CMMM 计算和数学方法在医学 1748 - 6718 1748 - 670 x Hindawi 10.1155 / 2021/5576808 5576808 研究文章 胃促生长素调节Cyclooxygenase-2表达式和促进胃癌细胞的发展 李 Huanqing https://orcid.org/0000 - 0001 - 5419 - 0899 张 萧红 https://orcid.org/0000 - 0002 - 5309 - 8975 冯 李 黄 道 内镜中心 复旦大学的闵行区中心医院 上海 中国 2021年 24 5 2021年 2021年 24 2 2021年 1 4 2021年 16 4 2021年 24 5 2021年 2021年 版权©2021李Huanqing et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

目的。胃促生长素在细胞凋亡的分子机制,研究迁移和入侵胃癌细胞(GC)。 方法。GC AGS细胞生长素处理后(108米),cyclooxygenase-2抑制剂NS398 (100 μM)和Akt抑制剂perifosine(10),细胞凋亡率的检测到TUNEL分析,流式细胞仪测定。我们评估了PI3K的表情,p-Akt和cox - 2蛋白利用免疫印迹分析。细胞迁移和入侵检测通过使用愈合和transwell分析。 结果。迁移和入侵增加ghrelin-treated细胞,而细胞凋亡率有所下降。GC AGS细胞生长素处理显示p-Akt蛋白表达增加,PI3K和cox - 2。与Akt抑制剂perifosine细胞治疗后,p-Akt的蛋白表达,PI3K, cox - 2和细胞迁移,入侵,细胞凋亡是部分恢复。与cyclooxygenase-2抑制剂NS398细胞治疗后,cox - 2蛋白表达和细胞迁移和入侵减少,而细胞凋亡率增加。 结论。胃促生长素调控细胞迁移、入侵和细胞凋亡在GC细胞通过针对PI3K / Akt / cox - 2。胃饥饿素增加GC细胞cox - 2的表达目标PI3K / Akt。胃促生长素建议是GC的分子靶点。

 上海闵行区中心医院 1。介绍

癌症是全世界人民死亡的主要原因。在所有这些癌症,胃癌(GC)是一个领先的广泛的肿瘤疾病。尽管早期的发现率和治愈率GC在增加,发展中GC的5年生存率仍然很低( 1]。发展中GC的机制涉及到许多信号通路,在cyclooxygenase-2 (cox - 2)和前列腺素E2 (PGE-2)途径包括 2]。

花生四烯酸的转换几个前列腺素是由环氧合酶(COX)催化的。环氧酶的主要亚型COX-1和cox - 2。COX-1已经发现表达在大多数组织中,包括胃粘膜血流量和肾血流量。cox - 2已经称为一种诱导酶,这是高度表达身体刺激后炎性因子。GC由幽门螺旋杆菌引起的病理机制包括形态学变化由细菌和宿主之间的相互作用引起的,如萎缩性胃炎和胃肠化生由cox - 2超表达( 3]。研究表明,通过利用cox - 2抑制剂,三叶草的治疗因素1-deficient小鼠减少胃腺瘤的大小( 4]。它已经从最近的研究表明,cox - 2抑制剂预防影响幽门螺杆菌pylori-associated GC [ 5, 6]。

我们都知道,胃促生长素是胃部产生的肽,可调节胃酸分泌和胃运动( 7- - - - - - 11]。胃促生长素可以从胃黏膜中提取,通过其受体:GHSR。此外,证据显示胃促生长素在细胞凋亡的影响,移民,和入侵 12]。但在GC胃促生长素的确切分子机制仍不清楚。

我们最近的研究表明,饥饿激素能减少细胞凋亡通过瞄准MAPKs /伊诺和Akt /以挪士在肝细胞( 13,饥饿激素调节自噬通过瞄准PI3K / Akt / bcl - 2在老鼠身上[ 14]。在这个研究中,我们研究了饥饿激素的分子机制GC细胞的发展。

 2。材料和方法 2.1。材料

胃饥饿素是从ProSpec买(洛克锡安纳,以色列)。从Keryx Perifosine Akt抑制剂,是买的生物制药(美国纽约)。我们买了NS398 cyclooxygenase-2抑制剂,从开曼群岛化学公司(美国安阿伯市MI)。我们买了抗体PI3K p-Akt, cox - 2,肌动蛋白从圣克鲁斯生物技术有限公司(美国达拉斯,TX)。

 2.2。细胞培养和治疗

AGS细胞从美国购买类型文化集合(罗克维尔市,医学博士,美国)。我们培养的rpmi - 1640细胞培养基(热费希尔科学、沃尔瑟姆,妈,美国)。我们通过细胞每5天洗两次。AGS细胞治疗胃饥饿素溶解到108 μM / L, Akt抑制剂perifosine溶解到10 μM / L, cyclooxygenase-2抑制剂NS398溶解到100年 μ通过rpmi - 1640 M / L的媒介。

我们将细胞分成四组:正常对照组、脑肠肽组,perifosine集团(胃饥饿素+ Akt抑制剂perifosine)和NS398集团(胃饥饿素+ cyclooxygenase-2抑制剂NS398 + Akt抑制剂perifosine)。Perifosine添加进入细胞后24小时内接受治疗胃促生长素的AGS细胞。NS398添加进入细胞后24小时内接受治疗与perifosine AGS细胞。

 2.3。免疫印迹分析

•瑞帕缓冲区以及蛋白酶抑制剂细胞溶解AGS细胞。蛋白质的浓度通过BCA法进行了测试。蛋白质与sds - page分开。我们转移到PVDF。然后,我们孵化抗体的物质,包括PI3K (1: 1000), cox - 2 (1: 1000), p-Akt(1: 1000),和肌动蛋白(1:1000)。蛋白质免疫印迹分析测试的( 15]。

 2.4。流式细胞术

我们收集了AGS细胞处理后NS398, perifosine,饥饿激素和洗两次。细胞与碘化propidium混合和膜联蛋白V-fluorescein异硫氰酸酯,等待15分钟。然后,通过流式细胞术分析了细胞凋亡率( 16]。

 2.5。TUNEL分析

perifosine AGS细胞NS398对待后,胃促生长素,细胞被收集和清洗两次。细胞治疗与蛋白酶K, TUNEL和DAPI染色。然后,细胞混合1小时。通过TUNEL检测细胞凋亡率进行了分析(Kaiji生物技术,南京,中国) 17]。

 2.6。Transwell化验

Transwell分析用于分析AGS细胞的入侵。 1 × 10 5 AGS细胞准备在没有血清培养基。参议院准备与人工基底膜镀100 μL (AGS细胞悬液。然后,下议院镀20%血清。分析的入侵细胞三个随机领域200放大。

 2.7。愈合试验

我们利用一个愈合试验旨在分析迁徙AGS细胞。吸管的小费是用来抓six-well汇合的细胞板。PBS是用来洗板,添加了一个新的媒介。24小时后,细胞迁移进行了分析。

 2.8。分析统计数据

我们利用SPSS 20.0统计分析软件(美国ibm SPSS, Inc .,芝加哥,IL)进行统计比较。我们分析与方差分析组间差异,和Bonferroni t 以及随之而来。所有实验至少重复三次,数据都表示为均值标准差(SD)。统计的意义被认为是 P < 0.05 。

 3所示。结果 3.1。胃促生长素调控细胞凋亡,侵略,并在GC细胞迁移

针对研究胃促生长素在GC细胞的分子机制,我们培养的AGS rpmi - 1640细胞培养基,他们接受胃饥饿素溶解到108 μM / L。为了测试胃促生长素诱导细胞凋亡,我们使用TUNEL分析,流式细胞术。流式细胞术测定,凋亡细胞的比例在对照组和胃饥饿素组 7.81 % ± 0.97 % 和 5.16 % ± 0.24 % ( ∗ P < 0.05 )(数据 1(一)和 1(b))。TUNEL分析,凋亡细胞的比例在对照组和胃饥饿素组 0.88 % ± 0.12 % 和 0.37 % ± 0.14 % ( ∗ P < 0.05 )(数据 2(一)和 2(b))。

通过流式细胞仪分析了细胞凋亡率。 ∗ P < 0.05 :激素组与对照组相比;& P < 0.05 :perifosine组相比,饥饿激素组;# P < 0.05 :NS398组相比,perifosine组。

通过TUNEL检测细胞凋亡率进行了分析(Kaiji生物技术,南京,中国)。凋亡细胞的比例取决于TUNEL检测。放大×200。 ∗ P < 0.05 :激素组与对照组相比;& P < 0.05 :perifosine组相比,饥饿激素组;# P < 0.05 :NS398组相比,perifosine组。

测试迁移引起的胃促生长素在GC细胞中,我们使用一个愈合试验。结果表明,饥饿激素显著增加迁徙与对照组( ∗ P < 0.05 )(数据 3(一)和 3(b))。

愈合试验被用于分析AGS细胞的迁移。放大×100。 ∗ P < 0.05 :激素组与对照组相比;& P < 0.05 :perifosine组相比,饥饿激素组;# P < 0.05 :NS398组相比,perifosine组。

测试入侵引起的胃促生长素在GC细胞中,我们使用一个transwell化验。结果表明,饥饿激素显著增加入侵与对照组相比,平均每六个随机208细胞与159细胞微观字段( ∗ P < 0.05 )(数据 4(一)和 4(b))。以上这些结果表明,饥饿激素能减少细胞凋亡,增加GC细胞迁移和入侵。

Transwell分析用于分析入侵AGS细胞。放大×200。 ∗ P < 0.05 :激素组与对照组相比;& P < 0.05 :perifosine组相比,饥饿激素组;# P < 0.05 :NS398组相比,perifosine组。

 3.2。胃促生长素调控的表达Cyclooxygenase-2针对PI3K / Akt在GC细胞

AGS细胞生长素处理后(108M)和perifosine (Akt抑制剂,10 μ米),我们分析了蛋白质表达p-Akt PI3k和cox - 2通过免疫印迹分析。GC AGS细胞生长素处理显示p-Akt蛋白表达增加,PI3K和cox - 2。细胞治疗后perifosine (Akt抑制剂),蛋白表达恢复( P < 0.05 )(图 5)。以上这些结果表明胃促生长素调控的表达cyclooxygenase-2针对PI3K / Akt在GC细胞。

蛋白质免疫印迹分析测试。 ∗ P < 0.05 :激素组与对照组相比;& P < 0.05 :perifosine组相比,饥饿激素组;# P < 0.05 :NS398组相比,perifosine组。

 3.3。胃促生长素调控细胞凋亡,在GC细胞入侵和迁移目标PI3K / Akt和cox - 2

我们的结果已经证明了饥饿激素可能减少细胞凋亡和增加在GC细胞入侵和迁移。流式细胞术分析的结果表明,与饥饿激素组控制,perifosine组的凋亡率增加(图 1(c))。perifosine组作为对照,NS398组的细胞凋亡增加(图 1(d))。TUNEL分析的结果表明,与饥饿激素组控制,perifosine组的细胞凋亡增加(图 2(c))。perifosine组作为对照,NS398组的细胞凋亡增加(图 2(d))与流式细胞术分析的结果是相一致的。愈合测试分析结果表明,与饥饿激素组相比,细胞迁移perifosine组显著增加(图 3(c))。与perifosine组相比,细胞迁移的NS398组显著增加(图 3(d))。与饥饿激素组相比,细胞的入侵能力perifosine组显著降低(图 4(c));与perifosine组相比,细胞的入侵能力NS398组显著降低(图 4(d))。总之,GC AGS细胞生长素处理表明,PI3K蛋白表达,p-Akt, cox - 2增加。与Akt抑制剂perifosine细胞治疗后,蛋白质的表达p-Akt, PI3K, cox - 2和迁移,入侵,细胞凋亡是部分恢复。细胞被NS398 cyclooxygenase-2抑制剂处理后,cox - 2蛋白表达和细胞迁移和入侵减少,而细胞凋亡率增加。以上结果表明,生长素调控细胞凋亡,在GC细胞入侵和迁移目标PI3K / Akt / cox - 2。

 4所示。讨论

GC是高死亡率疾病,这是第五位最常见的癌症和第三世界上癌症死亡最常见的原因( 18]。有许多在GC的发生和发展机制。但具体的分子机制仍不清楚 19]。目前认为手术是唯一彻底治疗GC。外科技术的进步和实现传统的放疗、化疗、新辅助治疗,已经取得了进展。晚期胃癌的主要治疗手段是新辅助放疗和化疗、分子靶向治疗、免疫治疗( 20.]。因此,对GC迫切需要更有效的药物。然而,饥饿激素的作用,cox - 2在GC之间的关系没有受到调查,尽管胃促生长素分泌主要来自胃。

我们以前的研究证实,miR-21介导的饥饿激素的抑制作用ethanol-induced胃上皮细胞的凋亡[ 21]。胃饥饿素被发现调节细胞凋亡、入侵和转移在神经胶质瘤细胞和胃癌细胞,包括AMPK和GHS-R / NF - κB通路( 22, 23]。否则,胃饥饿素可以诱导结肠癌细胞腺癌的细胞凋亡蛋白酶体抑制和自噬 24]。我们的研究表明,细胞迁移和入侵增加ghrelin-treated细胞,而细胞凋亡率有所下降。这些研究表明,激素调节GC细胞进展。

磷酸肌醇3-kinase PI3K信号通路是一种最常见的人类癌症的变化,有一个重要的功能在肿瘤的发生和发展。一些研究表明,胃饥饿素增加扩散和转移的癌细胞通过针对PI3K / AKT / mTOR [ 25- - - - - - 27]。然而,饥饿激素的抗凋亡作用的机理还不清楚,需要进一步的调查。胃饥饿素的抗癌机制引起的影响在GC NS398尚未报道。我们的研究表明,GC AGS细胞治疗胃饥饿素表明cox - 2蛋白表达的时候。与perifosine细胞治疗后,cox - 2蛋白表达的部分恢复。这些结果表明,饥饿激素调节的表达cyclooxygenase-2针对PI3K / Akt在GC细胞。

作为一个特定的cox - 2抑制剂,NS398 chemopreventive影响胃肠道癌症( 28, 29日]。胃泌激素作用于cyclooxygenase-2表达人类GC细胞诱导通过JAK2 / STAT3 /缩胆囊素受体PI3K / Akt通路( 30.]。选择性cox - 2抑制剂对GC有抗肿瘤效应细胞,这可能是部分的差别的对这些线粒体凋亡通路中的一种蛋白激酶( 31日]。cox - 2高表达的有利于GC[的发生和转移 32]。我们的研究表明,GC AGS细胞治疗胃饥饿素表明cox - 2的蛋白表达。否则,我们的研究结果已经证明了饥饿激素可能减少细胞凋亡和增加在GC细胞迁移和入侵。cox - 2蛋白表达和迁移,入侵,凋亡细胞处理后部分恢复cyclooxygenase-2抑制剂NS398。以上这些结果表明胃促生长素调控细胞凋亡,细胞迁移和入侵GC通过瞄准PI3K / Akt / cox - 2。

本研究有局限性。这项研究只调查了饥饿激素的作用在一个GC细胞系。在未来的研究中,我们将探讨胃饥饿素的机制在GC细胞系。此外,我们还计划进一步研究在动物模型。

我们的研究做了一个调查在胃促生长素及其关系的潜在机制cox - 2,虽然这不是第一个来证明这些影响胃饥饿素引起的。胃促生长素建议是GC的分子靶点。

 5。结论

迁移、入侵和GC细胞凋亡受饥饿激素通过针对PI3K / Akt / cox - 2。cox - 2的表达在GC细胞通过针对PI3K / Akt受饥饿激素。胃促生长素建议是GC的分子靶点。据我们所知,这是第一个报告胃促生长素的生物机制调节胃癌的发展,针对PI3K / Akt / cox - 2。这项研究的结果提供了理论依据为GC胃饥饿素作为一个潜在的治疗药物。

 数据可用性

和/或使用的数据集分析在当前研究可从相应的作者以合理的要求。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

 确认

这项研究得到了管理员项目上海闵行区中心医院。

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