CMMM 计算和数学方法在医学 1748 - 6718 1748 - 670 x Hindawi 10.1155 / 2020/7103412 7103412 研究文章 与肺腺癌的生存相关的潜在基因被甲基化识别 沈 探月 1 他 Chenlu 1 程ydF4y2Ba Haimiao 1 肖 Lishun 1 2 https://orcid.org/0000 - 0001 - 9346 - 4936 金 Yingliang 1 2 https://orcid.org/0000 - 0002 - 1578 - 9986 黄 水平 1 2 Alexov 埃米尔 1 流行病学和生物统计学 公共卫生学院的 徐州医科大学 徐州 江苏221004年 中国 xzmc.edu.cn 2 医疗中心统计和数据分析 公共卫生学院的 徐州医科大学 徐州 江苏221004年 中国 xzmc.edu.cn 2020年 18 11 2020年 2020年 10 7 2020年 19 8 2020年 27 10 2020年 18 11 2020年 2020年 版权©2020年探月沈等。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

背景。肺腺癌(LUAD)是最常见的病理类型的肺癌。本研究的目的是寻找LUAD的预后相关基因甲基化基于线性混合模型(LMM)。<我talic> 方法。基因表达、甲基化和TCGA LUAD患者的生存数据下载的数据库。基于LMM模型,吉玛算法被用来屏幕LUAD生存预测基因相关。Cox模型被用来进一步筛选预测基因,然后,蛋白质相互作用(PPI)网络构造。通过软件插件Cytoscape MCODE 3.8.0,最密切相关的基因在PPI网络模块选择进行深入的生物功能分析,以进一步探讨基因之间的交互和相关性。<我talic> 结果。我们筛选了97个预测基因的18834个基因和消除与肺鳞状细胞癌相关基因从先前的研究中,留下了96个基因。MCODE和用于kaplan - meier曲线分析最后确定两个基因<我talic> ASB16和<我talic> NEDD4LUAD的预后相关。<我talic> 结论。新发现的与预后相关的两个基因LUAD可能病人的治疗提供依据。

 徐州科技项目 KC19017 1。介绍

全球癌症数据显示,肺癌的发病率和死亡率再次榜首 1]。每年大约有520000新发病例报告男性和267000名女性。近61%的肺癌是肺腺癌的病理亚型(LUAD)和肺癌对人类健康构成严重的威胁( 2]。病理上,不同类型的癌细胞来自不同网站的肺。LUAD分泌粘液的指的是来自小支气管黏膜上皮细胞,所以大部分腺癌位于外围部分球面质量接近胸膜肺。与鳞状细胞肺癌,LUAD更可能发生在妇女和不吸烟者( 3]。然而,吸烟是肺癌的一个主要环境风险因素( 4]。从LUAD高死亡率的原因包括缺乏敏感和特定的早期生物标志物,高耐药的可能性和转移( 5]。近年来,一些预后相关基因LUAD已经找到,它提供了一个有效的早期分子诊断标准LUAD和极大地促进患者的治疗。肺癌的生存率逐渐呈上升趋势。在中国,5年相对存活率约为40.5%。从十年前的10%。在这项研究中,新的预测基因筛选模型和生物信息学分析是用来确定司机与LUAD生存相关的基因,并提供一个有效的标准LUAD的早期分子诊断。

传统治疗LUAD通常包括手术、化疗、放疗、靶向治疗( 6]。在过去的几年里,研究LUAD都集中在分子靶向治疗,控制LUAD细胞的转移,并确定目标基因( 7)受LUAD干细胞。在以前的研究中,SNP主要是用来预测基因表达,它有一个良好的性能在预测基因的表达。之前的研究表明,基因与LUAD生存等都集中在地区5 p15.33 15问。

甲基化是用来预测基因表达为了获得methylation-driven基因与LUAD预后有关。DNA甲基化是表观遗传修饰的核心元素之一,一个重要的信号转导调节基因组的工具功能( 4]。此外,甲基化状态的改变是导致肿瘤生成的一个重要因素,包括整个基因组甲基化水平的降低和异常增加CpG岛当地的甲基化水平,导致基因组的不稳定性和nonexpression肿瘤抑制基因。因此,甲基化可以提供癌症的早期诊断和预后的一个重要基础,为进一步临床应用提供一个新的想法。TCGA癌症和肿瘤基因图谱项目于2005年由美国发起的。这个项目的目的是研究癌症的基因组变化通过基因组分析技术。大规模基因组测序已经完成,包括30多种癌症。TCGA奠定了基础的分类和深入研究的分子发病机制LUAD [ 8]。

搜索与LUAD的预后相关基因,我们使用一个开放的癌症基因组图谱数据库癌症基因组图谱TCGA()获得遗传和表观遗传数据LUAD [ 9]。LMM是一个多基因模型,因为它假定所有的突变有一个非零对基因表达的影响。我们使用了有效的吉玛算法以适应LMM使用有限的最大似然方法。由甲基化基因表达值预测,预测基因(定义为基因的筛选<我nline-formula> R 2 ≥ 0.05 )[ 10]。COX模型被用来进一步筛选预测基因获得LUAD预后相关基因,确定甲基化动力和LUAD之间的关系。蛋白质相互作用网络分析在理解这些基因甲基化的角色LUAD的开发和发展。核心基因与最高的分数最高的集群被MCODE提取Cytoscape软件。去富集分析核心基因和kaplan meier曲线分析。

 2。方法和材料 2.1。数据处理和分析

基因表达、甲基化和临床数据的LUAD获得UCSC齐娜( https://xenabrowser.net/)。样品浸泡在formalin-fixed石蜡包埋组织被排除在外。分位数转换是由使用qqnorm函数R中的软件。原始的基因表达数据包括20530个基因和515个样本,和甲基化数据来自458个样本。首先,对基因表达数据进行质量控制,和超过50%的零表达式被淘汰。DNA甲基化水平在一组500 kb的基因被过滤结合基因表达水平与DNA甲基化水平。结合基因表达和甲基化数据根据样本的名字,18834个基因和450个样本。

总共有450个样本包含在我们的分析,和临床变量包括年龄、性别、吸烟和年度体积。详情,LUAD患者基本临床资料总结表 1。取而代之的是中间缺失的值。

LUAD患者的基本临床资料。

临床参数 病例数
年龄(年)
> 67 193年
≤67 257年
性
男性 209年
女 241年
Number-pack-years-smoked
> 37 151年
≤37 299年
2.2。两步识别基因与LUAD的预后有关 2.2.1。使用LMM预测基因被确定

我们把数据转换为线性混合模型。让我们先假设所有的标记都是归一化意味着0和方差1。让<我nline-formula> E 我 是一个<我nline-formula> n 向量的表达水平<我nline-formula> 我 th基因检测<我nline-formula> n 个人,<我nline-formula> l 我 是<我nline-formula> n × p DNA甲基化的矩阵。简单的线性模型,与DNA甲基化是基因表达水平<我nline-formula> E 我 = l 我 c 我 ,在那里<我nline-formula> c 我 是<我nline-formula> p 矢量效应值对应<我nline-formula> 我 th基因。广场相关系数(<我nline-formula> R 2 )预测的值是用来测量性能。预测的基因表达值可以看作是DNA甲基化的潜在影响。的<我nline-formula> R 2 ≥ 0.05 基因甲基化被认为是驱动的,这些基因保留进行进一步分析。

 2.2.2。Cox回归分析确定了预后的基因

Cox回归模型被用来进一步分析预测基因筛选的线性混合模型,探讨LUAD methylation-driven基因和预后之间的关系( 36]。它仍然是假设所有的标记可能参与LUAD的发展,和每个基因的效应大小应该遵循正态分布: (1) h t 我 ∣ E 我 , l 我 = h 0 t 我 e E 我 T β + l 我 T γ , γ ~ N 0 , σ 2 ,

在哪里<我nline-formula> h 0 t 是任意的基线风险函数对应的参考电平,然后呢<我nline-formula> β 是基因的效应大小<我nline-formula> 我 ,<我nline-formula> γ = γ 1 , γ 2 , ⋯ , γ 米 是<我nline-formula> 米 维向量随机效应大小的DNA甲基化;<我nline-formula> σ 2 是DNA甲基化的差异。我们使用了错误的发现方法来调整<我nline-formula> p 值结果(<我nline-formula> 罗斯福 < 0.01 )。

 2.3。蛋白质相互作用网络和模块分析

为了我的核心监管基因,我们使用字符串构建蛋白质相互作用网络数据库(版本11.0)。我们还为这些基因信号通路实现通过Cytoscape软件(版本3.8.0)通过CluePedia和可视化。Cytoscape MCODE插件的软件,选择最紧密相连的模块构造PPI网络的深入的生物功能分析( 37]。中包含的基因模块是核心基因。

 2.4。kaplan meier曲线分析

kaplan meier曲线分析用于分析核心基因和生存之间的关系。我们使用原来的表达基因和甲基化的预测表达式值的值来计算其对生存的影响,分别。预后基因筛选<我nline-formula> p < 0.05 统计上的显著差异。

 2.5。基因集富集分析(GSEA)

为了分析预后基因的生物学特性和他们的角色在LUAD的发展,预后基因选择通过分析kaplan - meier曲线分析基因集富集分析。GSEA包、clusterProfiler包和GSEA函数用于R软件获取浓缩KEGG途径,途径的结果,分别。排列的数量设置为1000,a<我nline-formula> 假 发现 率 罗斯福 < 0.25 被认为是具有统计学意义。

 3所示。结果 3.1。先前的研究的描述

在2019年10月之前,我们全基因组关联目录搜索“肺癌、肺腺癌”作为搜索词和文献进行了系统搜索在EBI初步理解LUAD致病基因的先前的研究成果。总共有26篇文章包括,这些研究主要是在欧洲进行的人口。26日文章的细节我们包括如表所示 2和图 1,从2008年到2019年出版。总共有314个基因报道。与LUAD生存相关的基因主要位于5 p15.33, 6 . 3, 15 q25, 17 q24.3。通过分析去KEGG通路相关的基因在GWAS LUAD,结果表明,基因富集的分子功能主要是相同的蛋白结合,和生物过程主要是积极的从RNA聚合酶II启动子的转录调节,和组件主要包括膜的有机组成部分。总共有22个在KEGG通路。几篇文章证实基因<我talic> TP63,<我talic> 叔,<我talic> CLPTM1LLUAD的预后有关。

摘要LUAD相关的文章。

PMID 一年 N (例/控制) 流行 基因 裁判
18385676 2008年 1154/1137 欧洲 6 ( 11]
18385738 2008年 1989/2625 欧洲 5 ( 12]
18780872 2008年 194/219 欧洲 5 ( 13]
18978787 2008年 5095/5200 欧洲 3 ( 14]
18978790 2008年 3259/4159 欧洲 2 ( 15]
19654303 2009年 1.952/1438 欧洲 4 ( 16]
19836008 2009年 5739/5848 欧洲 7 ( 17]
20304703 2010年 328/407 欧洲 1 ( 18]
20700438 2010年 584/585 东亚 2 ( 19]
20871597 2010年 1004/1900 日本 2 ( 20.]
20876614 2010年 1425/3011 韩国 1 ( 21]。
21725308 2011年 2331/3077 汉族 4 ( 22]
21866343 2011年 426/497 韩国 3 ( 23]
22797724 2012年 1695/5333 日本 4 ( 24]
22899653 2012年 14.900/29485 欧洲 1 ( 25]
23143601 2012年 5510/4544 东亚 9 ( 26]
24325914 2013年 2331/3077 汉族 4 ( 27]
24658283 2014年 2383/3160 汉族 5 ( 28]
24880342 2014年 11348/15361 欧洲 4 ( 29日]
25145502 2014年 354年 汉族 1 ( 30.]
27393504 2016年 1737/3605 非裔美国人 6 ( 31日]
27501781 2016年 663/4,367 日本 6 ( 32]
28604730 2017年 11273/55483 欧洲 208年 ( 33]
29924316 2018年 775/31,563 欧洲 18 ( 34]
30104567 2018年 4972/5501 欧洲 1 ( 35]
31326317 2019年 27120/27355 汉族 3 ( 4]

N :初始样本大小;流行:人口的种族。

曼哈顿(a)圆形图的所有报告在GWAS snp。(b)中的报道snp数量1 Mb GWAS的窗口大小。最频繁的报道(c)基因在这些文章中。

 3.2。线性混合模型和Cox回归模型的结果

放置18834个基因为线性混合模型后,我们测量他们的性能通过使用预测平方相关系数(<我nline-formula> R 2 )。结果表明,有18495个基因<我nline-formula> R 2 大于或等于0.5。表 3显示十个基因具有更高的信息<我nline-formula> R 2 价值。总共有114个预后基因筛选通过Cox回归模型来消除nonprotein-coding基因。最后,得到了97个预后基因。搜索EBI之后,我们排除在外<我talic> DTNBP1与肺鳞状细胞癌在先前的研究[ 38]。此外,我们已经确认了与吸烟有关的基因,<我talic> ASB18,这可能会进一步影响肺癌的发展( 39]。

相关<我nline-formula> R 2 值排名前十的基因。

基因 空空的 R 2 基因 空空的 R 2
FLJ42875 1 0.904 FBXL16 16 0.917
LOC441869 1 0.931 MSLN 16 0.952
KCNQ1 11 0.940 H3F3B 17 0.923
MUC5B 11 0.903 ZNF750 17 0.918
CBFA2T3 16 0.904 ADAMTSL5 19 0.913
3.3。蛋白质相互作用网络和选择的核心基因

在这项研究中,蛋白质相互作用网络使用字符串是由数据库(版本11.0)。我们把96个基因为字符串,该物种选择智人。PPI评分参数设置为0.400(表示温和的信心)。网络包含96个节点and37边缘,和我们无关的隐藏节点的网络。值得注意的是,有一种强烈的基因之间的联系<我talic> ASB16,<我talic> ASB18,<我talic> MYLIP,<我talic> NEDD4,<我talic> ZDHHC2。结果如图 2。

蛋白质相互作用网络分析的结果。

基因之间的联系是通过CluePedia可视化的,如图 3。通过MCODE插件Cytoscape 3.8.0软件(设置参数<我nline-formula> 学位 减少 − 从 = 2 ,<我nline-formula> 节点 分数 = 0.2 ,<我nline-formula> k − 核心 = 2 ,<我nline-formula> 最大 深度 = One hundred. ),选择最紧密相连的模块构造PPI网络的深入的生物功能分析。发现的基因包含在集群中是最紧凑的模块<我talic> NEDD4,<我talic> ASB18,<我talic> MYLIP,<我talic> ASB16集群中,得分最高的节点<我talic> ASB16。

可视化基因之间的联系。功能分组网络节点连接的基于kappa评分水平(≥0.3)。

 3.4。kaplan meier曲线分析结果

我们使用kaplan meier曲线来描述生存分析的四个选择基因,分别分析了原始基因表达数据和预测的甲基化的基因表达数据。结果表明,基因的<我talic> ASB16和<我talic> NEDD4有一个明确的效果(<我nline-formula> p < 0.05 )的预后LUAD不管原始值或预测价值,而基因<我talic> ASB18和<我talic> MYLIP没有显著的影响。具体结果见图 4。

kaplan meier曲线分析结果。(a, b)基因的结合<我talic> ASB16表达和甲基化。(c, d)基因的组合<我talic> NEDD4表达和甲基化。(e, f)基因的组合<我talic> ASB18表达和甲基化。(g h)基因的结合<我talic> MYLIP表达和甲基化。pred是甲基化预测的基因表达。

 3.5。GSEA结果

GSEA分析显示的主要职能<我talic> ASB16基因是共价染色质的修改、组蛋白甲基化和细胞外的运输;的主要浓缩味觉转导通路,DNA复制,核苷酸切除修复。的主要职能<我talic> NEDD4multiorganism过程的基因是积极的调节,调节细胞骨架组织,和二价无机阳离子体内平衡;主要浓缩通路是MAPK信号通路和癌症通路。根据最重要的丰富信号通路NES如表所示 4;部分浓缩结果如图 5。

最重要的是丰富信号通路。

基因 MSigDB集合 基因集名称 新经济学院 p 瓦尔 罗斯福
需要4 c2.cp.kegg.v7.1.symbols.gmt KEGG_FOCAL_ADHESION 2.666 0.002 0.008
KEGG_REGULATION_OF_ACTIN_CYTOSKELETON 2.523 0.002 0.008
KEGG_ECM_RECEPTOR_INTERACTION 2.511 0.002 0.008
c5.bp.v7.1.symbols.gmt GO_GRANULOCYTE_MIGRATION 2.562 0.002 0.011
GO_DEFENSE_RESPONSE_TO_VIRUS 2.511 0.002 0.011
GO_SUBSTRATE_ADHESION_DEPENDENT_CELL_SPREADING 2.462 0.002 0.011
ASB16 c2.cp.kegg.v7.1.symbols.gmt KEGG_TASTE_TRANSDUCTION 1.701 0.002 0.088
KEGG_ABC_TRANSPORTERS 1.605 0.006 0.088
KEGG_LINOLEIC_ACID_METABOLISM 1.518 0.031 0.139
c5.bp.v7.1.symbols.gmt GO_MRNA_SPLICE_SITE_SELECTION 1.935 0.001 0.133
GO_HISTONE_H3_K27_METHYLATION 1.893 0.001 0.133
GO_EXTRACELLULAR_TRANSPORT 1.871 0.001 0.133

NES:规范化浓缩分数;罗斯福:错误发现率。

(a, b)基因的结合<我talic> ASB16去和KEGG结果。(c, d)基因的组合<我talic> NEDD4去和KEGG结果。

 4所示。讨论

肺癌是恶性肿瘤发病率和死亡率高,不仅很难确定疾病的原因,但也有一个可怜的存活率。LUAD肺癌是最常见的病理分类,因此具有重要的研究价值提高LUAD的存活率。发现与肺癌相关的基因和LUAD生存主要位于6号染色体上。这些基因的富集分析表明分子功能主要是选择性和共价相互作用相同的蛋白质或蛋白质,和生物过程主要是一个激活的过程或增加转录频率,速度,或程度的RNA聚合酶II启动子。组件组成主要包括膜的有机组成部分。

近年来,研究患者的存活率LUAD大多集中在预测预后相关的基因,免疫系统的操作治疗LUAD [ 6),吸烟和LUAD的发生的研究,以及利用SNP预测LUAD的预后。本研究的目的是使用新的模型筛选与LUAD预后的基因相关。resulrs表明这两个基因与预后有关LUAD和预测基因的选择由线性混合模型和Cox回归模型。由于太多的筛选基因,有过度的分析信号通路的生物功能分析。因此,我们使用MCODE插件连接许多基因与基因提取,然后单独的生物学相关分析。基因<我talic> NEDD4在多个通路也丰富。先前的研究已经发现,相关的位点LUAD大多位于5号染色体6、15和17。在这项研究中,基因<我talic> ASB16(17 q21.31)<我talic> NEDD4(15 q21.3)。

编码的蛋白质,<我talic> ASB16基因蛋白家族的成员包含soc的包装盒(ASB)和锚的重复序列的蛋白质。它们包含锚定蛋白重复序列和soc箱领域。锚蛋白重复序列是一种广泛存在于生物体蛋白质序列的尸体。

的<我talic> NEDD4基因是一个创始成员的HECT泛素连接酶<我talic> NEDD4家庭,扮演一个角色在protein-degrading泛素蛋白酶体系统。根据一项新的研究,ubiquitin-proteasome系统的重要作用也充分利用之后,可以代谢毒素,如垃圾,脂肪,和肿瘤细胞;人类的身体;和代谢能量可以刺激细胞繁殖的self-metabolism为了完成人体修复功能。

在这项研究中,我们发现两个预后与LUAD生存相关的基因,它提供了一个依据改善LUAD的存活率。虽然基因<我talic> ASB18还未确定LUAD与预后有关,它已被证明是与吸烟有关。LUAD吸烟是一个环境风险因素,可以进一步研究。

 5。结论

我们的研究发现多个基因,可能与肺腺癌的生存有关,特别是两个新基因(<我talic> ASB16,<我talic> NEDD4)),肺腺癌的预后提供依据,还需要进一步的研究来证实我们的发现。

 数据可用性

数据分析在当前的研究中获得UCSC齐娜( https://xenabrowser.net/)。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

 作者的贡献

z设计研究中,进行了统计分析,解释结果,并写了初稿的手稿。CH和HC导致了数据分析。LX、YJ和SH修订。所有作者阅读和批准了最终版本的手稿。

 确认

作者承认TCGA的贡献研究网络公共可用性的癌症数据集用于我们的纸。本研究为研究基金资助从徐州科技项目(KC19017)。

 布雷 F。 Ferlay J。 Soerjomataram 我。 西格尔 r . L。 托瑞 l。 Jemal 一个。 2018年全球癌症统计数据:GLOBOCAN估计36癌症的发病率和死亡率全球185个国家 CA:临床医生的癌症杂志》上 2018年 68年 6 394年 424年 10.3322 / caac.21492 2 - s2.0 - 85053395052 30207593 余 Y。 田 X。 与肺腺癌的预后相关的基因分析基于地理和TCGA数据库 医学 2020年 99年 19日,e20183条 10.1097 / MD.0000000000020183 32384511 迪亚斯 M。 Linhas R。 Campainha 年代。 康德 年代。 巴罗佐 一个。 不吸烟者肺癌——差异是什么? Acta Oncologica 2017年 56 7 931年 935年 10.1080 / 0284186 x.2017.1287944 2 - s2.0 - 85013057561 28514931 戴 J。 Lv J。 朱 M。 王 Y。 秦 N。 马 H。 他 y Q。 张 R。 唐ydF4y2Ba W。 风扇 J。 王 T。 郑 H。 唱ydF4y2Ba Q。 王 l 黄 M。 通用电气 Z。 余 C。 郭 Y。 王 t M。 王 J。 徐 l 吴 W。 程ydF4y2Ba l 扁 Z。 沃尔特斯 R。 拿大新斯科舍省 i . Y。 李 x Z。 王 X。 挂 r . J。 Christiani d . 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J。 Gaborieau V。 Boffetta P。 Chabrier 一个。 伯恩斯 G。 Zaridze D。 Mukeria 一个。 Szeszenia-Dabrowska N。 Lissowska J。 Rudnai P。 Fabianova E。 伴侣 D。 Bencko V。 Foretova l Janout V。 麦克劳林 J。 牧羊人 F。 Montpetit 一个。 史蒂文 年代。 Krokan h·E。 Skorpen F。 Elvestad m B。 Vatten l Njølstad 我。 Axelsson T。 程ydF4y2Ba C。 古德曼 G。 巴奈特 M。 卢米斯 M . M。 鲁宾斯基 J。 Matyjasik J。 琳恩 M。 Oszutowska D。 场 J。 Liloglou T。 Xinarianos G。 卡西迪 一个。 史诗的研究 Vineis P。 Clavel-Chapelon F。 Palli D。 Tumino R。 克罗 V。 Panico 年代。 冈萨雷斯 c。 雷蒙奎洛斯 J。 马丁内斯 C。 纳瓦罗 C。 Ardanaz E。 的票数 N。 阮 k . T。 关键 T。 Bueno-de-Mesquita h . B。 此人 p . 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C。 全基因组关联研究证实肺癌易感性位点染色体5 p15 15 q25在一个非裔美国人的人口 肺癌 2016年 98年 33 42 10.1016 / j.lungcan.2016.05.008 2 - s2.0 - 84973537755 27393504 受伤 K。 冈田克也 Y。 高桥 一个。 Kamatani Y。 Momozawa Y。 Ashikawa K。 Kunitoh H。 松本 年代。 Takano 一个。 清水正孝 K。 转到 一个。 Tsuta K。 渡边 我美国。 咸宁 Y。 渡边 Y。 转到 Y。 Nokihara H。 Furuta K。 吉田 一个。 转到 K。 Hishida T。 Tsuboi M。 Tsuchihara K。 宫城 Y。 中山 H。 Yokose T。 田中 K。 长岛 T。 Ohtaki Y。 Maeda D。 Imai K。 Minamiya Y。 坂本 H。 斋藤 一个。 什 Y。 Sunami K。 斋藤 M。 Inazawa J。 中村 Y。 吉田 T。 横田 J。 松田 F。 松尾 K。 Daigo Y。 久保 M。 Kohno T。 协会的HLA II类和其他位点的变化对EGFR-mutated肺腺癌的易感性 自然通讯 2016年 7 1 10.1038 / ncomms12451 2 - s2.0 - 84982146157 SpiroMeta财团 麦凯 j . D。 挂 r . J。 汉 Y。 宗庆后 X。 Carreras-Torres R。 Christiani d . C。 Caporaso n E。 约翰逊 M。 肖 X。 李 Y。 Byun J。 邓宁 一个。 普利 k。 钱 d . C。 霁 X。 刘 G。 Timofeeva m . N。 Bojesen s E。 吴 X。 勒玛珊德 l 阿尔拜尼斯 D。 Bickeboller H。 奥尔德里奇 m . C。 布什 w·S。 Tardon 一个。 雷纳尔特 G。 Teare m D。 场 j·K。 Kiemeney l。 拉撒路 P。 Haugen 一个。 林 年代。 Schabath m B。 安德鲁 答:S。 沈 H。 在香港 y . C。 元 j . M。 Bertazzi p。 Pesatori a . 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C。 布什 w·S。 Tardon 一个。 雷纳尔特 G。 程ydF4y2Ba C。 Teare m D。 场 j·K。 Kiemeney l。 拉撒路 P。 Haugen 一个。 林 年代。 Schabath m B。 安德鲁 答:S。 沈 H。 在香港 y . C。 元 j . M。 Bertazzi p。 Pesatori a . C。 叶 Y。 刁 N。 苏 l 张 R。 Brhane Y。 Leighl N。 约翰森 j·S。 Mellemgaard 一个。 Saliba W。 其 C。 主教练威尔肯斯 l Fernandez-Somoano 一个。 Fernandez-Tardon G。 van der Heijden e·h·f·M。 金 j . H。 戴 J。 胡 Z。 戴维斯 m . p。 马库斯 m·W。 Brunnstrom H。 Manjer J。 米蓝德 O。 穆勒 d . C。 Overvad K。 Trichopoulou 一个。 Tumino R。 多尔蒂 J。 古德曼 g . E。 考克斯 一个。 泰勒 F。 沃尔 P。 Bruske 我。 Manz J。 无角的 T。 Risch 一个。 罗桑伯格 一个。 Grankvist K。 约翰逊 M。 牧羊人 F。 曹 m . S。 阿诺德 s M。 Haura e . B。 Bolca C。 Holcatova 我。 Janout V。 Kontic M。 Lissowska J。 Mukeria 一个。 Ognjanovic 年代。 Orlowski t M。 Scelo G。 Swiatkowska B。 Zaridze D。 巴克 P。 Skaug V。 Zienolddiny 年代。 杜埃尔 e . J。 巴特勒 l . M。 Koh w·P。 高 y . T。 Houlston R。 麦克劳林 J。 史蒂文斯 V。 五分镍币 d . C。 Obeidat M。”。 华 W。 朱 B。 首歌 l 阿提加斯 m . S。 托宾 m D。 北斗七星 l . V。 顾 F。 Byun J。 卡迈勒 一个。 朱 D。 廷代尔 r F。 魏 w . Q。 Chanock 年代。 布伦南 P。 阿摩司 c。I。 15号染色体识别易感性的作用途径q25.1修改肺癌风险 自然通讯 2018年 9 1 3221年 10.1038 / s41467 - 018 - 05074 - y 2 - s2.0 - 85051632965 30104567 李 R。 阴 y . H。 金 J。 刘 X。 张 m . Y。 杨 y E。 曲 y Q。 综合分析的DNA methylation-driven基因使用MethylMix肺鳞状细胞癌的预后 国际医学科学杂志》上 2020年 17 6 773年 786年 10.7150 / ijms.43272 越南盾 年代。 男人 W。 杨 年代。 徐 年代。 识别基于生物信息学分析和人类的肺腺癌生物标记样本 肿瘤的报道 2020年 43 5 1437年 1450年 10.3892 / or.2020.7526 32323809 帕尔多 l . M。 李 w . Q。 黄 美国J。 Verkouteren j·a·C。 Hofman 一个。 Uitterlinden a·G。 卡夫 P。 斯莱特 C。 汉 J。 赵 E。 Murabito j . M。 莱维 D。 库雷希 答:一个。 Nijsten T。 全基因组关联研究的多角化细胞癌症 《公共科学图书馆•综合》 2017年 12 1、文章e0169873 10.1371 / journal.pone.0169873 2 - s2.0 - 85009420590 28081215 23 andme研究小组 亨特总精神病学 刘 M。 江 Y。 Wedow R。 李 Y。 Brazel d . M。 程ydF4y2Ba F。 达塔 G。 Davila-Velderrain J。 McGuire D。 田 C。 张ydF4y2Ba X。 ·曲克 H。 接手 a。R。 福尔 j . D。 福斯特把 j . 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