CMMM 计算和数学方法在医学 1748 - 6718 1748 - 670 x Hindawi 10.1155 / 2021/6651764 6651764 研究文章 视网膜外膜蛋白1可以抑制肿瘤抑制肺癌进展 张 最小值 1 江 小君 2 https://orcid.org/0000 - 0001 - 5603 - 5964 马 崔 3 黄 道 1 呼吸医学系 浙江大学医学院第二附属医院 88年解放路 310009年杭州 浙江 中国 z2hospital.com 2 遗传工程国家重点实验室 生命科学学院 复旦大学 上海200438 中国 fudan.edu.cn 3 内分泌系 浙江绿城医院心血管 古墩路409号 310012年杭州 浙江 中国 greentownmedical.com 2021年 17 2 2021年 2021年 23 12 2020年 29日 1 2021年 6 2 2021年 17 2 2021年 2021年 版权©2021分钟Zhang et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

相关报告显示,视网膜外层膜蛋白1 (ROM1)函数重要的是肿瘤的生物学过程的调控。然而,向ROM1在肺癌中的作用的研究很少。在这里,我们的数据表明,ROM1显示与肺癌肿瘤发生和发展的关系。在肿瘤基因组图谱(TCGA)队列,减少ROM1水平在肺癌组织中观察到,而不是正常组织。生物信息学分析之后,数据显示,ROM1水平与肿瘤相关的阶段。额外的结果表明,高度表达ROM1展出与整体生存率正相关,和ROM1可能是一个有前途的肺癌预后的生物标志物。此外,我们的研究结果表明,敲门ROM1能促进细胞增殖,迁移和入侵。我们的数据最终证明ROM1调制肺癌肿瘤发生和发展,作为一个生物标志物的预后和治疗。

 1。背景

在中国,肺癌是一种广泛发生癌症和癌症相关的死亡率的主要原因。2015年,有大约733000新生成的肺癌病例和610000例死亡( 1]。数据说明,非小细胞肺癌(NSCLC)患者的比例占据了80%到85%总类型的肺癌( 2, 3),和30%的非小细胞肺癌患者进入第三阶段诊断的时候,错过了手术治疗的最佳时机。III期非小细胞肺癌是高度异构。阶段iii a的五年存活率,希望,和IIIC NSCLC达到36%,26%,和13%,分别为( 4]。手术治疗是最适合早期肺癌诊断和被认为是最好的治疗方法的选择 5]。无数患者的外科干预措施正在执行,包括楔形切除术、节段切除术、肺叶切除、肺切除术( 6, 7]。在过去的十年中,治疗和诊断的进展,如免疫治疗和肿瘤基因组学,取得了巨大的进步在肺癌的生存 8, 9]。肺癌分子靶向治疗已成为一个成功的例子在实体肿瘤( 10]。

调控分子,ROM1扮演着一个重要的角色在人类肿瘤在生物活动。ROM1信使rna被报道参与许多癌症的进展( 11]。在人类和小鼠的物种,ROM1的编码区是包含在1.8 kb的基因组DNA,只是隔着两个内含子。内含子的剪接网站是守恒的( 12]。转录组数据分析表明,ROM1可以用作预测为视网膜母细胞瘤进展( 13]。ROM1导致变化的消融的黄斑营养不良/模式(MD / PD)表型的特点是一个缺陷在锥函数视网膜色素变性(RP)表型特征的主要缺陷杆功能,和Prph2 / ROM1复杂异常的形成和总Prph2蛋白质减少。因此,ROM1作为疾病修饰符通过促进PRPH2相关疾病表型的巨大的变化 14]。转录组数据的生物信息学分析透明细胞肾细胞癌(ccRCC)显示,ROM1可能是一个重要的候选基因理解ccRCC的分子机制,可以作为治疗目标和诊断生物ccRCC地标( 15]。的临床特征和生物功能ROM1在肺癌还难以捉摸。

在此,我们研究了ROM1表达式和函数肺癌通过多种生物信息学分析和相关的实验数据。我们的数据表明,低表达ROM1减少肺癌细胞及其所示可以诱发癌症的发展。所有上述研究结果对肺癌的治疗是很有帮助的。

 2。材料和方法 2.1。公共数据集

三个数据集进行了分析。第一个是癌症基因组图谱(TCGA, http://gdac.broadinstitute.org);我们获得肺腺癌(LUAD)和肺鳞状细胞癌(LUSC) RNA序列数据和临床评估TCGA的癌症患者。第二个是基因表达的综合(地理, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/),包含GSE4573 GSE31210、GSE50081 GSE37745, GSE30219。第三是癌症微阵列(CaArray)信息。CaArray由美国国家癌症研究所是一个广泛使用的来源,网络,和可编程访问数组数据管理系统。

 2.2。去和KEGG途径分析

数据库是用来确定目标基因注释,可视化,全面发现(DAVID v6.8; https://david.ncifcrf.gov),基于基因本体论(去)基因表达功能注释,通路富集分析,京都基因和基因组的百科全书KEGG数据库。截止值的 P < 0.05 是使用。

 2.3。临床标本

组织样本检索从浙江大学医学院第二附属医院。样品已经完成临床病理的信息,包括18肺癌组织和15名正常的肺组织。我们的研究得到了这家医院伦理委员会的批准。

 2.4。细胞培养

人类肺癌细胞组成H1299 (crl - 5803), A549 (ccl - 185)分部,NCI-H460 (htb - 177), HCC827 (crl - 2868), NCI-H292 (crl - 1848),和正常的肺细胞BEAS-2B (crl - 9609)从美国获得的文化集合类型(写明ATCC;美国弗吉尼亚州马纳萨斯)。所有肿瘤细胞都保存在rpmi - 1640中(BI、以色列)与10%的边后卫在包含5%的37°C孵化器有限公司2。BEAS-2B在BEBM培养基培养(BI、以色列)和10%的边后卫。

 2.5。核转染

SiRNAs被命令从上海基因制药有限公司,有限公司(上海基因制药有限公司,中国)。Lipofectamine®RNAiMAX试剂(热费希尔科学,Inc .)是用于交付5 μl siRNA每到准备six-well表示细胞板手工描述。核的序列如下:si-ROM1 5 ′ -GCAATGTAGAAGGCCTATA-3 ′ ;si-NC 5 ′ -UUCUCCGAACGUGUCACGUTT-3 ′ 。

 2.6。RNA提取

美国试剂盒试剂是表达载体,它是用来收获整个RNA从上述癌细胞指的协议。互补脱氧核糖核酸合成的转录RNA。

 2.7。定量逆转录聚合酶链反应(存在)

执行rt - pcr和描述如下:15分钟37°C和5秒在85°C LightCycler 96 rt - pcr仪器(罗氏诊断、巴塞尔、瑞士)。qPCR反应进行描述如下:95°C的300年代,40周期为15秒95°C, 56°C为15秒,15秒72°C,然后95°C的10年代,60年代65°C, 1 s 97°C,然后37°C冷却30年代的一步。相关基因表达检测由SYBR-Green-PCR-Master混合(Vazyme,南京,中国)。 β肌动蛋白是作为内部控制。RNA引物如下:ROM1, 5 ′ -GCCACGGGTACAAGGATTGG-3 ′ (向前),5 ′ -GGCCTTCTACATTGCTCTGGA-3 ′ (反向);GAPDH 5 ′ -GGAGCGAGATCCCTCCAAAAT-3 ′ (向前),5 ′ -GGCTGTTGTCATACTTCTCATGG-3 ′ (反向)。

 2.8。细胞增殖实验

在posttransfection,细胞受移植者96 -孔板和保存在rpmi - 1640中10%的边后卫。细胞计数工具包(CCK-8)工具包(Dojindo化学实验室、熊本、日本)是用于测量细胞的OD值在24日,48岁,72年,96个小时。100年 μl的自由中含有10% CCK-8解决方案是放在每个。在培养1 - 4 h在潮湿的孵化器37°C和5%的公司2在450 nm,细胞检测到。

 2.9。细胞迁移和入侵检测

一个24孔Transwell插入室和一个8 μ米孔隙聚碳酸酯滤波器被用于迁移分析。 1 × 10 4 细胞被维护在一个新的媒介在上面。一个中等约600 μl室包含10%的边后卫了下来。在入侵测试中,一个矩阵凝胶入侵室24-well板使用。 1 × 10 5 细胞被移植到新的媒介在参议院。600年 μl中含有10%的边后卫的下议院。细胞用甲醛固定了10分钟和DAPI染色在20小时孵化15分钟。一般,五个字段随机选择计算迁移或入侵细胞的数量在倒置荧光显微镜下观察。

 2.10。统计分析

SPSS17.0 (SPSS公司,芝加哥,伊利诺斯州,美国)和GraphPad棱镜5 (GraphPad软件公司,拉霍亚,CA,美国)进行执行统计分析。 P < 0.05 代表重要的统计差异。两组中存在的差异进行了分析的学生 t 以及。多个组的比较解剖了Bonferroni事后测试。单向方差分析(方差分析)是用于比较不同的多个组。病人的生存率被kaplan meier分析评估。

 3所示。结果 3.1。ROM1是一个有前途的抑制剂基因在肺癌

ROM1水平研究肺癌,我们首先评估TCGA RNA序列数据的数据库。我们的数据显示,与347年相比正常组织,ROM1表达483年大大降低LUAD组织。此外,与338年相比正常组织,ROM1也显著下降486年LUSC组织(图 1(一))。在肺癌患者中,我们进一步验证ROM1表达与预后之间的关系状态。我们的研究结果表明,ROM1水平与肿瘤显示相关阶段LUAD和LUSC(数字 1 (b)和 1 (c))。鉴于LUAD ROM1表达式的键值,然后LUAD分为高表达( n = 237年 )和低表达组( n = 239年 )。kaplan meier分析显示,低表达患者ROM1总生存期(OS)时间短和无病生存期(DFS)(数据 1 (d)和 1 (e))。此外,LUSC患者被分为高表达( n = 240年 )和低表达组( n = 241年 基于在LUSC ROM1表达的主要价值。我们的数据进一步表明,可能有相关性ROM1水平表示和操作系统的时间和DFS LUSC患者(数字 1 (f)和 1 (g))。集体,我们假设ROM1肺癌是一个有前途的抑制剂基因。

在肺癌,ROM1表达下调,表达水平与肿瘤分期与预后不良相关:(a, b) ROM1表达式在LUAD和LUSC TCGA队列( ∗ P < 0.05 比正常)及其与肿瘤相关性阶段;操作系统(d, e) kaplan meier曲线和DFS LUAD患者(曲线 n = 476年 );操作系统(f, g) kaplan meier曲线和DFS LUSC患者(曲线 n = 481年 )。

 3.2。减少在LUAD和LUSC ROM1表示预后不良

我们分析了多个数据库之间的关系,进一步验证ROM1表达水平和存活率LUAD LUSC。我们的数据表明在GSE31210(图 2(一个)),GSE50081(图 2 (b)),和GSE37745(图 2 (c))数据库,kaplan meier分析显示,LUAD患者的存活率在高度表达ROM1组显著高于相对于低表达ROM1组。此外,我们有一个相似的结果对ROM1表达和LUSC的存活率在GSE4573(图 2 (d)),GSE30219(图 2 (e)),和CaArray(图 2 (f))数据库。

kaplan meier分析表明,患者的生存概率ROM1低表达组缩短。下载ROM1肺癌的表达谱数据样本的基因表达综合(GEO)数据库包括GSE31210 (a), GSE50081 (b), GSE37745 (c), GSE4573 d), GSE30219 (e)和癌症微阵列信息学(CaArray)数据管理(f)和分析协会的存活率。

 3.3。术语和KEGG通路分析差异表达基因(度)

我们主要是评估生物过程(BP)通过大卫(表 1)为进一步理解这些度的函数。英国石油公司,十大通路富集细胞周期及其阶段和过程,细胞分裂,有丝分裂期,有丝分裂细胞周期阶段,有丝分裂,有丝分裂细胞周期,核分裂,细胞器裂变(图 3(一个))。KEGG度的通路富集分析数据显示,十大KEGG途径丰富肾细胞癌,arrhythmogenic右心室心肌病(ARVC),基本切除修复,细胞周期,慢性粒细胞白血病,生成信号通路,胰腺癌,在癌症通路,progesterone-mediated卵母细胞成熟,和调节肌动蛋白细胞骨架(表 2)(图 3 (b))。所有这些大大丰富的术语和方法将有利于理解关键的分子机制参与了肺癌的发展。

去分析生物过程与肺癌相关的度。

类别 术语 RT 数 % P 价值 Benjamini
GOTERM_BP_ALL 有丝分裂期 RT 35 8.4 3.00 E -14年 5.30 E -11年
GOTERM_BP_ALL 细胞周期阶段 RT 39 9.3 3.80 E -14年 3.40 E -11年
GOTERM_BP_ALL 细胞器裂变 RT 29日 6.9 9.70 E -14年 5.70 E -11年
GOTERM_BP_ALL 细胞周期 RT 53 12.6 2.10 E -13年 9.10 E -11年
GOTERM_BP_ALL 细胞周期进程 RT 42 10 8.20 E -12年 2.90 E -09年
GOTERM_BP_ALL 细胞分裂 RT 30. 7.2 9.10 E -12年 2.70 E -09年
GOTERM_BP_ALL 核分裂 RT 26 6.2 1.10 E -11年 2.80 E -09年
GOTERM_BP_ALL 有丝分裂 RT 26 6.2 1.10 E -11年 2.80 E -09年
GOTERM_BP_ALL 有丝分裂细胞周期的阶段 RT 26 6.2 1.70 E -11年 3.70 E -09年
GOTERM_BP_ALL 有丝分裂细胞周期 RT 33 7.9 2.20 E -11年 4.40 E -09年

去分析词浓缩度在肺癌和KEGG通路:(a)项浓缩度的分析肺癌TCGA队列;(b) KEGG通路TCGA度在肺癌组的目标。反应堆通路上的显著度显示 y 设在。的 x 设在代表不同群体的度。不同颜色的点表示不同 P 值,不同大小的点说明基因的比例相应的词或KEGG通路。

KEGG通路富集度。

类别 术语 RT 数 % P 价值 Benjamini
KEGG_PATHWAY 肾细胞癌 RT 8 1.9 5.10 E -04年 6.00 E -02年
KEGG_PATHWAY Arrhythmogenic右心室心肌病(ARVC) RT 8 1.9 8.40 E -04年 5.00 E -02年
KEGG_PATHWAY 生成信号通路 RT 9 2。1 3.60 E -03年 1.40 E -01年
KEGG_PATHWAY 细胞周期 RT 9 2。1 3.80 E -03年 1.10 E -01年
KEGG_PATHWAY 胰腺癌 RT 6 1.4 1.50 E -02年 3.10 E -01年
KEGG_PATHWAY 慢性骨髓性白血病 RT 6 1.4 1.80 E -02年 3.10 E -01年
KEGG_PATHWAY Progesterone-mediated卵母细胞成熟 RT 6 1.4 3.10 E -02年 4.20 E -01年
KEGG_PATHWAY 调节肌动蛋白细胞骨架 RT 10 2。4 3.10 E -02年 3.80 E -01年
KEGG_PATHWAY 基地切除修复 RT 4 1 3.40 E -02年 3.70 E -01年
KEGG_PATHWAY 通路在癌症 RT 13 3所示。1 3.40 E -02年 3.50 E -01年
3.4。ROM1在肺癌和细胞减少

为了证实TCGA数据库结果,RT-qPCR被处决检测肺癌组织和ROM1水平相邻的正常细胞。与18例正常组织相比,ROM1 15例肺癌肿瘤组织表达显著下调(图 4(一))。此外,肺癌细胞系ROM1水平测定。与正常肺细胞相比,ROM1在肺癌细胞在很大程度上降低(图 4 (b))。ROM1在细胞和组织的变化是相同的。考虑ROM1表达水平,我们相信ROM1可能函数作为肺癌抑制剂。

ROM1是肺癌和细胞系中表达下调:(a) ROM1减少癌症组织;(b) ROM1在肺癌细胞减少。 ∗ P < 0.05 ; ∗ ∗ P < 0.01 。

 3.5。ROM1基因的敲除促进肺癌细胞增殖

减少ROM1水平既肺癌组织和细胞(图所示 4(一)和 4 (b))。ROM1可能参与细胞增殖的调制。ROM1 siRNAs撞倒了,进一步评价其在肺癌中的作用。存在数据显示,ROM1表达水平是大大减少在A549和H1299细胞(图 5(一个))。CCK-8化验表明,切除ROM1诱导细胞增殖,表明ROM1调制肺癌细胞增殖(数字 5 (b)和 5 (c))。

击倒ROM1基因促进肺癌细胞增殖,迁移和入侵。(一)ROM1表达减少siRNA-transfected A549和H1299细胞。(b, c) CCK-8 above-treated细胞的试验检测细胞增殖。(d, e)击倒ROM1抑制A549细胞的迁移,入侵,结果数。 ∗ P < 0.05 ; ∗ ∗ P < 0.01 。

 3.6。ROM1基因的敲除促进肺癌细胞的迁移和入侵

Transwell实验进行验证的影响ROM1肺癌细胞入侵和迁移。Transwell分析结果表明,显著增加数量的迁移和入侵肺癌细胞在ROM1击倒集团(数字 5 (d)和 5 (e))。一般来说,ROM1展出重要性在调节细胞迁移和入侵。

 4所示。讨论

生物学特性表明,肺癌包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌(SCLC)。非小细胞肺癌占约85 - 90%在所有肺癌( 16]。LUAD和LUSC占比例( 17]。非小细胞肺癌治疗而言,基因测试,可以选择最佳的靶向药物( 18, 19]。它越来越明显,信使rna在肿瘤生物学功能的重要性引起了关注。通常,是验证mrna可以在癌症恶化[下游目标 20., 21]。一些研究表明,一些信使rna参与肿瘤发生过程,通过调节基因的表达。例如,Leibovitch和Topisirovic探索mRNA翻译和能量代谢失调的癌症( 22]。因此,寻找合适的生物标记和治疗非小细胞肺癌患者的治疗和预后的目标是迫切需要的。

这里,肺癌症相关的数据集进行分析。度的分析表明,这些重叠度主要是与细胞周期和细胞周期阶段。此外,KEGG通路富集分析表明,这些重叠度大大丰富arrhythmogenic右心室心肌病(ARVC),细胞周期,胰腺癌,并在癌症通路。这些丰富的基因功能和KEGG途径了解肺癌的分子机制提供思路。

视网膜外节膜蛋白的异常表达在很多癌症,但ROM1基因在肺癌的机制尚不清楚。据我们所知,这是第一个报告ROM1参与非小细胞肺癌的进展。我们的研究首先评估ROM1表达式在肺癌组织中利用RNA TCGA测序数据从数据库。ROM1减少在肺癌组织中,其表达水平与肿瘤相关性代表LUAD和LUSC阶段。Downregulation ROM1显示关联的肺癌患者的预后不良状态。结果表明,ROM1可能是一个诊断的生物标志物和被表示为一个抑制肺癌的基因。

我们也探讨ROM1如何影响肺癌细胞增殖,迁移和入侵。值得注意的是,细胞增殖的失衡是影响癌症肿瘤发生和发展的一个关键点。我们发现击出ROM1显著促进肺癌细胞增殖。细胞浸润和转移对肺癌患者的预后很重要。Transwell测试表明,击出ROM1显著促进肺癌细胞迁移和入侵。因此,ROM1可能是参与肺癌发展调节细胞增殖、入侵和转移。在未来的研究中,我们将收集更多的样品研究ROM1表达式之间的关系和临床参数(包括临床分期、年龄、和生存时间)。

总之,我们的数据显示,据报道肺癌具有减少ROM1和肿瘤分期和预后相关,表明ROM1在肺癌中发挥的重要性。我们的研究集体表明ROM1有利于肺癌的诊断和治疗。

 缩写 非小细胞肺癌:

非小细胞肺癌

 MD / PD:

黄斑营养不良/模式

 总机:

色素性视网膜炎

 ccRCC:

透明细胞肾细胞癌

 ROM1:

视网膜外膜蛋白1

 写明ATCC:

美式文化收藏

 核:

小干扰RNA

 存在:

定量逆转录聚合酶链反应

 CCK-8:

细胞计数8箱

 TCGA:

癌症基因组图谱

 LUAD:

肺腺癌

 LUSC:

肺鳞状细胞癌

 地理:

基因表达综合

 CaArray:

癌症微阵列

 GSEA:

基因集富集分析

 走:

基因本体论

 KEGG:

京都基因和基因组的百科全书

 英国石油公司:

生物过程

 ARVC:

Arrhythmogenic右心室心肌病

 SCLC:

小细胞肺癌

 操作系统:

总生存期

 DFS:

无病生存。

 数据可用性

和/或使用的数据集分析在当前研究可从相应的作者以合理的要求。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

 作者的贡献

分钟张和小君江负责概念和设计。张Min和崔负责方法论的发展。小君江和马崔负责数据的分析和解释。张Min和崔负责编写,审查和修改的手稿。

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