CMMM 计算和数学方法在医学 1748 - 6718 1748 - 670 x Hindawi 10.1155 / 2021/6683407 6683407 研究文章 筛选潜在的植物化合物H1R和CL1R抑制剂和抗过敏药功效通过分子对接方法 https://orcid.org/0000 - 0002 - 8526 - 371 x Zulfiqar 哈桑 1 https://orcid.org/0000 - 0003 - 2395 - 7721 Masoud 默罕默德Shareef 2 https://orcid.org/0000 - 0001 - 7122 - 1212 杨 回族 1 https://orcid.org/0000 - 0002 - 1153 - 9306 汉 曙光 1 https://orcid.org/0000 - 0001 - 7491 - 0101 吴 Cheng-Yan 3 https://orcid.org/0000 - 0001 - 6265 - 2862 林 郝 1 Manavalan Balachandran 1 生命科学与技术学院的 生物信息中心 中国电子科技大学 成都610054 中国 uestc.edu.cn 2 生物信息学和生物技术 政府学院大学(GCU部件) 费萨尔巴德 巴基斯坦 gcu.edu.pk 3 包头师范学院 内蒙古科技大学 包头 中国 imust.cn 2021年 12 1 2021年 2021年 8 11 2020年 16 12 2020年 30. 12 2020年 12 1 2021年 2021年 版权©2021哈桑Zulfiqar et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

过敏原有能力进入人体并引起疾病。白三烯是普遍存在的过敏原可以刺激肥大细胞放电组胺引起过敏症状。治疗leukotriene-induced过敏的一种有效策略是找到白三烯抑制剂或组胺活动从植物化学物质。为此,图书馆8500植物化学物质使用MOE生成软件。histamine-1受体的结构和半胱氨酰白三烯receptor-1通过瑞士同源性建模方法预测的模型。预测结构的植物化学物质被停靠histamine-1和半胱氨酰白三烯receptor-1 MOE软件来确定植物化学物质的亲和力与目标。此外,chemoinformatics植物化学物质的性质和ADMET评估发现药物相似化合物的行为。复合ID 10054216最低 年代 h -受体得分值为-18.9186千卡/摩尔的价值低于标准-15.167千卡每摩尔。其他化合物393471,71448939,10722577,和442614年还显示好 年代 比标准的得分值。此外,复合ID 11843082最低 年代 得分值为-15.481千卡/摩尔CL1R是低于标准的价值-12.453千卡每摩尔。其他化合物72284,5282102,66559251,102506430也显示良好 年代 比标准的得分值。在本文的研究中,我们进行分子对接找到最好的抑制剂对H1R和CL1R及其抗过敏药功效。这在计算机知识将帮助在不久的将来的设计新颖,安全,和更少的花费h -受体和CL1R抑制剂,目的是提高人类的生活质量。

 中国国家自然科学基金会 61772119 1。介绍

过敏是全世界慢性疾病。世界各地的许多人有过敏问题因为过敏没有边界的限制。这是最常见的在不发达国家,尤其在南亚数十亿人住在这个地区,因为大多数的人口生活在贫困线以下。这个地区的环境污染日益严重。空气污染和水污染是前线过敏的原因。有许多类型的过敏。一些更严重和可能造成生命威胁。花粉过敏、食物过敏,刺痛过敏,药物过敏是最常见的过敏类型。世界上的一个热门话题是“全球变暖”这是过敏的主要原因和烟雾/烟雾过敏( 1]。烟,烟雾过敏严重,导致危及生命的影响。哮喘是最好的例子烟,烟雾过敏。直接影响支气管哮喘的过敏原。一个示例图 1显示了正常和哮喘支气管。正常支气管广泛开放了空气转移,另一方面。相反,支气管发炎有窄口空气传输由于过敏原的影响和引起咳嗽和严重的肺部疾病。

整个研究的流程图。

由于支气管变窄,没有足够的空气通过管道,导致肺泡(气囊)合同,最终会损害到肺部。过敏原就像侵略者有能力进入身体,导致疾病。有些过敏原是昆虫叮咬,花粉、霉菌等,免疫系统保护我们免受入侵者可以导致疾病。它是自动维护我们的身体当入侵者袭击我们的身体 2]。我们的免疫系统激活并开始产生免疫球蛋白抗体当入侵者进入人体 3]。这种抗体保护我们的身体免受入侵者,从而降低或拆除的效果。有许多类型的过敏受体的两个是临床上重要的:histamine-1受体和半胱氨酰白三烯receptor-1。Histamine-1受体属于一群家庭如rhodopsin-like G protein-coupled受体。多数的表达式是心脏和中枢神经系统(CNS)。然而,它的一些表情也出现在内皮细胞。实际上,histamine-1受体是一种蛋白质,经常结合组织胺产生明确的对生物体的影响( 4]。有很多在这个家庭包括h -受体,受体2受体,H-3受体,H-4受体。

这些受体在子宫的女性和男性和女性性别的心 5]。Histamine-1 Histamine-4受体可以绑定到组织胺细胞转导信号通过一个不同的方式。这些受体的表达在一些奇怪的细胞和细胞子集是同步的。事实上,各色组胺对免疫调节的影响是由于微分表达式的四组胺受体及其离散细胞内信号 6]。组胺的主要原因是免疫系统细胞成熟和改变他们的激活以及chemotoxicity。能力的组胺受体拮抗剂抑制肥大细胞脱颗粒意味着他们可能开发成一群肥大细胞稳定剂( 7, 8]。最近,一系列的实验在分散结肠肥大细胞建议肥大细胞在人体内至少有两种方法来加强自己的activation-degranulation信号自动或旁分泌方式( 9- - - - - - 11]。组胺是一种重要的中介在变应性疾病;其拮抗剂可能作为一群肥大细胞稳定剂用于治疗这些疾病( 12]。组胺还控制特定抗原像th1、th2。它还控制着b细胞、t细胞和同形像抗体反应( 13]。h -受体抑制剂来抑制TH2-associated发现和提出治疗过敏的反应。h -受体拮抗剂可以抑制il - 4的一代和IL-13。他们还可以防止气道炎症和代是由过敏原引起的( 14]。已知的histamine-1受体抑制剂levocetirizine [ 15)、地氯雷他定( 16),和盐酸非索非那定 17]。半胱氨酰白三烯receptor-1白三烯受体。结合不同类型的与半胱氨酰白三烯白三烯receptor-1在较小程度上有助于协调不同类型的过敏反应但导致不同类型的副作用( 18- - - - - - 20.]。

半胱氨酰白三烯等是由嗜碱粒细胞消化花生四烯酸在早期阶段产生的抗原反应,嗜酸性粒细胞和巨噬细胞在晚期阶段 21]。半胱氨酰白三烯等水平短期过敏原滴剂后鼻分泌较高。这些脂质介质局部和全身通过与受体相互作用,主要是半胱氨酰白三烯receptor-1,靶细胞。半胱氨酰白三烯等的证据从局部应用程序影响的鼻子和半胱氨酰白三烯受体拮抗剂已经表明,半胱氨酰白三烯receptor-1导致鼻粘液分泌,填鸭式,和疼痛 22]。半胱氨酰白三烯等支持加强免疫反应和过敏酸痛的建设、控制,通道,嗜酸性粒细胞等炎症细胞的生存。他们还增加一个数组的一代其他促炎介质,例如细胞因子,进而提高生产的半胱氨酰白三烯受体。临床试验表明,白细胞三烯受体拮抗剂有实质性的但不确定作为单药疗效但化学有效代理的其他类(使用时 23, 24]。它还提供了一个新的视角对许多副作用的研究。这两个已知的抑制剂与半胱氨酰白三烯receptor-1 montelukast和扎鲁司已用于过敏性疾病的治疗。

在这项研究中,我们报告计算机筛选的植物化学物质识别潜在的抑制剂对过敏。在网上研究和分子对接程序完成化合物发现结合位点。chemoinformatics属性和ADMET性质的化合物也分析检查吸附、吸收、和复合抑制剂的毒性 25, 26]。h -受体的详细结构和半胱氨酰白三烯receptor-1可能给我们结合位点,其中化合物(抑制剂)可能绑定。这给了我们的良好预测化合物h - 1受体和附加在半胱氨酰白三烯receptor-1。分子对接研究化合物之间的绑定和执行h -受体以及半胱氨酰白三烯receptor-1通过使用分子操作环境(MOE)软件( 27]。两个参考药物montelukast半胱氨酰白三烯receptor-1和氯雷他定histamine-1受体被选作为比较标准的。流程图使纸容易理解的( 28, 29日)如图 1。

 2。材料和方法 2.1。受体蛋白和复合结构

结构预测是非常重要的两个分子之间的相互作用研究( 30.]。histamine-1受体的结构和半胱氨酰白三烯receptor-1预测的同源性建模方法通过瑞士模型( 31日)显示在图 2。与目标蛋白质序列相似性、当地和全球质量估计,和分子公式和复合id的名称也可以在补充文件(可用 在这里)。化合物的结构是由使用ChemDraw软件( 32)显示在图 3测试对histamine-1受体和半胱氨酰白三烯receptor-1蛋白质MOE(分子操作环境)软件吗 http://github.com/Yelp/MOE( 27, 33)来识别和预测哪些化合物结构有良好的绑定与蛋白质的相互作用。

预测结构(a) histamine-1受体和(b)半胱氨酰白三烯receptor-1。

化学结构复合ID 10054216 (a)和(b)复合ID 11843082。

MOE被选为对接在各种可用资源,因为它有一个用户友好的图形界面。它提供了一个良好的图形视图显示配体和受体结合残留物以及他们的位置和交互。在MOE ( 27],receptor-ligand绑定与所有可能的绑定几何图形是优先的基础上一个数值 年代 分数。MOE也多学科应用,如基于结构的设计、fragment-based设计、药效基因的发现,药物化学应用,生物制剂应用中,蛋白质和抗体建模、分子建模和模拟,cheminformatics和构象,方法开发和部署。它可以识别盐桥梁、氢键、疏水相互作用,sulfur-LP,阳离子- π和溶剂接触。因此,在这部作品中,抑制剂和受体蛋白之间的相互作用是预测的基础上 年代 从MOE得分。

从在线数据库PubChem收集植物化学物质 34)和地图数据库( 35]。实际上,图书馆与8500年MOE叶绿醇的化学结构是由软件( 27),以找到最好的抑制剂对histamine-1受体蛋白和半胱氨酰白三烯receptor-1蛋白质。

 2.2。Chemoinformatics化合物的性质

Chemoinformatics化合物的特征检查使用的计算工具。植物化学物质进行评估的基础上他们的chemoinformatics属性使用利平斯基的五原则( 36]。规则定义了渗透率口服的药物在体内。这是一个方法来预测化合物吸收不良。利平斯基化合物规则检查使用Molinspiration [ 25] http://www.molinspiration.com/。

 2.3。ADMET性质的化合物

ADMET表示吸收,分布,代谢,排泄和毒性。这些化合物在ADMET检查这些属性分析。ADMET性质起着关键作用的预测发现有效的药物,也能帮助我们消除不必要的化合物在药物设计的早期步骤。ADMET性质的化合物进行评估使用在线服务器pKCSM [ 26]。

 3所示。结果与讨论 3.1。对接分析化合物

分子对接研究8500种化学物质之间的相互作用和执行histamine-1受体蛋白质以及半胱氨酰白三烯receptor-1蛋白质。在表 1,对于每一个蛋白质,化合物最低的 年代 分数被选中。的 年代 评分结果MOE ( 27)显示所有选定抑制剂的目标蛋白,与蛋白质表现出一个可能的交互。对接结果操纵使用GBVI / WSA dG得分函数与广义出生溶解模型(GBVI)。GBVI / WSA dG是一个力量实地得分函数,估计结合配体的自由能从一个给定的方向。交互结果的评估 年代 分数。最低的抑制剂 年代 得分倾向于建立一个强相互作用与蛋白质特定的活跃的网站。在网上对接后,我们发现了一个复合显示最低 年代 分数在所有的抑制剂。这些化合物被认为是最好的化合物,因为他们可以结合受体高结合能。例如,复合ID 10054216最低” 年代 得分-18.919千卡/摩尔“价值是低于标准的价值复合氯雷他定-15.167千卡每摩尔。另外四个化合物id 393471, 71448939, 10722577, 42614也显示低” 年代 分数”值比标准的氯雷他定,这表明这些化合物与蛋白质有良好的互动histamine-1受体和受体可以被视为潜在的抑制剂。这也可以证明了其RMSD值低于3。

顶级好得分化合物对H1R和CL1R 10/10。

复合ID S-score RMSD细化 受体 交互
H1R CL1R H1R CL1R H1R CL1R H1R CL1R H1R CL1R
10054216 11843082 -18.918 -15.481 1.965 1.068 458年酪氨酸,Lys191 Ser111 His450 Ser118、Phe202 Tyr209 Thr290 H-don、H-don H-Accp H-donar H-Accp、H-Pi H-Don H-Don
393471年 72284年 -18.361 -15.451 1.528 1.754 Asn443, Lys191 Tyr209, Phe202 H-don, H-don H-Don, H-Pi
71448939 5282102 -18.040 -15.444 1.412 2.338 Lys274赖氨酸245年,Arg377 Phe202, Thr239 H-don, H-don H-Pi, H-Accp
10722577 66559251 -17.067 -14.364 2.461 1.520 Thr112, Asp107 Asp19、Lys162 His190 Tyr104 H-don, H-Accp H-Accp、H-Don H-Don H-Accp
442614年 102506430 -15.518 -14.258 1.370 2.090 Lys245 Arg79、Tyr104 Glu175 H-pi H-Don、H-Accp H-Accp
10436583 10365031 -15.333 -13.828 2.399 2.236 Ala343、Trp257 Lys274 His190, Arg79 H-Accp、H-Pi H-Pi H-Accp, H-Don
71306915 10742453 -15.045 -13.652 2.305 2.135 Ala343, Lys274 Asp19、Gln274 Arg253 H-Accp, H-Don H-Accp、H-Don H-Don
11968893 6476337 -13.677 -13.462 1.522 2.239 Ser378、Lys274 Lys245 Thr382 Phe202, Tyr209 H-Accp、H-Don H-Accp H-Pi, H-Accp
44566649 10746683 -13.204 -13.376 1.489 1.806 Lys245、Asn243 Glu345 Ser118 H-Don、H-Don H-Accp H-Accp
161538年 44479224 -13.028 -12.954 0.8953 1.3401 Lys245, Glu254 Ser118 H-Don, H-Accp H-Donor

此外,化合物与蛋白质histamine-1受体的配体相互作用也进行了分析。最低的十大化合物” 年代 分数“价值观选择检查他们的配位体的相互作用。复合ID 10054216与histamine-1受体的蛋白质有很好的互动。Tyr458,残留His450 Lys191, Ser111可以与羟基(交互 4)和(O)群histamine-1受体。His450残留物,Lys191, Tyr458捐赠氢,另一方面,残渣爵士111年接受氢。复合ID 10054216最低” 年代 分数”价值还可以与残留His450、Tyr458 Lys191,和Ser111见10054216的配体相互作用。图 4(一)显示复合ID 10054216结合蛋白histamine-1受体的活性部位。从图 4(一),我们注意到,许多残留很近,可以与配体相互作用表明这种化合物与蛋白质histamine-1受体具有良好的交互。

配体的互动和3 d图像(一)复合ID 10054216 H1R和(b)复合CL1R ID 11843082。

然而,复合ID 11843082最低” 年代 分数”的价值是-15.481千卡/摩尔的价值低于标准化合物montelukast -12.453千卡/摩尔值。另外四个化合物72284,5282102,5282102,102506430也显示低” 年代 比标准montelukast得分”值,表明这些化合物有良好的绑定与蛋白质之间的相互作用的半胱氨酰白三烯receptor-1和受体可以被视为潜在的抑制剂。这也可以证明了RMSD值不超过3。复合ID 11843082与蛋白质有很好的互动半胱氨酰白三烯receptor-1。118年残留Ser Phe202 Tyr209,刺290年可能与羟基和(O)群半胱氨酰白三烯receptor-1。残留的Ser118接受氢和残留的酪氨酸209和刺290捐赠氢,和202年残留板式换热器与配体环。数据 4(一)和 4 (b)和表 1也显示绑定残留物和化合物的相互作用。复合ID 11843082最低 ” 年代 分数”也与残留Phe202交互和Tyr209所示的配体相互作用11843082。图 4 (b)显示复合ID 11843082结合蛋白质的活性部位半胱氨酰白三烯receptor-1。从图 4 (b),我们注意到,许多残留很近,可以与配体相互作用,表明这种化合物与蛋白质有良好的绑定交互半胱氨酰leukotriene-1受体。chemoinformatics属性( 37的化合物也评估使用在线服务器Molinspiration [ 255)的基础上,利平斯基规则( 36]。

利平斯基的5 ( 36)是一个经验法则来评估药物相似,如果与某些药物或生物活性化合物的化学性质,使它成为一个可能的口服药物在人类(例如,一个分子的分子量小于500哒,不超过5氢键捐赠者,不超过10氢键受体,并将辛醇和水的分离系数 日志 P 不大于5)。据信,遵循关颖杉的规则的化合物( 36]5非常适合使用药物 36, 38, 39]。chemoinformatics测试化合物的结果表 2表明,他们遵循关颖杉的规则 36]5很好除了对histamine-1受体化合物ID 10054216的情况下,他们的 日志 P 5的价值超过了标准的价值。的值之间的测试化合物标准的价值观。这表明这些化合物可能是良好的药物设计的目标。吸收、分布、代谢、排泄和化合物的毒性(ADMET)特征也被评估使用在线服务器pKCSM [ 26)这是一个工具来检查化合物的药代动力学性质。在表 3,发现化合物具有良好的吸收值表明,化合物的药物相似行为和分布值也是不错的;这表明这些化合物穿透任何障碍,达到目标受体分子。

Chemoinformatics H1R和CL1R最高10/10化合物的性质。

复合ID 兆瓦 HBD 日志 P 摩尔卷 PSA (A2)
H1R CL1R H1R CL1R H1R CL1R H1R CL1R H1R CL1R H1R CL1R
10054216 11843082 494.87 446.41 3 5 8.28 0.95 499.87 373.70 113.29 159.05
393471年 72284年 496.89 456.69 4 4 8.41 0.40 499.75 433.98 116.45 447.10
71448939 5282102 447.12 448.38 5 5 -0.50 0.12 460.62 364.19 307.37 190.28
10722577 66559251 490.93 456.71 3 2 8.80 6.29 480.50 472.11 105.46 49.69
442614年 102506430 344.32 499.63 3 5 1.59 5.59 289.93 492.83 121.13 147.67
10436583 10365031 496.50 424.49 5 4 3.58 5.87 438.78 393.20 167.90 107.22
71306915 10742453 498.96 456.54 5 4 1.02 4.96 500.10 424.98 234.30 116.45
11968893 6476337 469.05 452.65 5 5 2.40 0.39 240.38 477.55 240.38 223.31
44566649 10746683 444.89 438.93 5 4 4.58 8.03 177.13 456.55 177.13 125.69
161538年 44479224 468.50 298.29 3 2 -0.64 2.74 148.83 258.38 148.83 79.90

ADMET性质的化合物对H1R和CL1R 10/10。

ADMET性质
WS %是腹肌 LogKp LogBB CNSP CYP3A4 我 ORAT HT 党卫军
H1R CL1R H1R CL1R H1R CL1R H1R CL1R H1R CL1R H1R CL1R H1R CL1R H1R CL1R H1R CL1R H1R CL1R
-4.72 -2.89 79.15 34.34 -2.71 -2.73 -1.45 -1.98 3 s -3.44 是的 没有 没有 没有 1.88 2.48 是的 没有 没有 没有
-4.99 -2.98 70.51 48.12 -2.72 -2.73 -1.42 -1.50 3 -3.00 是的 没有 没有 没有 1.98 2.53 是的 没有 没有 没有
-2.81 -2.86 2.016 48.05 -2.73 -2.73 -2.04 -1.51 -5.49 -3.00 没有 没有 没有 没有 2.75 2.54 没有 没有 没有 没有
-5.124 -6.04 77.06 92.96 -2.72 -3.00 -1.47 -0.06 3 -1.55 是的 是的 没有 没有 2.08 3.13 没有 是的 没有 没有
-2.952 -3.29 79.83 64.46 -2.83 -2.73 -1.003 -1.42 3 -3.00 是的 是的 是的 没有 1.83 2.69 没有 没有 没有 没有
-2.892 -3.60 65.00 83.36 -2.73 -2.73 -1.48 -0.81 3 -2.78 是的 是的 没有 没有 2.52 2.21 没有 没有 没有 没有
-3.716 -4.02 45.62 76.50 -2.73 -2.73 -1.807 -1.14 3 -3.00 是的 是的 没有 没有 3.316 2.24 没有 没有 没有 没有
-3.75 -2.94 48.70 31.05 -2.73 -2.73 -2.209 -1.72 3 -3.00 是的 没有 没有 没有 3.532 2.77 没有 没有 没有 没有
-3.85 -4.80 53.22 67.47 -2.73 -2.72 -1.601 -1.57 -3.00 -3.00 是的 是的 没有 没有 1.937 2.06 没有 没有 没有 没有
-4.358 -3.54 61.73 94.24 -2.90 -2.74 -1.096 -0.31 -3.00 -2.26 没有 是的 没有 是的 2.327 2.11 没有 没有 没有 没有

ADMET性质还表明,化合物毒性非常少,使其良好的药物设计的目标。计算在计算机研究表明这些化合物有良好的潜在抑制histamine-1受体的活动和半胱氨酰白三烯receptor-1还有chemoinformatics属性和利平斯基的5 ( 36]表明化合物以及药物相似行为的低毒性的化合物。最常见的抑制剂化合物ID 442614显示 年代 得分值对histamine-1受体蛋白质和-15.5180千卡每摩尔 年代 得分值-11.7557千卡/摩尔与半胱氨酰白三烯receptor-1蛋白质。化合物的ADMET分析值显示,这些可能是吸收和分布在身体很好。这表明这些化合物可以为药物发现一个优秀的候选人和目标( 40]。

 4所示。结论

本研究主要集中在小分子之间的相互作用有两个过敏受体。在这项研究中,我们报告计算机筛选的植物化学物质识别潜在的抑制剂对过敏。在网上研究和分子对接程序完成化合物发现结合位点。chemoinformatics属性和ADMET性质的化合物也分析检查吸附、吸收和毒性的化合物5抑制剂利平斯基规则的基础上( 36]。h -受体的详细结构和半胱氨酰白三烯receptor-1可能给我们结合位点,其中化合物(抑制剂)可能绑定。这给了我们的良好预测化合物h - 1受体和附加在半胱氨酰白三烯receptor-1。分子对接研究化合物之间的绑定和执行h -受体以及半胱氨酰白三烯receptor-1通过使用分子操作环境(MOE)软件( 27]。研究结果为进一步的药物开发提供了潜在的指导。这种分子动态策略也可以应用在其他领域,包括抗癌药物( 41- - - - - - 45和抗疟疾药物发现 46]。我们也希望机器学习( 47- - - - - - 53)和计算智能( 54- - - - - - 61年方法可以应用于药物发现。

 数据可用性

数据可以从一个公共数据库下载。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

 确认

这项工作已经由中国国家自然科学基金会的支持(61772119)。

 补充材料

化合物的分子名称和分子公式。H1R序列相似性。CL1R序列相似性。

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