CMMM 计算和数学方法在医学 1748 - 6718 1748 - 670 x Hindawi出版公司 568950年 10.1155 / 2012/568950 568950年 研究文章 识别和全基因组功能注释ER-Regulated基因在乳腺癌基于ChIP-Seq数据 丁 最小值 1、2 王 Haiyun 2 陈 佳佳 3 沈 Bairong 3 徐 中华 4 沈 hong bin 1 病毒和基因治疗 东方肝胆的外科医院 第二军医大学 上海200438 中国 smmu.edu.cn 2 生命科学与技术学院的 同济大学 上海200092 中国 tongji.edu.cn 3 系统生物学中心 苏州大学 江苏苏州215006 中国 scu.edu.tw 4 心胸外科部门 苏州大学第二附属医院 江苏苏州215004 中国 scu.edu.tw 2012年 31日 12 2012年 2012年 01 11 2012年 18 12 2012年 2012年 版权©2012分钟丁等。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

雌激素受体(ER)是一个关键分子乳腺癌的象征。分子ER配合物与DNA之间的相互作用调节基因的表达负责癌症细胞表型。然而,ER绑定的位置和机制与下游基因的目标还远未被完全理解的。ChIP-Seq的全基因组研究是一个重要的试验protein-DNA交互。在本文中,我们探讨了全基因组染色质的本地化ER-DNA绑定地区通过分析ChIP-Seq MCF-7乳腺癌细胞系的数据。通过整合三个峰值检测算法和两个数据集,我们本地化933 ER结合位点,其中92%位于远离推动者,表明远程控制ER。此外,489个基因附近的ER结合位点被确定为雌激素反应元件与表达数据进行比较。此外,836个单核苷酸多态性(snp)在或接近157 ER-regulated基因被发现附近的结合位点。此外,我们最近邻基因的功能注释这些结合位点使用基因本体论(去),KEGG, GeneGo通路数据库。结果显示小说ER-regulated基因通路进行进一步的实验验证。 ER was found to affect every developed stage of breast cancer by regulating genes related to the development, progression, and metastasis. This study provides a deeper understanding of the regulatory mechanisms of ER and its associated genes.

 1。介绍

乳腺癌是一种复杂的疾病发生。它涉及范围广泛的和多样化的临床病理实体课程。基因和蛋白表达都进行了广泛的描述在不同亚型乳腺癌[ 1]。人类乳腺癌细胞生长受激素受体有密切的关系。雌激素受体(ER),激素转录因子,在乳腺癌的发展起着至关重要的作用。结合雌激素,它调节多种基因的表达。研究发现,雌激素受体阳性和er阴性乳腺癌是完全不同的 2]。激素受体阳性肿瘤的结果比激素受体阴性肿瘤( 3]。因此,ER目标基因的识别可能揭示癌症侵犯的关键生物标志物,因此关键理解全球ER在乳腺癌的分子机制。识别的直接目标基因,有必要地图ER结合位点在基因组。ChIP-Seq全基因组定位技术是一种有效的组蛋白修饰和转录因子结合位点。它使研究人员能够完全理解许多生物过程和疾病,包括转录调控胚胎干细胞、组织样本和癌症细胞。

一些先前的研究已经致力于ER-regulated基因和它们的功能在乳腺癌细胞系( 4, 5]。然而,大部分研究缺乏全面、全基因组视图和未能执行一个完整的分析。在这项研究中,我们结合ChIP-Seq和微阵列数据集分析ER-regulated MCF-7乳腺癌细胞系的基因。ER是完全的分子机制研究,包括绑定网站,主题,相关的调控基因,单核苷酸多态性(snp)和功能注释。这个分析过程见图 1。

ChIP-Seq数据分析管道。

2。材料和方法 2.1。数据集

ChIP-Seq相关的乳腺癌基因表达数据集提取综合(GEO): GSE19013 [ 6]和GSE14664 [ 7]。这两个数据集可以用来调查全基因组绑定的雌激素受体(ER)在MCF-7乳腺癌细胞系。控制样本成立基因组峰发现ER。(见表 1详情)。

CHIP-Seq数据集。

数据集 平台 细胞系 样品信息
GSE19013 Illumina公司 MCF-7 乙醇处理
E2-treated
GSE14664 Illumina公司 MCF-7 ER_minus_ligand
ER_E2
2.2。Chip-Seq分析

领结( 8)被选为人类基因组序列标签对齐。领结是一个超速和最佳短内容调整器。适用于套短读许多读至少有一个良好的和有效的调整,许多阅读相对较高的质量和数量的校准报告每读很小(关闭1)。ChIP-seq数据集我们使用满足这些标准。在分析、标签选择使用校准的标准没有超过2 35不匹配的基础上高质量的阅读,和质量的总和值不匹配的位置不能超过70。

峰值检测算法对ChIP-Seq数据集的分析是至关重要的。目前,有几个工具可以用来识别全基因组转录因子的结合位点,如FindPeaks [ 9],F-Seq [ 10],CisGenome [ 11],mac [ 12],SISSRs [ 13),和追求 14]。这些不同的方法都有自己的优点和缺点,尽管他们以类似的方式行动。表 2显示的概述这些算法的特点。ChIP-Seq数据区域测序和映射的偏见,因为偏见,染色质结构和基因拷贝数变化( 15]。相信更健壮ChIP-Seq峰值预测可以通过匹配控制样品( 12]。为了得到更稳定的结果,三个工具,CisGenome, mac电脑,和追求,是用来识别ER在这项研究的结合位点。所有使用的三个工具系统地控制样品指导峰值查找和计算罗斯福(错误发现率)值的峰值。

不同的特点概述Chip-Seq峰值检测算法。

算法 配置文件 背景模型 控制样品 使用控制计算罗斯福
F-Seq 核密度估计(KDE) √
FindPeaks 聚合重叠的标签 蒙特卡罗
SISSRs 窗口扫描 泊松 √
追求 核密度估计(KDE) √ √
苹果电脑 标记转移然后窗口扫描 动态泊松 √ √
CisGenome Strand-specific窗口扫描 负二项 √ √

此外,MEME程序( 16)是用于新创主题搜索,保持默认选项(最小宽度:6,最大宽度:50,找到主题:3,和最小的网站: ≥ 2)。对于每一个站点,统计学意义( P 的概率值)给一个随机字符串拥有相同的匹配分数或更高。和一个标准的 P 使用值< 0.01。

 2.3。表达和SNP分析

表达分析使用相同的包( 17, 18]。差异表达基因选择基于核反应能量小于1%。

使用表SNP (131) (dbSNP建造131)[ 19在加州大学( http://genome.ucsc.edu/),我们发现ER结合位点附近的snp。单核苷酸多态性与至少一个映射区域被选中。

 2.4。功能注释

三个功能注释系统,基因本体论(去)类别 20.),规范KEGG通路地图( 21,商业软件MetaCore-GeneGo通路地图,被用来执行富集分析基因的功能。

浓缩的类别确定的基因本体树机(GOTM) [ 22),使用超几何测试,多个测试调整(BH),和一个 P 价值截止0.01。WebGestalt(基于web的基因集分析工具箱)( 23)( http://bioinfo.vanderbilt.edu/webgestalt/option.php)是用于浓缩KEGG通路。超几何测试,多个测试调整(BH),和一个 P 价值截止0.01也作为标准。MetaCore-GeneGo是一个商业软件提供基因表达途径分析和系统生物学研究和开发生物信息学解决方案。超几何路口被用来估计 P 值,低 P 值意味着更高的相关性。 P 值< 0.01和罗斯福< 0.05作为标准。

 3所示。结果与讨论 3.1。ChIP-Seq整个人类基因组分析映射ER结合位点

使用ChIP-Seq数据集,我们确定了全球ER结合位点。人类基因组序列标签被首先对齐组装(UCSC hg19)使用领结。三个ChIP-Seq峰调用程序,CisGenome mac电脑,和追求,选择确定丰富绑定的山峰。使用错误发现率为0.01,933 ER绑定的山峰被揭示了所有的数据集(表三种工具 3)。有差异的预测结果用不同的方法在两个数据集(图 2)。罗斯福计算值不仅与不同的方法,但也受到数据集。重叠绑定网站似乎更健壮,84.9%有罗斯福的值小于0.005在所有方法和数据集。这些结合位点用于以下分析。首先,我们将这些结合位点与发表的两项研究由Welboren et al。 7和胡锦涛et al。 6]。我们与这两个研究结果显示大量重叠(77.8和78.5%,职责)。719结合位点,共享的所有三个研究中,可能更可靠。存在的共识序列图案在ER结合位点也检查了。新创主题搜索使用MEME程序( 16)发现了一个精致的图案,明显是类似于规范化之前(图 3(一个))。几乎所有的ER绑定网站包含一个或多个在主题( P 值< 0.01)(图 3 (b))。发布和新发现的结合位点包含至少一个之前图案(图 3 (c))。

ER的结合位点被三个ChIP-Seq峰调用程序(罗斯福< 0.01)。

ER结合位点的数量
数据集 重叠的站点数量
CisGenome 苹果电脑 追求
GSE19013 8137年 5583年 5418年 2019年 933年
GSE14664 6773年 7765年 9280年 5061年

比较追求、CisGenome和mac预测结果。(一)罗斯福GSE19013数据集的价值。(b)的罗斯福价值GSE14664的数据集。

ER的基因组结合位点。(a)中标识的共识主题之前绑定的网站。新创主题搜索使用MEME程序执行。(b)的百分比出现之前图案的结合位点。(c)比较之前出现的主题发表和新发现的结合位点之间。

此外,我们研究了ER浓缩网站相对的位置最近邻的基因。结果是图所示 4(一)。只有8%(72)的高峰发生在基因启动子(这里定义为在5 kb的上游5′TSS)。此外,34%(317)的山峰居住在基因内网站,包括3′UTR (10) 1%, 9% (81) 5′UTR,外显子(20)2%,22%(206)的基因内区。增强剂的入住率(> 5 kb 5′TSS)为35% (332)。根据图 4 (b)之间的峰值发生最频繁10 kb−−100 kb, + 10 kb到+ 100 kb, + 10 kb到+ 100 kb的最高。进一步洞察+ 10 kb到+ 100 kb中的峰值显示峰值最好位于地区从+ 10 kb + 40 kb(图 4 (c))。

位置ER结合位点的分析。(a)的位置相对于加权的基因。(b)基因的位置ER ChIP-Seq峰值。(c)基因的位置ER ChIP-Seq山峰内+ 10 ~ + 100 kb。

 3.2。使用基因表达数据确认ER结合位点

为了确定相对应的特定基因反应在MCF-7细胞ER,我们比较最近邻的ER基因结合位点之间的差异表达基因发表研究ER +和ER−乳腺肿瘤。我们使用在表3的研究 4对基因表达分析。选择基于差异表达基因 问 不到1%的价值截止使用严格的统计分析方法。我们确定了5692年和6101年,表达下调的基因。当结合最近邻ER结合位点的基因,289年和198年下调基因差异基因与ER结合位点(见附加文件1、补充材料网上doi: 10.1155 / 2012/568950)。在这些基因中,33调节基因和11个表达下调基因也被发表ChIP-PET分析( 27]。

乳腺癌的基因表达数据集和不同表达基因数( 问 值< 1%)。

作者 杂志 数组类型 样本 N ER + 样本 N ER− 不同表达基因
调节 表达下调
格雷厄姆et al。 24] 中国癌症Res Affy 15 15 709年 333年
王等人。 25] 《柳叶刀》 Affy 209年 77年 2081年 2537年
陆et al。 26] Res乳腺癌治疗 Affy 76年 53 5136年 5445年
所有 5692年 6101年

我们的分析发现,更多的结合位点与ER(60%)相比,下调基因差异基因(40%),表明ER更频繁的参与直接调控基因表达的上调。我们还研究了ER结合位点的位置上调和下调的基因。如图 5,增长和衰减−−10 kb之间发生最频繁的基因100 kb, + 10 kb到+ 100 kb,验证ER的远程控制模式的因素。

基因差异表达基因的位置附近的结合位点。

 3.3。单核苷酸多态性ER结合位点附近发生

目前的研究表明,乳腺癌风险相关的常见的单核苷酸多态性(snp) [ 28- - - - - - 32]。表SNP (131) (dbSNP构建131)在加州大学( http://genome.ucsc.edu/)是用来确定ER结合位点附近的snp。共有2694个SNP位点被发现,随后使用dbSNP在NCBI注释。

与基因表达的不同设置附近的结合位点,157年或接近836个snp ER-regulated基因被确定(见附加文件2)。大部分的单核苷酸多态性(94.5%)位于内含子和翻译区域。只有5.5%的地区位于near-gene, coding-synon,错义和转移。这些单核苷酸多态性可能与乳腺癌的关系密切。

 3.4。ER结合位点的功能注释

确定生物过程和途径改变,呃,我们使用三个功能注释系统,基因本体论(去)类别 20.),规范KEGG通路地图( 21,商业软件MetaCore-GeneGo通路地图、功能富集分析基因。

获得的生物过程的概述近邻ER结合位点的基因存在,我们首先进行了基因集富集分析使用基因本体数据库。统计学意义(超几何测试, P 值< 0.01)丰富条款被确认使用web工具GOTM(基因本体树机) 22]。基因本体生成的有向无环图最近邻基因GOTM呈现在图 6。与红颜色明显富集。生物过程而言,负调节生物过程和细胞过程中,细胞组件运动,调节定位和运动,结构和系统开发大大丰富。此外,是否不同表达基因大多是与生物相关的监管和代谢过程在生物过程方面,蛋白结合分子功能,在细胞和膜组件上(包括每一项超过100个基因)。基因功能最近邻的基因都是总结表 5。

上丰富的比较之间的类别不同的ER基因表达和其他加权结合位点(≥100)基因的数量。

基因集 生物过程 分子功能 蜂窝组件
不同的表达 生物调控、代谢过程,细胞通讯,生物的过程中,定位、发展过程 蛋白质绑定,铁绑定 膜,核
其他人 生物调控、代谢过程 蛋白结合 膜

有向无环图(熟练的技艺)显著富集的(基因本体)类别( P < 0.01 )。

KEGG通路数据库(2011年5月23日发布)被用来识别功能模块由ER。17大大丰富通路( P 显示(表值< 0.01) 6)。在这些途径,大多数基因之间差异表达ER +和ER−肿瘤。通路在癌症、粘着斑,轴突引导,调节肌动蛋白细胞骨架,MAPK信号通路排名最丰富通路。最丰富的地图,如粘着斑通路和MAPK信号通路,据报道有关乳腺癌ER。高粘着斑激酶已报告的表达与乳腺癌的癌症恶化。和肿瘤高粘着斑激酶缺乏ER和PR的表达( 33]。也报道,hyperactivation MAPK可能抑制ER表达在乳腺肿瘤( 34]。在癌症通路丰富KEGG通路。一些基因的异常表达发生在几种类型的癌症( 35- - - - - - 37]。轴突引导途径在癌症中发挥了重要作用。轴突导向分子可能控制开发、移民和癌细胞的入侵 38]。调节肌动蛋白细胞骨架与癌细胞迁移和入侵 39]。这表明ER在发展的至关重要的作用,迁移和入侵乳腺癌。

KEGG通路富含最近邻ER结合位点的基因( P 值< 0.01)。

KEGG ID 路径名称 P 价值 数量的基因 许多不同的基因表达
hsa05200 通路在癌症 2.24 E - - - - - - 05年 22 16
hsa04510 粘着斑 0.0002 15 14
hsa04360 轴突的指导 0.0009 11 8
hsa04810 调节肌动蛋白细胞骨架 0.0012 14 11
hsa04010 MAPK信号通路 0.0022 15 12
hsa04114 卵母细胞减数分裂 0.0024 9 8
hsa04144 内吞作用 0.0024 12 11
hsa04115 p53信号通路 0.0024 7 7
hsa05216 甲状腺癌 0.0024 5 4
hsa05218 黑素瘤 0.0033 7 3
hsa04020 钙信号通路 0.004 11 4
hsa04062 趋化因子信号通路 0.0064 11 9
hsa04914 Progesterone-mediated卵母细胞成熟 0.0085 7 7
hsa01100 代谢途径 0.0086 35 28
hsa00450 Selenoamino酸代谢 0.0088 4 3
hsa05414 扩张型心肌病 0.0096 7 7
hsa03440 同源重组 0.0097 4 3

GeneGo也用于执行路径分析。十个通路被发现明显富集 P 值< 0.01和罗斯福< 0.05(表 7)。结果表明,ER结合位点被浓缩在乳腺癌相关的通路。排名前五的地图,development_prolactin受体信号和development_glucocorticoid受体信号被报告与ER ( 40, 41]。development_ligand-independent激活ESR1 ESR2是另一个丰富的地图可能与ER关系密切。4、高飞球的一击是肿瘤坏死因子家族的成员,与大量的细胞增殖和分化的事件来减少细胞凋亡和肿瘤( 42]。il - 22生成可能发挥作用在控制肿瘤的生长和发展在乳房 43]。然而,ER和这两个通路之间的关系需要进一步试验研究。

丰富GeneGo通路的地图( P 值< 0.01,富兰克林·德兰诺·罗斯福< 0.05)。

GeneGo途径方面 P 价值
细胞凋亡和survival_APRIL高飞球的一击信号 1.29889 E - - - - - - 05年
Development_prolactin受体信号 4.95517 E - - - - - - 05年
Development_glucocorticoid受体信号 5.81237 E - - - - - - 05年
Development_ligand-independent激活ESR1 ESR2 0.000295251
免疫response_IL-22信号通路 0.000381484
Development_EPO-induced Jak-STAT通路 0.000531744
通过统计和PLC / IP3 Development_growth激素信号 0.000531744
细胞骨架remodeling_keratin细丝 0.000622315
Development_GM-CSF信号 0.000660576
Transcription_transcription胺基酸代谢的调节 0.000752764
4所示。结论

呃是一个重要的乳腺癌的分子标志。充分理解ER的分子机制将对研究有用的预测和治疗乳腺癌。ChIP-Seq技术是有用的研究蛋白质和DNA之间的相互作用在全基因组范围内。ChIP-Seq数据可以有效地分析转录因子的调控机制在全基因组规模。在这项研究中,我们使用ChIP-Seq数据识别全球网站受ER MCF-7乳腺癌细胞系。为了得到更可靠的结果,三种不同的工具被用来分析两个数据集。933结合位点被发现,和之前的主题是精制。

全球ER-regulated基因的基因组入住率的分析显示,92%的总933 ER-binding网站位于远离推动者。这表明ER因子函数的规范模式涉及的远程控制。之前的研究已经报道,ER - α包括循环( 44]。使用ChIP-PET,林等。 27]分析了全基因组的ER - α染色质入住率和显示丰富nonpromoter网站。我们的研究结果提供了进一步支持这种模式的ER因素的函数。

我们比较了ER结合位点之间的差异表达基因发现和发表在这项研究ER +和ER−乳腺肿瘤。一组487个基因被发现在歧视呃重要地位在乳腺肿瘤。这似乎表明,这些基因影响ER的回应。只有9%(44)的基因发现了林等。 27),其余需要进一步验证。我们发现,结合位点优先与ER上调基因,表明ER更频繁地参与调节基因的调控。487个基因的位置验证ER的远程控制模式的因素。

在这项研究中,我们发现2694个单核苷酸多态性位点位于或接近ER结合位点。在这些snp, 836个snp的157个基因之间差异表达ER +和ER−乳腺肿瘤。它表示,这组单核苷酸多态性可能与ER在乳腺关系密切。

的功能注释提供了一个深入了解ER和ER-associated基因。浓缩的分析去了基因功能的概述。如图 6,大大丰富了属于三个类,生物调控、细胞过程和发展过程。KEGG浓缩分析的结果是相似的。五个途径参与细胞过程,包括粘着斑,调节肌动蛋白细胞骨架,卵母细胞减数分裂,内吞作用和p53信号通路。这些途径与细胞通讯,运动,成长,和死亡。最丰富条款由GeneGO发展途径。建议ER-regulated基因参与了各种各样的开发过程。此外,KEGG路径分析表明,ER-regulated基因丰富一些疾病相关通路。和KEGG GeneGO通路富集分析表明,一些相关的几种途径,如趋化因子信号通路和免疫response_IL-22信号通路。这些结果表明,ER-regulated基因相关的开发、进展、转移的乳腺癌。ER影响乳房的每一个发展阶段。 However, the regulatory mechanisms of ER in different stages and different pathways still need further studies.

 利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

 确认

这项工作得到了国家自然科学基金资助(没有。91230117和91230117),专门研究中国高等教育的博士项目基金(20113201110015)、苏州(SH201120),国际科技合作项目和国家高技术研究发展计划(863计划,批准号2012 aa02a601)。

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