CMMM 计算和数学方法在医学 1748 - 6718 1748 - 670 x Hindawi 10.1155 / 2021/5511598 5511598 研究文章 基因Coexpression分析确定创伤性脑损伤后功能模块动态改变 https://orcid.org/0000 - 0001 - 5587 - 8855 赵 智洁 1 2 魏 Dong-po 3 https://orcid.org/0000 - 0002 - 8584 - 7723 郑 Rui-zhe 1 2 彭 Tinghua 1 https://orcid.org/0000 - 0002 - 3060 - 0299 肖 香 4 https://orcid.org/0000 - 0002 - 5362 - 2001 李 复盛 1 黄 道 1 神经外科学系 同仁医院 上海交通大学医学院 上海 中国 shsmu.edu.cn 2 神经外科学系 上海第九人民医院 上海交通大学医学院 上海 中国 shsmu.edu.cn 3 危重病医学的部门 上海综合医院 上海交通大学医学院 上海 中国 shsmu.edu.cn 4 神经外科学系 江西省南昌大学附属人民医院 南昌 江西 中国 jxsrmyy.cn 2021年 17 4 2021年 2021年 11 1 2021年 10 3 2021年 22 3 2021年 17 4 2021年 2021年 版权©2021智洁赵等。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

创伤性脑损伤(TBI)是一种发病率和死亡率的主要原因,在成人和儿童人群。然而,创伤性脑损伤后基因表达谱的动态变化并没有完全理解。在这项研究中,我们确定了创伤性脑损伤后差异表达基因(度)。LOC100366216,值得注意的是,Serpina3n、Asf1b Folr1 Clec12a, Olr1, Timp1, Hspb1, Lcn2, Spp1被确认为最高的十大统计学意义。加权基因coexpression分析(WGCNA)确定12度的功能模块,显示特定的表达模式随着时间的推移和被浓缩的特点分析。具体来说,黑色和绿松石模块主要是参与能量代谢和蛋白质翻译。黄色绿色和黄色模块包括Hmox1 Mif, Anxa2, Timp1, Gfap, Cd9、Gja1, Pdpn,和Gpx1相关应对受伤,表明这些基因的表达,如Hmox1 Anxa2, Timp1可以保护大脑免受脑损伤。绿色黄色模块强调基因参与小胶质细胞的激活,如Tyrobp Cx3cr1,入库单,Trem2, C1qa, Aif1,表明这些基因负责创伤性脑损伤引起的炎症反应。这些基因的upregulation一直在验证一个独立的数据集。这些结果表明,小神经胶质细胞激活的关键基因可能作为一种有前途的治疗创伤性脑损伤的目标。 In summary, the present study provided a full view of the dynamic gene expression changes following TBI.

 上海交通大学医学院 2019年shtrxx10 1。介绍

创伤性脑损伤(TBI)通常是由突然头部创伤,但其对患者有害的影响可以终身和动态 1, 2]。是全球死亡率和长期残疾的突出原因,和一个公认的危险因素神经系统和心理疾病,如阿尔茨海默氏症、慢性创伤性脑病,抑郁,和精神病 3, 4]。等慢性创伤性脑损伤引起的后果现在构成巨大的创伤性脑损伤的幸存者和社会负担,然而建立治疗慢性创伤性脑损伤的组织损伤和神经退行性变的进程仍然是一个挑战,因为我们的知识的长期和不断变化的致病机制背后post-TBI后果是非常有限的。

相信慢性创伤性脑炎症中起关键作用post-TBI神经退化,并努力解决代谢组学,蛋白质组学,在一系列post-TBI间隔和基因组的变化,希望能识别潜在的长期生物标记来定义损伤进展( 2, 5, 6]。一项研究提供了时间的12个生物标志物在外伤性脑损伤患者的体液,演示了创伤性脑损伤的严重程度与峰高的分子,并暗示释放不同类型的分子机制可能不同,这进一步暗示连续测量是必不可少的创伤性脑损伤的诊断( 7]。利用微阵列分析,最近的一项研究描述了异常表达的免疫介质和脑创伤性因素,随着再生免疫调节基因,在创伤性脑损伤动物模型,并指出这些基因表达的失调可以长期在最初的伤害( 8]。还在实验创伤性脑损伤,高水平的表达Serpina3n, astroglial激活标记,发现在神经元损伤的早期阶段 9]。与此同时,在另一项研究发现,淘汰赛的Serpina3n导致神经元,神经元细胞凋亡增加,MMP2-specific抑制剂可能作为治疗创伤的目标( 10]。此外,Trem2和Tyrobp已经被确认为主要监管机构和治疗目标在创伤性脑损伤 11, 12]。在目前的研究中,为了更好地捕捉基因表达及相关生物功能的动态连续post-TBI时间点,我们进行微分表达式分析和coexpression分析来识别coexpression模块,他们的功能特征和传播的富集分析,预测,揭示一些关键基因post-TBI动态变化。

 2。材料和方法 2.1。基因表达数据

皮层组织的基因表达数据下载从基因表达综合(GEO)加入GSE111452 [ 8]。共有60个样本收集的分析研究中。表达式值归一化到第75个百分位强度。此外,验证得到的基因表达数据从GEO加入GSE79441 [ 13)和归一化每kilo-million片段(FPKM)。

 2.2。差异表达基因

微分表达式控制分析是由成对比较,骗局,和创伤性脑损伤样本在每个时间点。logarithm-transformed FPKM-based基因表达数据。对于每个比较,R limma包是用来确认差异表达基因( 14]。的 P 值调整的错误发现率(罗斯福)由多个统计测试,避免假阳性。

 2.3。Coexpression网络和功能模块

加权基因coexpression网络分析(WGCNA)是用于识别功能模块( 15]。具体来说,对振动能量最低的无标度拓扑适合被选中。重叠拓扑矩阵(汤姆)相似性计算使用的力量和表达数据差异表达基因。

 2.4。传播的富集分析(奥拉)

浓缩传播的分析来确定基因的生物过程本体(去)丰富的基因功能模块内。超几何测试被用于计算 P 值为每个术语,是在R中实现clusterProfiler包( 16]。

 2.5。随机森林分类器

中心基因的表达水平的7个功能模块用于分类器训练和验证。被随机分为训练集和验证集和被用来构建分类器和评估预测分类器的性能。建筑和预测模型实现的R e1071包( https://cran.r-project.org/web/packages/e1071/index.html)。

 2.6。统计分析

两个示例和multisample对比测试的学生 t 以及和方差分析(方差分析),分别。斯皮尔曼相关系数和相应的 P 值特征和中心之间的基因计算评价module-trait关系。Kolmogorov-Smirnov测试用于测试的浓缩六小胶质细胞activation-related基因在创伤性脑损伤的调节基因。

 3所示。结果 3.1。创伤性脑损伤识别特异表达的基因

识别特异表达的基因在创伤性脑损伤(TBI),我们收集大鼠皮层的基因表达数据,得到在24小时,2周,3个月,6个月,1年受伤后,相应的消极控制(天真组)和四个复制。具体来说,我们发现了806,628,113,114,和94个差异表达基因(度)5个时间点,分别为(图 1(一))。度的数量减少。此外,24小时和2周时间点共享度远远高于其他时间点(图 1 (b);确切概率法, P 值< 0.001),表明时间间隔越短,越相似的基因表达谱。相比之下,中期到后期,从3个月到1年,共享度少得多,这表明基因表达谱在创伤性脑损伤后动态改变。

差异表达基因(度)在创伤性脑损伤(TBI)。在创伤性脑损伤(a)的数量度五个时间点。(b)的维恩图度之间共享五个时间点。(c)前10名的表达谱度最高的统计学意义。顶部的颜色带代表时间点和样品类型,分别。(d)的表达水平Serpina3n三组。

此外,我们确认了前十度排名的 P 值,包括Serpina3n Asf1b、Folr1 LOC100366216, Clec12a, Olr1, Timp1, Hspb1 Lcn2, Spp1(图 1 (c))。值得注意的是,Serpina3n最高达到了统计学意义和被观察到的调节在创伤性脑损伤组在早期和中期影响(数据 1 (c)和 1 (d))。这些结果表明,Serpina3n可能作为重要的监管机构在创伤性脑损伤。

 3.2。功能模块参与创伤性脑损伤的识别

随着基因相互配合,可以coexpressed作为一个功能模块,然后构造加权基因coexpression网络识别功能模块使用加权基因coexpression网络分析(WGCNA),可用于发现集群(模块)的高度相关的基因。具体来说,我们发现由WGCNA 12度的功能模块(补充表 S1,图 2(一个))。值得注意的是,这些基因在每个模块(图显示高度相似的表达模式 2 (b))。进一步将功能模块与样品的特点,我们进行了相关分析,并观察到黄色,青绿色,绿色和棕色的模块是高度相关的创伤性脑损伤在24小时和2周,而这些模块是很少与创伤性脑损伤中末项(图 2 (c); P 值< 0.05)。微分特征基因的表达分析显示模块包括黄色、绿黄、青绿色,黑色,棕色,紫色,粉红色在创伤性脑损伤样本高度特异表达与控制(图 2 (d); P 值< 0.05)。

WGCNA模块识别度的创伤性脑损伤。(一)集群系统树图的度在创伤性脑损伤。酒吧在底部颜色代表模块。热图(b)的相似度和相应的模块。红色代表高相似性。(c)模块的相关矩阵和特征。(d)火山中心基因的功能模块的阴谋。的 x 设在和 y 设在代表log2褶皱变化和log10 ( P 值)。

 3.3。WGCNA模块的功能描述

进一步描述WGCNA生物功能的模块,我们进行了基因集富集分析基因在7 TBI-related模块。具体来说,黑色和绿松石模块主要是参与能量代谢和蛋白质翻译(图 3(一个))。黄色绿色和黄色模块相关应对受伤(图 3(一个))。此外,棕色,粉红色和紫色模块在神经系统相关的生物功能(图的特征 3(一个))。值得注意的是,这个基因编码核糖体蛋白质像RPL和rp的家人基因经常绿松石模块(图中标识 3 (b))。Hmox1, Mif、Anxa2 Timp1、Gfap Cd9、Gja1, Pdpn, Gpx1参与应对受伤,表明这些基因可能对创伤性脑损伤(图 3 (b))。绿色黄色模块强调基因参与小胶质细胞的激活,如Tyrobp Cx3cr1,入库单,Trem2 C1qa, Aif1(图 3 (b)),这表明这些基因负责创伤性脑损伤引起的炎症反应。

WGCNA的生物功能模块。(a)基因在生物过程丰富的功能模块。节点代表调整颜色和大小 P 价值和数量的比例度的基因参与的生物学过程(b)。

 3.4。预测疾病表型的基因中心内的模块

如图 4(一),共有962个基因包括七个模块。特别是,黄色和棕色模块在学期初调节和表达下调,分别,但在中期到后期恢复正常(图 4 (b))。绿松石模块是调节在早期和中期影响,但是在学期末恢复正常。此外,粉红色的模块被观察到的调节在6个月,但下调1年。这些结果表明,TBI-related模块是动态变化的。

TBI-related功能模块。(一)基因编号为7 TBI-related功能模块。(b)的基因表达谱7 TBI-related功能模块。(c)的接受者操作特征(ROC)曲线随机森林分类器。

作为7模块内的基因表现出明显不同的表达模式之间的创伤性脑损伤和控制,然后测试他们对创伤性脑损伤和控制样品分离能力。样本随机分为培训( n = 30. )和测试( n = 30. )集,和一个分类器建立了基于训练集的中心基因。分类器达到一个更高的曲线下面积(AUC)为0.895的创伤性脑损伤的预测验证集( 减少 − 从 = 0.366 )。这些结果表明,中心基因与创伤性脑损伤密切相关。

 3.5。小胶质细胞的激活负责炎症反应在创伤性脑损伤后的早期和中期影响

小胶质细胞的激活是丰富的基因在绿色黄色的模块中,然后测试关键基因的表达模式在小胶质细胞的激活和炎症反应。具体来说,我们观察到的关键基因,包括Trem2 C1qa, Aif1,入库单,Cx3cr1, Tyrobp始终调节早期和中期影响(图 5(一个); P 值< 0.05)。来证实这一发现,我们收集到一个独立的基因表达数据和创伤性脑损伤和3控制样本。一致,6键在创伤性脑损伤样本基因调节与控制( P 值< 0.05;图 5 (b))。此外,这些基因是高度集中在调节基因的创伤性脑损伤(Kolmogorov-Smirnov的测试, P 值< 0.05;图 5 (c))。此外,六个基因也参与白细胞激活和炎症反应(图 3 (b))。这些结果表明小胶质细胞的激活和六个关键基因负责炎症反应在创伤性脑损伤后的早期和中期影响。

小胶质细胞激活的基因。(一)6个基因的表达模式在小神经胶质细胞激活后创伤性脑损伤。(b)的验证6基因GSE79441数据集。(c)的6个基因 t 统计评估GSE79441微分表达水平的数据集。

 4所示。讨论

创伤性脑损伤(TBI)是一种发病率和死亡率的主要原因,在成人和儿童人群。然而,创伤性脑损伤后基因表达谱的动态变化并没有完全理解。具体来说,我们发现度的数量随着时间的推移,减少后期和介质而言,从3个月到1年,共享度少得多,这表明基因表达谱在创伤性脑损伤后动态改变。因此,epigenetically动态变化也被观察到具有创伤性脑损伤后大脑组织( 17]。度中,Serpina3n Asf1b、Folr1 LOC100366216, Clec12a, Olr1, Timp1, Hspb1, Lcn2, Spp1被确认为最高的十大统计学意义。值得注意的是,Serpina3n被发现是一种很有前途的创伤性脑损伤后神经炎症的目标( 18]。Timp1已被视为对创伤性和缺血性脑损伤神经保护老鼠( 19]。此外,Lcn2 (Lipocalin-2)是调节通过thrombin-induced脑损伤protease-activated receptor-1激活( 20.]。这些结果表明,这些度高度与创伤性脑损伤有关。

WGCNA确定12度的功能模块,显示特定的表达模式随着时间的推移和被浓缩的特点分析。具体来说,黑色和绿松石模块主要是参与能量代谢和蛋白质翻译。先前的研究表明,葡萄糖代谢已经改变了创伤性脑损伤后( 21]。黄色绿色和黄色模块包括Hmox1 Mif, Anxa2, Timp1, Gfap, Cd9、Gja1, Pdpn,和Gpx1相关应对受伤,表明这些基因的表达,如Hmox1 Anxa2, Timp1可以保护大脑免受脑损伤( 19, 22, 23]。绿色黄色模块强调基因参与小胶质细胞的激活,如Tyrobp Cx3cr1,入库单,Trem2, C1qa, Aif1,表明这些基因负责创伤性脑损伤引起的炎症反应。这些基因的upregulation已验证测试数据集。一致,Tyrobp和Trem2被确定为主要中心在人类APOE-expressing小鼠创伤性脑损伤后通过基因coexpression网络( 12]。此外,Tyrobp和Trem2可能是一种有前途的治疗目标在创伤性脑损伤。入库单蛋白与活化的小胶质细胞和溶酶体生物起源的增加将加剧创伤性脑损伤后神经损伤( 24]。这些结果表明,小神经胶质细胞激活的关键基因可能作为一种有前途的治疗创伤性脑损伤的目标。

此外,目前的研究也有一些局限性,如小样本大小,一个独立的验证数据集基因表达谱的动态变化,以及缺乏实验验证。然而,目前的研究仍然提供了一个完整的动态的创伤性脑损伤后基因表达的变化。

 数据可用性

在这项研究中使用的数据是可以在基因表达综合(地理, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gds),已在相关地方引用文本中引用。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

 作者的贡献

f . l ., X.X.本研究设计。Z Z。,D。W。,和R。Z。conducted the data analysis, visualization, and experiments. Z. Z., D. W., X. X., F. L., and T. P. contributed to the writing of the paper and setting of figures. Zhi-jie Zhao, Dong-po Wei, and Rui-zhe Zheng contributed equally to this work.

 确认

这项研究是由同仁医院的人才培养计划,上海交通大学医学院:“铜仁Newstar”(2019号shtrxx10)。

 补充材料

补充表S1: coexpression的功能模块及其对应的基因。

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