> <mml:mlabeledtr id="EEq11"> <mml:mtd> <mml:mtext> (11)</mml:mtext> </mml:mtd> <mml:mtd> <mml:mfrac> <mml:mtext> d</mml:mtext> <mml:mrow> <mml:mtext> d</mml:mtext> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mfrac> <mml:mfenced open="[" close="]" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mtable> <mml:mtr> <mml:mtd> <mml:mi mathvariant="bold"> p</mml:mi> </mml:mtd> </mml:mtr> <mml:mtr> <mml:mtd> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> 年代</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> τ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:mtd> </mml:mtr> </mml:mtable> </mml:mrow> </mml:mfenced> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mfenced open="[" close="]" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mtable> <mml:mtr> <mml:mtd> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> 一个</mml:mi> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:mrow> </mml:mtd> <mml:mtd> <mml:mn> 0</mml:mn> </mml:mtd> </mml:mtr> <mml:mtr> <mml:mtd> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> 一个</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> τ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:mrow> </mml:mtd> <mml:mtd> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> 一个</mml:mi> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:mrow> </mml:mtd> </mml:mtr> </mml:mtable> </mml:mrow> </mml:mfenced> <mml:mfenced open="[" close="]" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mtable> <mml:mtr> <mml:mtd> <mml:mi mathvariant="bold"> p</mml:mi> </mml:mtd> </mml:mtr> <mml:mtr> <mml:mtd> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> 年代</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> τ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:mtd> </mml:mtr> </mml:mtable> </mml:mrow> </mml:mfenced> <mml:mo> 。</mml:mo> </mml:mtd> </mml:mlabeledtr> </mml:mtable> </mml:math> </disp-formula></p> <p>作为<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M110"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> k</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 21</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:math> </inline-formula>是唯一的参数<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M111"> <mml:mi mathvariant="bold"> 一个</mml:mi> </mml:math> </inline-formula>这明确地取决于<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M112"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> τ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>,所有条目<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M113"> <mml:mrow> <mml:mo> ∂</mml:mo> <mml:mi mathvariant="bold"> 一个</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mo> /</mml:mo> <mml:mrow> <mml:mo> ∂</mml:mo> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> τ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:math> </inline-formula>为零,除了那些取决于什么<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M114"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> k</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 21</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:math> </inline-formula>,<d我年代p-formula> <mml:math display="block" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M115"> <mml:mtable> <mml:mlabeledtr id="EEq12"> <mml:mtd> <mml:mtext> (12)</mml:mtext> </mml:mtd> <mml:mtd> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> 一个</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> τ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mfenced> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mfrac> <mml:mrow> <mml:mo> ∂</mml:mo> <mml:mi mathvariant="bold"> 一个</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∂</mml:mo> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> k</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 21</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:mfrac> <mml:mfrac> <mml:mrow> <mml:mo> ∂</mml:mo> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> k</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 21</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∂</mml:mo> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> τ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:mfrac> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> 一个</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> k</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 21</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:msubsup> <mml:mi> k</mml:mi> <mml:mrow> <mml:mn> 21</mml:mn> </mml:mrow> <mml:mn> 0</mml:mn> </mml:msubsup> <mml:mi> δ</mml:mi> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> τ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:mfenced> <mml:mo> ,</mml:mo> </mml:mtd> </mml:mlabeledtr> </mml:mtable> </mml:math> </disp-formula>因此<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M116"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> 一个</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> τ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mrow> <mml:mo> ∂</mml:mo> <mml:mi mathvariant="bold"> 一个</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mo> /</mml:mo> <mml:mrow> <mml:mo> ∂</mml:mo> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> τ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:math> </inline-formula>非零只有在<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M117"> <mml:mi> t</mml:mi> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> τ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>。利用这一事实,灵敏度方程的动力学从FSP非耦合动力学<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M118"> <mml:mi> t</mml:mi> <mml:mo> ≠</mml:mo> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> τ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>并且可以简单地写成<d我年代p-formula> <mml:math display="block" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M119"> <mml:mtable> <mml:mlabeledtr id="EEq13"> <mml:mtd> <mml:mtext> (13)</mml:mtext> </mml:mtd> <mml:mtd> <mml:mfrac> <mml:mtext> d</mml:mtext> <mml:mrow> <mml:mtext> d</mml:mtext> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mfrac> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> 年代</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> τ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mfenced open="{" close="" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mtable class="cases"> <mml:mtr columnalign="left"> <mml:mtd columnalign="left"> <mml:mrow> <mml:mn> 0</mml:mn> <mml:mtext> 为</mml:mtext> <mml:mi> t</mml:mi> <mml:mo> <</mml:mo> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> τ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mtext> 与</mml:mtext> <mml:mi mathvariant="bold"> 年代</mml:mi> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mn> 0</mml:mn> </mml:mrow> </mml:mfenced> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mn> 0</mml:mn> <mml:mo> ,</mml:mo> </mml:mrow> </mml:mtd> </mml:mtr> <mml:mtr columnalign="left"> <mml:mtd columnalign="left"> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> 一个</mml:mi> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mfenced> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> 年代</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> τ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mtext> 为</mml:mtext> <mml:mi> t</mml:mi> <mml:mo> ></mml:mo> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> τ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mtext> 与</mml:mtext> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> 年代</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> τ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> τ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:mfenced> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:msubsup> <mml:mi> k</mml:mi> <mml:mrow> <mml:mn> 21</mml:mn> </mml:mrow> <mml:mn> 0</mml:mn> </mml:msubsup> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> 一个</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> k</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 21</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mi mathvariant="bold"> p</mml:mi> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> τ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:mfenced> <mml:mo> 。</mml:mo> </mml:mrow> </mml:mtd> </mml:mtr> </mml:mtable> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:mtd> </mml:mlabeledtr> </mml:mtable> </mml:math> </disp-formula></p> <p>如果费舍尔信息在每个测量时间写进一个向量<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M120"> <mml:mi mathvariant="bold"> f</mml:mi> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mfenced open="[" close="]" separators="|"> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> f</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 1</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mo> ,</mml:mo> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> f</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mo> ,</mml:mo> <mml:mo> …</mml:mo> <mml:mo> ,</mml:mo> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> f</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> NgydF4y2Ba</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:math> </inline-formula>(注意的是,费舍尔信息在任何时间<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M121"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> l</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>是标量,<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M122"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> f</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> l</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>),每个时间点的测量数向量,<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M123"> <mml:mi mathvariant="bold"> c</mml:mi> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mfenced open="[" close="]" separators="|"> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> c</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 1</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mo> ,</mml:mo> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> c</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mo> ,</mml:mo> <mml:mo> …</mml:mo> <mml:mo> ,</mml:mo> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> c</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> NgydF4y2Ba</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:math> </inline-formula>,然后总信息对于一个给定的值<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M124"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> τ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>计算这两个向量的点积:<d我年代p-formula> <mml:math display="block" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M125"> <mml:mtable> <mml:mlabeledtr id="EEq14"> <mml:mtd> <mml:mtext> (14)</mml:mtext> </mml:mtd> <mml:mtd> <mml:mi mathvariant="normal"> ℐ</mml:mi> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> τ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:mfenced> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mstyle displaystyle="true"> <mml:munderover> <mml:mo stretchy="true"> ∑</mml:mo> <mml:mrow> <mml:mi> l</mml:mi> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mn> 1</mml:mn> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> NgydF4y2Ba</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:munderover> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> c</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> l</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> f</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> l</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:mstyle> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> c</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> T</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi mathvariant="bold"> f</mml:mi> <mml:mo> 。</mml:mo> </mml:mtd> </mml:mlabeledtr> </mml:mtable> </mml:math> </disp-formula></p> <p>我们的目标是找到一个最优的实验确定的价值<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M126"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> τ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>之前,给出一个假设<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M127"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> τ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>从均匀分布采样之间<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M128"> <mml:msubsup> <mml:mi> τ</mml:mi> <mml:mn> 2</mml:mn> <mml:mrow> <mml:mtext> 最小值</mml:mtext> </mml:mrow> </mml:msubsup> </mml:math> </inline-formula>和<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M129"> <mml:msubsup> <mml:mi> τ</mml:mi> <mml:mn> 2</mml:mn> <mml:mrow> <mml:mtext> 马克斯</mml:mtext> </mml:mrow> </mml:msubsup> </mml:math> </inline-formula>。实验发现<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M130"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> c</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mtext> 选择</mml:mtext> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>这将减少我们的后的不确定性<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M131"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> τ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>,我们整合的逆鱼翅在方程(<xref ref-type="disp-formula" rid="EEq14"> 14</xref>在之前的不确定性)<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M132"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> τ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>:<d我年代p-formula> <mml:math display="block" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M133"> <mml:mtable> <mml:mlabeledtr id="EEq15"> <mml:mtd rowspan="2"> <mml:mtext> (15)</mml:mtext> </mml:mtd> <mml:mtd> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> c</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mtext> 选择</mml:mtext> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:munder> <mml:mrow> <mml:mtext> 参数分</mml:mtext> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> c</mml:mi> <mml:mo> ,</mml:mo> <mml:mstyle displaystyle="true"> <mml:mo stretchy="true"> ∑</mml:mo> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> c</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> l</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:mstyle> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mn> 1</mml:mn> </mml:mrow> </mml:munder> <mml:mstyle displaystyle="true"> <mml:mrow> <mml:msubsup> <mml:mo stretchy="true"> ∫</mml:mo> <mml:mrow> <mml:msubsup> <mml:mi> τ</mml:mi> <mml:mn> 2</mml:mn> <mml:mrow> <mml:mtext> 最小值</mml:mtext> </mml:mrow> </mml:msubsup> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:msubsup> <mml:mi> τ</mml:mi> <mml:mn> 2</mml:mn> <mml:mrow> <mml:mtext> 马克斯</mml:mtext> </mml:mrow> </mml:msubsup> </mml:mrow> </mml:msubsup> <mml:mrow> <mml:mfrac> <mml:mn> 1</mml:mn> <mml:mrow> <mml:msubsup> <mml:mi> τ</mml:mi> <mml:mn> 2</mml:mn> <mml:mrow> <mml:mtext> 马克斯</mml:mtext> </mml:mrow> </mml:msubsup> <mml:mo> −</mml:mo> <mml:msubsup> <mml:mi> τ</mml:mi> <mml:mn> 2</mml:mn> <mml:mrow> <mml:mtext> 最小值</mml:mtext> </mml:mrow> </mml:msubsup> </mml:mrow> </mml:mfrac> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="normal"> ℐ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> −</mml:mo> <mml:mn> 1</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> c</mml:mi> <mml:mo> ;</mml:mo> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> τ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mi> τ</mml:mi> <mml:mo> ,</mml:mo> <mml:mi mathvariant="bold"> θ</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mfenced> <mml:mtext> d</mml:mtext> <mml:mi> τ</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mrow> </mml:mstyle> <mml:mo> ,</mml:mo> </mml:mtd> </mml:mlabeledtr> <mml:mtr> <mml:mtd> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:munder> <mml:mrow> <mml:mtext> 参数分</mml:mtext> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> c</mml:mi> <mml:mo> ,</mml:mo> <mml:mstyle displaystyle="true"> <mml:mo stretchy="true"> ∑</mml:mo> <mml:mrow> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> c</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> l</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:mrow> </mml:mstyle> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mn> 1</mml:mn> </mml:mrow> </mml:munder> <mml:mstyle displaystyle="true"> <mml:mrow> <mml:msubsup> <mml:mo stretchy="true"> ∫</mml:mo> <mml:mrow> <mml:msubsup> <mml:mi> τ</mml:mi> <mml:mn> 2</mml:mn> <mml:mrow> <mml:mtext> 最小值</mml:mtext> </mml:mrow> </mml:msubsup> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:msubsup> <mml:mi> τ</mml:mi> <mml:mn> 2</mml:mn> <mml:mrow> <mml:mtext> 马克斯</mml:mtext> </mml:mrow> </mml:msubsup> </mml:mrow> </mml:msubsup> <mml:mrow> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="normal"> ℐ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> −</mml:mo> <mml:mn> 1</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> c</mml:mi> <mml:mo> ;</mml:mo> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> τ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mi> τ</mml:mi> <mml:mo> ,</mml:mo> <mml:mi mathvariant="bold"> θ</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mfenced> <mml:mtext> d</mml:mtext> <mml:mi> τ</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mrow> </mml:mstyle> <mml:mo> 。</mml:mo> </mml:mtd> </mml:mtr> </mml:mtable> </mml:math> </disp-formula></p> <p>为以后方便,我们定义的积分方程(<xref ref-type="disp-formula" rid="EEq15"> 15</xref>)(即。,the objective function of the minimization) by the symbol<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M134"> <mml:mi mathvariant="script"> J</mml:mi> </mml:math> </inline-formula>,对应于预期的不确定性的价值<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M135"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> τ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>对于一个给定的<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M136"> <mml:mi mathvariant="bold"> c</mml:mi> </mml:math> </inline-formula>。</p><p>接下来,我们从上面贪婪搜索适用于解决最小化问题在方程(<xref ref-type="disp-formula" rid="EEq15"> 15</xref>)找到实验设计<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M137"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="bold"> c</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mtext> 选择</mml:mtext> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>估计误差的最小化<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M138"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> τ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>。图<xref ref-type="fig" rid="fig6"> 6</xref>显示了七个不同的实验来完成这一任务的例子,根据FSP-FIM值排名<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M139"> <mml:mi mathvariant="script"> J</mml:mi> </mml:math> </inline-formula>大部分信息(左上角)的信息最少(左下),但是所有使用相同数量的测量细胞。对于每个实验,FSP-FIM被用来估计后(即不确定性。,预期估计的标准偏差)<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M140"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> τ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>,橙色的酒吧在图所示<xref ref-type="fig" rid="fig6"> 6</xref>。来验证这些估计,然后我们选择了64的均匀间隔的值<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M141"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> τ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>,我们表示为一组<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M142"> <mml:mfenced open="{" close="}" separators="|"> <mml:mrow> <mml:msubsup> <mml:mi> τ</mml:mi> <mml:mn> 2</mml:mn> <mml:mrow> <mml:mtext> 真正的</mml:mtext> </mml:mrow> </mml:msubsup> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:math> </inline-formula>,为每一个<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M143"> <mml:msubsup> <mml:mi> τ</mml:mi> <mml:mn> 2</mml:mn> <mml:mrow> <mml:mtext> 真正的</mml:mtext> </mml:mrow> </mml:msubsup> </mml:math> </inline-formula>,我们模拟50 1000个细胞分布的随机数据集根据指定的实验设计。为每个64<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M144"> <mml:mo> ×</mml:mo> </mml:math> </inline-formula>50个模拟数据集,然后我们决定价值<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M145"> <mml:msubsup> <mml:mi> τ</mml:mi> <mml:mn> 2</mml:mn> <mml:mrow> <mml:mtext> 大中型企业</mml:mtext> </mml:mrow> </mml:msubsup> </mml:math> </inline-formula>之间的<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M146"> <mml:msubsup> <mml:mi> τ</mml:mi> <mml:mn> 2</mml:mn> <mml:mrow> <mml:mtext> 最小值</mml:mtext> </mml:mrow> </mml:msubsup> </mml:math> </inline-formula>和<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M147"> <mml:msubsup> <mml:mi> τ</mml:mi> <mml:mn> 2</mml:mn> <mml:mrow> <mml:mtext> 马克斯</mml:mtext> </mml:mrow> </mml:msubsup> </mml:math> </inline-formula>模拟的可能性最大化数据根据方程(<xref ref-type="disp-formula" rid="EEq2"> 2</xref>)。根均方估计(RMSE)误差的随机值<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M148"> <mml:msubsup> <mml:mi> τ</mml:mi> <mml:mn> 2</mml:mn> <mml:mrow> <mml:mtext> 真正的</mml:mtext> </mml:mrow> </mml:msubsup> </mml:math> </inline-formula>和估计,<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M149"> <mml:msqrt> <mml:mrow> <mml:mfenced open="〈" close="〉" separators="|"> <mml:mrow> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mfenced open="(" close=")" separators="|"> <mml:mrow> <mml:msubsup> <mml:mi> τ</mml:mi> <mml:mn> 2</mml:mn> <mml:mrow> <mml:mtext> 大中型企业</mml:mtext> </mml:mrow> </mml:msubsup> <mml:mo> −</mml:mo> <mml:msubsup> <mml:mi> τ</mml:mi> <mml:mn> 2</mml:mn> <mml:mrow> <mml:mtext> 真正的</mml:mtext> </mml:mrow> </mml:msubsup> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:mrow> </mml:msqrt> </mml:math> </inline-formula>,然后计算每个六种不同的实验设计。图<xref ref-type="fig" rid="fig6"> 6</xref>表明FIM-based估计的不确定性和实际MLE-based不确定性是在良好的协议实验(比较紫色和橙色酒吧)。此外,很明显,选择的优化设计执行鱼翅分析更好的估计<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M150"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> τ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>比统一的或随机的实验设计。稍微简化设计,使用相同的时间点作为最优,但是在每次与相同数量的测量,进行近以及优化设计。</p><f我g id="fig6"> <label>图6</label> <p>验证的不确定性<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M151"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> τ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>不同的实验设计。左边的面板显示了各种实验设计,酒吧的总和(即。,测量)的总数是1000。灰色酒吧代表的测量<我talic> 结论</我talic>1、黑条<我talic> STL</我talic>1。右边的面板显示了目标函数的值在方程(<xref ref-type="disp-formula" rid="EEq15"> 15</xref>在橙色)为每个实验设计,验证所示的RMSE值紫色。</p><graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/complexity/2020/8536365.fig.006"></graphic> </fig> <p>如图的实验设计<xref ref-type="fig" rid="fig6"> 6</xref>包括只使用最好的设计<我talic> STL</我talic>1(上),只使用的最佳设计<我talic> 结论</我talic>从顶部)1(第四,最好的设计,使用一些细胞<我talic> 结论</我talic>1,有些<我talic> STL</我talic>1(设计)。找到最好的测量实验设计两个不同的基因,我们假定在每一个时间<我talic> STL</我talic>1 mRNA<我talic> 或结论</我talic>1 mRNA(但不是都)是可以衡量的,对应于使用smFISH寡核苷酸<我talic> STL</我talic>1或<我talic> 结论</我talic>1。确定哪些基因应该在每次测量,我们计算的费舍尔信息<我talic> 结论</我talic>1,<我talic> STL</我talic>1每一个测量时间和平均这个值的范围<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M152"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> τ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>。为每一个测量时间<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M153"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> l</mml:mi> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>,基因选择更高的平均费舍尔信息<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M154"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> τ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>。细胞的数量每测量一次优化之前,除了选择测量<我talic> 结论</我talic>1或<我talic> STL</我talic>1是基于mRNA有较大的费舍尔信息(方程(<xref ref-type="disp-formula" rid="EEq14"> 14</xref>)在特定的时间点。最好的<我talic> STL</我talic>1只10.5秒的试验设计被发现收益率的不确定性(标准偏差);最好的<我talic> 结论</我talic>1只实验发现收益率15.2秒的不确定性,最好的混合<我talic> STL</我talic>1 /<我talic> 结论</我talic>1试验设计被发现产生一个10.4秒的不确定性。换句话说,对于这种情况,<我talic> STL</我talic>1基因被发现比更加信息化的环境条件<我talic> 结论</我talic>1,使用两个<我talic> STL</我talic>1,<我talic> 结论</我talic>1只提供最小的改进之外使用<我talic> STL</我talic>1一个人。我们注意,虽然测量次优化试验设计被局限于解决五分钟或者更多,的价值<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M155"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> τ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>可以估计的误差只有10秒,对应于一个大约30倍提高时间分辨率超出了允许的采样率。</p></年代ec> <sec id="sec3.5"> <title>3.5。实验验证FSP-FIM-Based设计的生物传感器测量</t我tle> <p>实验验证我们FSP-FIM-based方法来设计最优测量时间,我们下一个检查实验smFISH数据了<我talic> STL</我talic>1,<我talic> 结论</我talic>1基因在不同时间后酵母渗透压休克(<xref ref-type="bibr" rid="B10"> 10</xref>]。这些数据包括535 - 4808细胞渗透压冲击后测量16在每个时间点的0.2米或0.4米氯化钠。我们问如何可以识别的渗透压休克的浓度实验数据只使用75个体细胞实验。我们再次提出了六种不同的潜在的实验图中描述<xref ref-type="fig" rid="fig6"> 6</xref>,包括最优<我talic> STL</我talic>1,<我talic> 结论</我talic>1设计,最优<我talic> STL</我talic>1设计,简化<我talic> STL</我talic>1设计15细胞的最优5个时间点,最优<我talic> 结论</我talic>1设计,均匀<我talic> STL</我talic>1设计,随机STL1设计。对于每一个设计,我们创造了1000个不同的实验复制数据集,每100个细胞组成的随机选择从原始数据。对于每个副本的数据集,然后,我们使用了CME模型(补充注<xref ref-type="sec" rid="supplementary-material-1"> 1</xref>)的参数化形式HOG1-MAPK核本地化信号(补充注<xref ref-type="sec" rid="supplementary-material-1"> 2</xref>)找到最大化的氯化钠浓度模型给出的数据的可能性。</p><p>图<xref ref-type="fig" rid="fig7"> 7</xref>显示了估计结果直方图氯化钠浓度的六个实验设计,当细胞实际上是受到实验渗透冲击0.2 M氯化钠(图<xref ref-type="fig" rid="fig7a"> 7(一)</xref>)或0.4 M氯化钠(图<xref ref-type="fig" rid="fig7c"> 7 (c)</xref>)。从数据<xref ref-type="fig" rid="fig7a"> 7(一)</xref>和<xref ref-type="fig" rid="fig7c"> 7 (c)</xref>,很明显,FSP分析提供了一个准确的估计的水平渗透冲击输入使用相对较少的细胞,尽管生产这样的估计不是一个模型的用途在原配方或参数推理<xref ref-type="bibr" rid="B9"> 9</xref>,<xref ref-type="bibr" rid="B10"> 10</xref>]。数据<xref ref-type="fig" rid="fig7b"> 7 (b)</xref>和<xref ref-type="fig" rid="fig7d"> 7 (d)</xref>显示实验估计的不确定性(标准差)氯化钠浓度(光棒),当细胞收集根据六个具体的实验设计,并比较这些结果FSP-FIM的不确定性估计(黑酒吧)使用简化步骤输入函数(方程(<xref ref-type="disp-formula" rid="EEq10"> 10</xref>))。除了不佳<我talic> 结论</我talic>1只设计之间的密切匹配的相对趋势方差在实验评估氯化钠和FSP-FIM分析与预测的方差近似阶跃函数的输入提供进一步的实验验证,FSP-FIM方法可以用来选择更多的实验设计,即使在情况下,FSP动力学分析使用不精确的假设模型。的单一差异趋势让我们更仔细地检查模型和实验数据<我talic> 结论</我talic>1的表达在35分钟的时间占据了<我talic> 结论</我talic>1只设计。通过检查补充图<xref ref-type="sec" rid="supplementary-material-1"> S7</xref>从[<xref ref-type="bibr" rid="B10"> 10</xref>),我们发现这特定的组合<我talic> 结论</我talic>1 35分钟后0.4 M氯化钠渗透压休克差异模型和数据显示超过任何其他63种组合的16倍,两个基因,和两个条件,但目前还不清楚如果差异工件的实验或实际的瞬态效应,只有影响特定基因的组合,时间和环境条件。</p><f我g-group id="fig7"> <label>图7</label> <p>实验验证FSP-FIM-based设计最佳的生物传感器测量。大中型企业的估计(a)的分布FSP-based氯化钠浓度使用实验设计从图6<xref ref-type="fig" rid="fig6"> 6</xref>。每个分配来自1000副本75细胞/副本在可能的16个时间点。从发表的实验数据副本数据是随机抽样<xref ref-type="bibr" rid="B10"> 10</xref>)包含两个或三个生物复制品和535 - 4808细胞/时间点。真正的实验应用级别的渗透压休克是0.2 M氯化钠。(b)初速估计标准偏差为每个实验设计应用于一个数据集在0.2 M氯化钠(蓝色)。这些偏差相比FSP-FIM偏差使用分段常数模型预测HOG1核本地化(紫色)。一样(c, d) (a、b),但对于一个真正的氯化钠浓度的0.4米。</p><f我g id="fig7a"> <label>(一)</label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/complexity/2020/8536365.fig.007a"></graphic> </fig> <fig id="fig7b"> <label>(b)</label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/complexity/2020/8536365.fig.007b"></graphic> </fig> <fig id="fig7c"> <label>(c)</label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/complexity/2020/8536365.fig.007c"></graphic> </fig> <fig id="fig7d"> <label>(d)</label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/complexity/2020/8536365.fig.007d"></graphic> </fig> </fig-group> </sec> </sec> <sec id="sec4"> <title>4所示。讨论</t我tle> <p>这项工作中所开发的方法原则,模型驱动的方法来分配多少快照单细胞测量应采取在每次分析时变随机基因调控系统。我们将演示和验证这些理论的模型的渗透压力反应在酵母细胞,这是激活的核本地化磷酸化HOG1 [<xref ref-type="bibr" rid="B9"> 9</xref>,<xref ref-type="bibr" rid="B10"> 10</xref>]。对于这个系统,我们展示了如何优化分配测量细胞的数量在每一个时间,以最大化信息模型参数的一个子集。我们发现最优实验设计来估计模型参数<我talic> STL</我talic>1基因只需要三个时间点。此外,这三个时间点(<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M156"> <mml:mi> t</mml:mi> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mfenced open="[" close="]" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mn> 10、15、30</mml:mn> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:math> </inline-formula>分钟,由蓝色突出显示在图<xref ref-type="fig" rid="fig3b"> 3 (b)</xref>)是在生物学上有意义的时间点。在<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M157"> <mml:mi> t</mml:mi> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mn> 10</mml:mn> </mml:math> </inline-formula>15分钟,系统最大表达增加,与提升的概率来衡量一个细胞信使rna含量高,这有助于减少不确定性模型中的参数控制最大的表情。同样,在最后的实验时间<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M158"> <mml:mi> t</mml:mi> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mn> 30.</mml:mn> </mml:math> </inline-formula>分钟,系统开始关闭基因表达,因此这次宝贵的学习时间尺度系统的失活以及信使rna降解率。显然这些影响见图<xref ref-type="fig" rid="fig3a"> 3(一个)</xref>,这表明,次<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M159"> <mml:mi> t</mml:mi> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mn> 10</mml:mn> </mml:math> </inline-formula>和<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M160"> <mml:mi> t</mml:mi> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mn> 15</mml:mn> </mml:math> </inline-formula>分钟提供最信息参数<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M161"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> k</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 12</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>,<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M162"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> k</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 23</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>,<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M163"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> k</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 43</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>,而测量在<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M164"> <mml:mi> t</mml:mi> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mn> 30.</mml:mn> </mml:math> </inline-formula>分钟内提供最多的信息<我talic> γ</我talic>。因为<我talic> γ</我talic>是最简单的参数估计(例如,其信息更大),不像许多细胞都需要吗<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M165"> <mml:mi> t</mml:mi> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mn> 30.</mml:mn> </mml:math> </inline-formula>分钟约束参数。同样的,因为<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M166"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> k</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> r</mml:mi> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>是最困难的参数估计(例如,最低信息在所有实验),因为<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M167"> <mml:mi> t</mml:mi> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mn> 10</mml:mn> </mml:math> </inline-formula>分钟是为数不多的几个时间点提供信息<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M168"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> k</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> r</mml:mi> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>,最优实验设计选择大量的细胞<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M169"> <mml:mi> t</mml:mi> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mn> 10</mml:mn> </mml:math> </inline-formula>分钟。这一分析表明,最优试验设计可以改变取决于哪些参数是最重要的决定(例如,<我talic> γ</我talic>或<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M170"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> k</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> r</mml:mi> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>在这种情况下),我们预计将在未来的重要考虑实验的设计。</p><p>因为我们有限子集中的所有潜在的实验设计是在我们以前的工作执行的实验(<xref ref-type="bibr" rid="B10"> 10</xref>),我们能够比较直观的设计,最优实验设计的信息实际上已经执行。我们发现而直观的实验几乎总是比有望通过随机的机会,他们还提供了几个数量级低于费舍尔信息可能与最优实验(图<xref ref-type="fig" rid="fig4a"> 4(一)</xref>)。此外,在我们的分析中,我们发现,最优设计可能需要更少的时间点比由直觉设计(例如,只有三个时间点需要在图<xref ref-type="fig" rid="fig3"> 3</xref>),因此这些设计可以更容易、更便宜的行为。我们还发现,效用的最优实验设计可以相对不敏感的实验条件或特定的模型参数的变化用于实验设计。例如,我们发现实验优化了一个基因在某种程度上渗透冲击仍至少,而且在大多数情况下,随着有直观的设计,即使进行了使用不同的基因和不同程度的渗透冲击(图<xref ref-type="fig" rid="fig4b"> 4 (b)</xref>)。在实践中,这一事实将允许有效的实验设计尽管不准确的先验假设。</p><p>除了建议优化实验确定模型参数,我们表明,FSP方法可以用来推断从单细胞数据参数波动的细胞外环境,FSP-FIM结合现有的模型可以用来设计最优实验改进这个推理(数据<xref ref-type="fig" rid="fig5"> 5</xref>和<xref ref-type="fig" rid="fig6"> 6</xref>)。我们实验验证这种潜在的通过检查许多小的单细胞smFISH测量不同的基因和不同测量时间和我们表明FSP-FIM分析可以正确,实验设计将渗透冲击环境条件的最佳估计。沿着一个非常相似的推理,也可以适应FSP-FIM分析来了解生物设计参数将减少不确定性的最优估计的重要的环境变量。例如,图<xref ref-type="fig" rid="fig8"> 8</xref>显示了预期的不确定性<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M171"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> τ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>的降解率的函数<我talic> STL</我talic>1基因假设50细胞可以在每个实验测量时间测量<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M172"> <mml:mi> t</mml:mi> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mfenced open="[" close="]" separators="|"> <mml:mrow> <mml:mn> 1、2、4、6、8、10、15、20、25、30、35岁,40岁,45岁,50岁,55</mml:mn> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:math> </inline-formula>分钟使用smFISH方法。我们发现的最佳选择<我talic> STL</我talic>1降解速率最准确地确定细胞外波动<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M173"> <mml:mn> 2.4</mml:mn> <mml:mo> ×</mml:mo> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mn> 10</mml:mn> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> −</mml:mo> <mml:mn> 3</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>信使rna /分钟,大约一半的实验的价值决定的<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M174"> <mml:mn> 5.3</mml:mn> <mml:mo> ×</mml:mo> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mn> 10</mml:mn> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> −</mml:mo> <mml:mn> 3</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mo> ±</mml:mo> <mml:mn> 5.9</mml:mn> <mml:mo> ×</mml:mo> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mn> 10</mml:mn> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> −</mml:mo> <mml:mn> 5</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>从[<xref ref-type="bibr" rid="B10"> 10</xref>]。这个结果与我们之前一致发现,降解越快<我talic> STL</我talic>1信使rna是一个更好的比slower-degrading HOG1动力学的行列式<我talic> 结论</我talic>1 mRNA和表明,其他不稳定信使rna可能更有效。我们希望类似,未来应用的FSP-based费舍尔将有价值的信息在其他系统和合成生物学背景科学家寻求探索不同的细胞特性如何影响细胞或细胞之间的信息的传播对人类观察员。事实上,类似的想法最近探索使用经典信息理论(<xref ref-type="bibr" rid="B36"> 36</xref>- - - - - -<xref ref-type="bibr" rid="B39"> 39</xref>),最近的工作在<xref ref-type="bibr" rid="B7"> 7</xref>,<xref ref-type="bibr" rid="B40"> 40</xref>]指出费舍尔之间的密切关系信息和生化信号网络的信道容量。</p><f我g id="fig8"> <label>图8</label> <p>最佳的信使rna降解率,以减少细胞外环境的不确定性。的时间的不确定性<我talic> STL</我talic>1基因关闭,<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M175"> <mml:msub> <mml:mrow> <mml:mi> τ</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</mml:mn> </mml:mrow> </mml:msub> </mml:math> </inline-formula>,作为信使rna降解率的函数(紫色)。黑色的点对应的降解率从实验数据量化。</p><graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/complexity/2020/8536365.fig.008"></graphic> </fig> <p>我们预计,计算最优实验设计时变随机基因表达会创造机会,可以延长远远超出这个工作中给出的例子。现代实验系统恰恰使科学家和工程师更容易扰乱细胞环境中使用化学感应(<xref ref-type="bibr" rid="B41"> 41</xref>- - - - - -<xref ref-type="bibr" rid="B43"> 43</xref>)或optogenetic控制(<xref ref-type="bibr" rid="B44"> 44</xref>- - - - - -<xref ref-type="bibr" rid="B46"> 46</xref>]。许多这样的实验涉及随机破裂行为在信使核糖核酸或蛋白质水平(<xref ref-type="bibr" rid="B8"> 8</xref>- - - - - -<xref ref-type="bibr" rid="B10"> 10</xref>,<xref ref-type="bibr" rid="B45"> 45</xref>),和精确的最优实验设计将是至关重要的理解在这类系统中随机变化的特性。相关领域,也可能受益于这种方法是生物分子图像处理和反馈控制,哪一个可能需要决定在实时测量和在什么条件。</p></年代ec> <back> <sec sec-type="data-availability"> <title>数据可用性</t我tle> <p>与这篇文章有关的所有数据和代码可用<ext-link ext-link-type="uri" xlink:href="https://github.com/MunskyGroup/Fox_Complexity_2020"> https://github.com/MunskyGroup/Fox_Complexity_2020</ext-link>。</p></年代ec> <sec> <title>信息披露</t我tle> <p>完全的责任作者和内容并不一定代表资助机构的官方观点。</p></年代ec> <sec sec-type="COI-statement"> <title>的利益冲突</t我tle> <p>作者宣称没有利益冲突。</p></年代ec> <ack> <title>确认</t我tle> <p>ZRF和BM是由美国国立卫生研究院的支持(R35 GM124747)。ZRF也支持的国家de la矫揉造作的(anr - 18 - ce91 - 0002, CyberCircuits)。GN是由美国国立卫生研究院(DP2 GM11484901和R01GM115892)和范德比尔特的启动基金。提出了分析使用的计算资源WM凯克高性能计算集群支持下WM凯克基金会奖。</p></ack> <sec sec-type="supplementary-material" id="supplementary-material-1"> <title>补充材料</t我tle> <supplementary-material xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/complexity/2020/8536365.f1.pdf" id="supp-1" mimetype="application/pdf"> <label>补充材料</label> <p>补充注1:随机模型的酵母应激反应。补充注2:核HOG-MAPK的本地化。补充注3:优化细胞测量。表我:HOG-MAPK模型参数。表二:HOG-signaling模型参数。图1:验证FSP-FIM的时变HOG-MAPK模型。</p></年代upplementary-material> </sec> <ref-list> <ref id="B1" content-type="article"> <label>1</label> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> Liepe</年代urname> <given-names> J。</given-names> </name> <name> <surname> 菲利皮主持</年代urname> <given-names> 年代。</given-names> </name> <name> <surname> 科莫罗夫斯基</年代urname> <given-names> M。</given-names> </name> <name> <surname> Stumpf</年代urname> <given-names> m . p . H。</given-names> </name> </person-group> <article-title> 最大化系统生物学实验的信息内容</article-title> <source> <italic> PLoS计算生物学</我talic> <year> 2013年</year> <volume> 9</volume> <issue> 1</我年代年代ue> <pub-id pub-id-type="publisher-id"> e1002888</pub-id> <pub-id pub-id-type="doi"> 10.1371 / journal.pcbi.1002888</pub-id> <pub-id pub-id-type="other"> 2 - s2.0 - 84873505176</pub-id> </element-citation> </ref> <ref id="B2" content-type="article"> <label>2</label> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> 阿普加</年代urname> <given-names> j·F。</given-names> </name> <name> <surname> 威默</年代urname> <given-names> d·K。</given-names> </name> <name> <surname> 白色的</年代urname> <given-names> f·M。</given-names> </name> <name> <surname> Tidor</年代urname> <given-names> B。</given-names> </name> </person-group> <article-title> 草率的模型、参数不确定性和实验设计的作用</article-title> <source> <italic> 分子生物系统</我talic> <year> 2010年</year> <volume> 6</volume> <issue> 10</我年代年代ue> <fpage> 1890年</fpage> <pub-id pub-id-type="doi"> 10.1039 / b918098b</pub-id> <pub-id pub-id-type="other"> 2 - s2.0 - 77956498018</pub-id> </element-citation> </ref> <ref id="B3" content-type="article"> <label>3</label> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> 原来</年代urname> <given-names> J。</given-names> </name> <name> <surname> Milias-Argeitis</年代urname> <given-names> 一个。</given-names> </name> <name> <surname> Lygeros</年代urname> <given-names> J。</given-names> </name> </person-group> <article-title> 设计实验来了解生化反应网络的变化</article-title> <source> <italic> 《英国皇家学会界面</我talic> <year> 2013年</year> <volume> 10</volume> <issue> 88年</我年代年代ue> <pub-id pub-id-type="publisher-id"> 20130588</pub-id> <pub-id pub-id-type="doi"> 10.1098 / rsif.2013.0588</pub-id> <pub-id pub-id-type="other"> 2 - s2.0 - 84896591356</pub-id> </element-citation> </ref> <ref id="B4" content-type="article"> <label>4</label> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> 科莫罗夫斯基</年代urname> <given-names> M。</given-names> </name> <name> <surname> 科斯塔</年代urname> <given-names> m·J。</given-names> </name> <name> <surname> 兰德</年代urname> <given-names> d . A。</given-names> </name> <name> <surname> Stumpf</年代urname> <given-names> m . p . 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