CDTP 心血管疾病的治疗 1755 - 5922 1755 - 5914 Hindawi 10.1155 / 2021/6615400 6615400 评论文章 异常的线粒体动力学:腹主动脉瘤的一个新兴的致病性推动力 https://orcid.org/0000 - 0002 - 8021 - 5938 欧阳 Mingqi https://orcid.org/0000 - 0002 - 8478 - 2366 王 心肌梗死 https://orcid.org/0000 - 0002 - 5701 - 5487 余 Bilian 汤姆林森 布莱恩 心血管医学部门 长沙市湘雅第二医院 中南大学 长沙 410011年湖南 中国 csu.edu.cn 2021年 16 6 2021年 2021年 27 12 2020年 13 5 2021年 2 6 2021年 16 6 2021年 2021年 版权©2021 Mingqi欧阳et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

腹主动脉瘤(AAA)的定义是一个进步的节段腹主动脉扩张,与高死亡率相关。AAA的特征特性表明几个潜在的AAA机制的形成和发展,包括活性氧产量、炎症和动脉粥样硬化。线粒体功能是决定细胞命运的关键,线粒体动力学,特别是选择性线粒体自噬,这称为mitophagy,已成为一个重要的球员一些心血管疾病的发病机制。帕金/巴黎/ PGC1 α途径与AAA形成和提出了扮演一个角色在线粒体动力学由粉色/潜在病机AAA帕金途径。本文旨在深化我们对AAA形成和发展的理解,这是至关重要的发展潜在的医学治疗AAA。

 1。AAA的背景

动脉瘤是普遍认为主动脉壁的弱化,导致进行性扩张( 1]。腹主动脉瘤(AAA)最常见的是影响肾下的主动脉的一部分;因此,一种广泛使用的定义AAA的最大肾下的腹部主动脉直径≥30 mm在超声或计算机断层扫描(CT)图像,虽然其他定义用于不同的研究,如肾下的肾上腺直径1.2到1.5的比率( 1]。削弱了主动脉壁AAA的病态典型细胞外基质的蛋白水解破坏,炎症,强烈的氧化应激和细胞凋亡的血管平滑肌细胞(VSMCs) [ 2, 3]。没有干预,动脉瘤逐渐扩大,导致致命的主动脉破裂( 1, 4, 5]。其它不太常见的并发症包括栓塞、瘘管形成、和髂静脉压迫 1]。

主动脉破裂通常会导致出血到腹膜后腔或腹部与高死亡率( 5]。AAAs的最大直径是最重要的预测因素主动脉破裂的风险( 6, 7];其他因素诱发破裂包括主动吸烟,增长率,动脉瘤性囊,异常的生物力学特性和男性性 8]。管腔内的血液动力学条件也影响AAA破裂的风险,墙墙应力峰值和残余强度提出了预测参数( 9, 10]。当前建议AAAs主要指的是手术治疗,包括打开或微创手术。这些外来的干预表示大,无症状的AAAs和症状或破裂AAAs的直径( 11, 12]。临界直径表示手术55毫米,开刀手术并不能提高患者生存AAAs小于55毫米直径( 13, 14]。小AAAs只是其次是定期超声监测直到直径达到55毫米,当手术修复。然而,大多数患者呈现小而无症状的AAA。考虑到主动脉破裂的高死亡率,是重要的识别动脉瘤在早期阶段。成像技术的飞速发展,包括超声和CT,大大提高了检测的速度( 11]。此外,定义高危患者的AAAs也有助于早期识别。根据观察性研究的当前理解,一些风险因素已确定,其中吸烟是最重要的可改变的危险因素。停止吸烟不仅降低了发展中国家AAA级的风险,而且也限制了动脉瘤扩张( 15, 16]。其他风险因素包括年龄,男性,AAA的家族史,并发症和其他心血管疾病,高血压,血脂异常 1, 5, 17, 18]。

尽管取得了重大进展AAAs的管理,早期的疾病仍构成重大医疗负担管理( 19]。侵入性管理的好处是限于小,患者无症状的美国科学促进会。然而,目前没有一个有效的和特定的药物治疗( 19, 20.]。缺乏药物治疗,可防止动脉瘤或暂停动脉瘤扩张吸引特定的关注发展提高我们理解底层的AAA机制。

 2。目前AAA发病机理的理论 2.1。炎症和失衡的活性氧产量和抗氧化剂

炎症中扮演一个重要的角色在发展和AAA的进展( 5),并不局限于炎症AAA ( 21]。慢性主动脉炎症可能导致主动脉组织的破坏和VSMC功能障碍,并最终细胞凋亡( 5]。与炎症的致病理论协议,在动物模型中,京都基因和基因组百科全书(KEGG)网络分析证明的一个重要upregulation广泛的免疫过程,包括cytokine-cytokine受体相互作用,白细胞transendothelial迁移,B细胞和T细胞信号通路,自然杀伤细胞介导细胞毒性( 22, 23]。渗透的先天和适应性免疫细胞和他们的产品是在主动脉壁( 24, 25]。此外,还从动物模型或人类标本观测数据支持炎症中起决定性作用的观念AAAs的开发和发展。例如,凋亡和speck-like蛋白质含有半胱天冬酶招聘领域(ASC)外膜的巨噬细胞中高度表达。ASC缺乏减少炎症细胞浸润和血管损伤后的细胞因子表达和减毒随后初始动脉瘤形成( 26]。此外,NLRP3 inflammasome可以作为血管炎症和随后的AAA形成的一个重要中介( 26, 27]。

AAA的炎症发病机制与活性氧(ROS)的产生和氧化应激 28, 29日]。从巨噬细胞线粒体氧化应激诱发炎症( 28),进而增强与合成氧化应激损伤组织。重要的活性氧产量的一个关键特性的血管壁在AAAs,参与血管壁的退化。较高的活性氧,如O2−和氮氧化物,cyclo-oxygenase-2 (cox - 2)和脂质过氧化反应产品在人类动脉瘤性主动脉的切片,和这些产品负责加剧VSMC凋亡、促进蛋白水解降解细胞外基质(ECM)的 30.- - - - - - 32]。失调的抗氧化保护机制也被报道 33]。氧化剂和抗氧化剂的失衡调节ECM重塑和促进VSMC功能障碍,表明在AAA发展病因作用[ 33]。

 2.2。动脉粥样硬化

动脉粥样硬化被认为在AAA的发病机制中发挥作用。AAA和动脉粥样硬化之间共享一些危险因素,如吸烟,家族病史,或与其他atherosclerosis-related疾病并发症。缺血性心脏病和外周动脉疾病也建立了AAA患病率和发病率的危险因素。在动脉粥样硬化斑块,失去VSMCs病理刺激,如oxygen-derived自由基,导致削弱的动脉壁 5]。此外,血液动力学的部队在AAAs引起表型变化引起的斑块VSMCs [ 5]。nonproliferating分化VSMCs呈现收缩表型和允许正常血管功能( 34),而VSMCs受到刺激的情况下合成表型分化成血管损伤,机械应力,ROS刺激。这些合成VSMCs显示部分损失矩阵生产和发布矩阵重构酶。活动增加矩阵metalloproteinases-2 (VSMCs MMP-2)和弹性蛋白和胶原蛋白的功能障碍导致矩阵能力的弱化和完整性( 35, 36]。这种异常的函数VSMCs是一个关键因素在动脉粥样硬化的发病机制 37),促进AAA的形成。

 2.3。遗传因素

除了传统的动脉瘤的发病机制中考虑环境因素,遗传作用支持AAA发病风险增加患者的AAA的阳性家族史。双胞胎的研究表明,加性遗传组件可能扮演更重要的角色在AAA外显率比环境因素( 38]。几单核苷酸多态性直接关联到AAA报道。snp已报告是单独的风险与AAA ( 5, 39]。例如,苏格兰民族党rs6511720 LDL受体和SNP rs602633 Sortilin 1报告了有关AAA(风险较低 39]。这些风险等位基因与矩阵重构,免疫功能和脂质代谢 39]。

 3所示。线粒体功能的潜在作用AAA的发病机理

基于我们目前的AAAs的潜在机制的理解,提出了几种药理疗法对预防或阻止AAA的发展或增长。这些包括广泛使用预防性药物,如他汀类药物、抗血小板药物,或脂醇,针对潜在的致病途径以通用的方式。其他尝试包括更具体的目标关键信号通路(包括一种蛋白激酶信号通路和Notch信号通路),激酶(如c-Jun N终端激酶(c-JNK)和细胞外signal-related激酶),或细胞因子(如interleukin-1 β)[ 19, 20.]。然而,大量的药物,将有效的临床前动物实验最终失败的临床试验中。其中最激烈的药物是强力霉素,强烈抑制AAA形成AngII-induced AAA模型通过减少基质金属蛋白酶(MMP)活动 40],但它没有在大型随机、安慰剂对照,双盲试验,如病人在AAA发展(没有获得利益 41]。基因组分析的当前应用程序可以提供一些新的见解。根据基因表达分析(度)之间的差异表达基因分析AAA样本和正常对照组,436度被确定使用基因本体论(去)和KEGG分析 42,确定了四种不同的集群从蛋白质相互作用网络 42]。除了已知的和传统通路参与应对病毒感染和防御反应表明炎症在AAA级的角色,四个集群之一是与氧化磷酸化subpathway [mitochondria-associated函数和关联的 42];线粒体功能的潜在作用的发病机理AAA因此被提出。

3.1。线粒体动力学

线粒体功能的维护是至关重要的正常细胞生理学不仅在ATP生产方面,而且在调节细胞死亡和生存的作用通过整合细胞信号。的线粒体活性氧的主要来源,引发氧化应激和细胞命运的下游变化 43]。

一些在正常细胞内稳态机制促进适当的线粒体功能。线粒体动力学,包括线粒体分裂、融合、生物起源,mitophagy,决定了形态、质量和丰富的线粒体( 43]。

线粒体融合涉及在线粒体形态变化和负责的交换个人之间线粒体基质和DNA线粒体( 44]。线粒体融合是一个多步骤的过程,包括序贯融合事件外线粒体膜(石)和内线粒体膜(IMM)。脱石融合是由mitofusin 1和2 (MFN1/2),虽然IMM的融合是由GTPase视神经萎缩1 (OPA1) [ 43, 45]。对维修裂变是至关重要的,因为这有助于消除损坏组件。的招聘GTPase Dynamin-related蛋白1 (DRP1)是线粒体分裂的关键,是由线粒体分裂1蛋白质(FIS1),线粒体分裂因子(MFF)和线粒体的动态蛋白质49和51 kDa (MiD49/51) [ 43, 45]。DRP1脱去磷酸和招募了线粒体外表面,这个过程启动线粒体分裂。随后,DRP1 oligomerizes和诱发三磷酸鸟苷hydrolysis-mediated膜收缩( 46]。线粒体生物起源负责将新的、健康的单位纳入线粒体网络和增加线粒体质量( 47]。过氧物酶体proliferator-activated受体共激活剂1 α(PGC1 α)[ 48)和其下游核呼吸因子1和2 (NRF1和2),线粒体转录因子(TFAM),压敏电阻器阴离子通道(VDAC)调节线粒体生物起源的关键( 49]。在这些因素中,PGC1 α是一个核转录启动mtDNA编码因素。Mitophagy对消除老年人至关重要或损坏线粒体在细胞环境的变化( 50]。规范化的监管途径mitophagy迄今为止涉及PINK1 /帕金通路。丝氨酸/苏氨酸激酶、磷酸酶和tensin同系物- (PTEN)诱导激酶1 (PINK1)积累在石反应选择性mitophagy触发启动,如活性氧( 51注射),线粒体通透性转换孔(mPTP药物)开放( 52),以及线粒体膜电位的损失( 53]。的积累PINK1新兵帕金,E3泛素连接酶ubiquitinates几个下游底物,导致随后的自噬过程( 54]。另一个不在经典里的途径包括调解mitophagy受体,如bcl - 2 - (B细胞淋巴瘤protein-2)相关蛋白质BNIP3 (BCL2相互作用蛋白质3),FUN14 domain-containing蛋白1 (FUNDC1)和石蛋白质Bcl2-like 13 (Bcl2-L-13)。这些受体与LC3(轻链3)不需要另一个适配器蛋白( 51]。

聚变和裂变之间的平衡是持续保持适当的线粒体的功能,而线粒体生物起源和mitophagy是必不可少的更新和消除不正常的线粒体(图 1)。

线粒体动力学。线粒体动力学包括线粒体生物起源的过程、融合、裂变,mitophagy并确定合适的丰度和线粒体的功能。(1)PGC-1 α调节mitobiogenesis和启动mtDNA通过其下游转录因子,如NRF1/2。(2)Mitofusion 1/2 (MFN1/2)外线粒体膜和视神经萎缩1 (OPA1)内线粒体膜调节线粒体融合。(3)DRP1服务收缩线粒体生理和使用FIS1作为线粒体目标形成裂变复杂,和MFF MiD49/51也参与线粒体分裂。(4)规范的监管mitophagy包括PINK1 /帕金通路;PINK1新兵帕金在线粒体帕金ubiquitinates下游蛋白质和启动mitophagy的形式。

 4所示。线粒体功能AAA

线粒体动力学对线粒体和质量控制至关重要。线粒体功能障碍的参与一些心血管疾病的发病机理( 43),如糖尿病心肌病( 55)、心肌梗死和缺血/再灌注( 56]。线粒体功能障碍,包括干扰线粒体动力学包括线粒体融合、裂变,mitobiogenesis, mitophagy,被认为有助于潜在病机AAA的形成和发展。

4.1。线粒体融合与分裂和AAA

线粒体融合与分裂有严格的规定,共同确定线粒体的形状和功能。皮下注入血管紧张素ⅱ的主要方法之一是诱导小鼠的AAA,概括几个人类AAA的重要功能,包括促进炎症和人类AAA的重要危险因素,如男性和吸烟。暴露在培养大鼠主动脉血管紧张素ⅱVSMCs诱导线粒体分裂( 57),这是可以预防的假定的DRP1抑制剂Mdivi-1(线粒体分裂抑制剂1)( 57]。最近的一项研究发现,人类AAA DRP1表达增强样品相比,与健康对照组( 58, 59]。此外,由Mdivi-1 DRP1抑制保护载脂蛋白E-deficient老鼠从AAA发展注入了血管紧张素ⅱ,这是评估的外部和内部直径测量腹主动脉以及组织学观察( 58]。同时,杂合的表达式在AAA发展DRP1提出了防护作用。DRP1-mediated分裂导致的线粒体数量减少AAA组织,由Mdivi-1减毒。Mdivi-1也变弱了炎性表型在腹主动脉VSMCs [ 58]。AAA的保护DRP1抑制减少应激反应和衰老有关。衰老表型被老鼠AAA模型和人类AAA样本,及其衰减由Mdivi-1证实在小鼠接受AngII和AAA模型 β-aminopropionitrile [ 58]。因此,DRP1-mediated线粒体分裂可能促进炎性表型的变化VSMCs AAA发展并导致其发病机理。

 4.2。线粒体生物起源和AAA

线粒体生物起源的过程增加线粒体的控制质量和参与细胞代谢和信号转导。最近的研究强调PGC1 α线粒体的主要监管机构,从氧化应激生物起源和守护者 59),也调节VSMC迁移和矩阵的形成。氧化应激和VSMC功能障碍发病机制的AAA,和过氧物酶体proliferator-activated受体- γ(PPAR γ)参与AAA的形成;PPAR γ属于核受体超家族ligand-dependent转录因子,从而增加绑定到DNA时基因表达;PPAR的损失 γ表达已被证实能促进AAA, PPAR的激活 γ变弱AAA形成( 49, 60, 61年]。因此,线粒体生物起源的角色在AAA正在形成。PGC1 α促进线粒体生物起源和作为共激活剂核呼吸因子- 1 (NRF-1)或/和核呼吸因子2 (NRF-2),因此增加线粒体基因的表达在人类细胞色素c[等氧化磷酸化 62年]。在人类AAA标本的基因表达 PPARGC1A降低了51%,和基因表达水平的VDAC TFAM显著减少伴随的吗 PPARGC1A表达比健康的控制( 49]。的比率的表达和细胞色素C氧化酶和细胞色素B β肌动蛋白在另一项研究也减少。线粒体生物起源的比率作为标志,这表明,线粒体生物起源是干扰在AAA ( 63年]。支持PGC1的角色 α介导的线粒体生物起源在动脉瘤形成,Pluijm Fibulin-4生成等人R / R小鼠模型作为一个进步提升动脉瘤形成模式 64年]。Fibulin-4分泌糖蛋白,是至关重要的结构完整性和主动脉壁弹性,主动脉壁的完整性和haploinsufficiency Fibulin-4妥协导致动脉瘤的形成( 65年]。PGC1的mRNA水平 α在Fibulin-4明显下调吗R / R主动脉和PGC1的活动 α也低Fibulin-4吗R / RVSMCs luciferase-based化验确诊。此外,PGC1的激活 αForskolin治疗后显著增加Fibulin4的增殖率R / RVSMCs和拯救OCR的减少 64年]。综上所述,干扰线粒体生物起源的参与AAA的发病机制,和线粒体呼吸功能障碍与PGC1有关 α监管在AAA ( 49, 64年]。

 4.3。Mitophagy和AAA

有有限的数据对直接mitophagy在AAA发病机理中的作用,尽管mitophagy心血管病理是新兴的作用[ 46]。mitophagy移除损坏的能力和线粒体功能失调可能防止心肌细胞长期心脏压力。事实上,它已经表明,mitophagy对于心肌细胞适应心脏负荷的变化是必要的( 46]。此外,受损PINK1 / PARKIN-mediated mitophagy直接导致心肌功能障碍( 43]。 PINK1- / - 老鼠开发早期左心室功能障碍和病理性心肌肥大( 66年),这是与氧化应激增加有关,PINK1蛋白质含量显著减少在晚期心力衰竭患者 66年]。基于当前的理解mitophagy,它可能参与AAA在几个方面的发病机理。

Mitophagy之前是一个至关重要的过程,有助于消除线粒体功能失调造成损害或触发细胞死亡,从而维持线粒体内稳态,可以减少氧化损伤和ROS生产( 54]。mitophagy明显的干扰作用导致线粒体功能失调的积累和ATP生产不足,最终导致细胞死亡,引发过多的活性氧产量。线粒体ROS (mtROS)生产激活redox-sensitive转录因子和促进生产的促炎因子如白细胞介素- 6 (il - 6)、丰富的AAA组织和增加循环水平( 20., 67年, 68年]。线粒体ROS也招募ASC和半胱天冬酶1前体,促进il - 1的成熟 β和地震 69年]。的NLRP3 inflammasome报道作为AAA形成的初始中介( 27, 28]。抑制mitophagy促进激活NLRP3 inflammasome [ 70年]。氧化mtDNA释放到胞质结合并激活NLPR3 inflammasome直接在巨噬细胞( 67年, 71年];激活的巨噬细胞inflammasome参与hyperhomocysteinemia-aggravated AAA的形成,如AngII-infused观察体外和载脂蛋白E-deficient老鼠( 2]。

功能失调mitophagy也扮演一个重要的角色在动脉粥样硬化斑块不稳定和整体斑块发展( 72年),似乎取决于特定的细胞类型参与动脉粥样硬化的发病机制。VSMCs mitophagy水平与颈动脉斑块显示增加,伴随着PINK1表达升高,而健康VSMCs [ 73年]。中有缺陷的mitophagy VSMCs导致细胞衰老,呈现一个伴随老化分泌表型特征与迁移能力的提升和收缩蛋白等的损失 α光滑的肌肉肌动蛋白和calponin [ 72年, 74年, 75年]。

受损mitophagy在巨噬细胞诱导极化的促炎的表现型(称为M1)巨噬细胞( 76年),加速动脉粥样硬化斑块的发展。从这些模型开发一个不稳定的斑块表型特征与坏死核心区域的增加和细胞凋亡 72年]。

VSMCs的功能障碍的一个重要标志AAA, VSMCs导致的功能障碍或细胞凋亡酶的释放负责ECM的降解 2, 3]。在病理刺激,如胆固醇、VSMCs获得增殖和迁移能力,伴随着SMC标记,如肌动蛋白的损失,和巨噬细胞抗原的表达如CD68和精氨酸酶1 ( 35]。血小板源生长因子(PDGF)促进VSMCs的去分化和诱导合成表型。也PDGF诱导时间的方式mitophagy LC-II形成的增加( 35, 72年, 77年]。有一个明确的线粒体功能障碍和VSMCs叶片外植体之间的联系。缺乏线粒体蛋白聚合酶相互作用蛋白2 (Poldip2)诱导与抑制线粒体呼吸代谢重编程和糖酵解活动增加 35),导致蛋白质的重要upregulation收缩装置,这意味着VSMCs表现为一个高度分化表型( 35]。组织Apelin是一个家庭的小说adipokine激活受体存在于VSMCs和心肌细胞和抒发心血管影响实验动物( 78年, 79年]。Apelin-13是内生亚型之一在人类心脏组织,调节血管舒张,血管收缩,心脏收缩性( 79年]。Apelin-13促进人类主动脉VSMC增殖( 34),这促进mitophagy增加有关。为了应对Apelin-13感应,PINK1的表达水平,帕金,和VDAC1是有效增强;阻塞Apelin-13逆转这种刺激效应,PINK1 /帕金差别和对这些改善增强体内增殖能力以应对Apelin-13 PINK1演示- / -老鼠( 34]。

我们推测,PINK1 /帕金通路发挥作用在AAA线粒体动力学。完善,mitophagy诱发VSMCs代谢转变和表型转换和调节线粒体ROS生产、炎症和动脉粥样硬化的发展。是合理的建议干扰mitophagy导致动脉瘤的发病机制。同时,我们强调的核心作用PINK1 /帕金通路,为E3泛素连接酶帕金ubiquitinates几个下游底物在mitophagy不局限于一个角色。帕金最惠国也ubiquitinated的蛋白酶体降解[ 43]。线粒体融合与分裂紧密由dynamin-like gtpase(分别DRP1和MFN1/2)。这些gtpase拥有胞质域针对泛素( 80年]。很明显,线粒体的泛素蛋白酶体系统是至关重要的质量控制和调节线粒体形态( 81年]。的表达和招聘DRP1导致线粒体裂变PINK1-dependent方式和mitophagy ( 82年, 83年]。这个ubiquitylation过程导致融合的预防和促进裂变和mitophagy 46]。此外,它已经表明,PGC1 α是由PARKIN-interacting衬底(巴黎) 84年]。巴黎是一种蛋白质,它包含一个Kruppel-associated盒(带锁)n端和C2HC /乙炔型锌指糖和充当PGC1的主要转录抑制因子 α( 84年]。巴黎与帕金直接由帕金ubiquitinated退化在正常情况下。巴黎积累由于PINK1巴黎/帕金障碍或过度导致显著降低线粒体大小,数量,和蛋白表达 85年, 86年]。

 5。结论

线粒体动力学是一个过程,是线粒体内稳态的关键( 51]。线粒体功能失调或干扰线粒体动力学在心血管疾病在一些病理条件下,如心肌病和心肌缺血/再灌注,是新兴 54]。AAA是迄今为止最令人费解的血管疾病之一,因为没有药物可用,尽管手术治疗的进步已经挽救了很多生命( 20.]。迫切需要深化我们对AAA的发病机制的理解形成和发展,开发新药物治疗和/或预防AAA。鉴于线粒体质量控制它的重要性,我们建议干扰线粒体动力学有助于AAA的发病机制和强调的核心作用PINK1 /帕金通路在动脉瘤的发病机理基于现有证据。直接证据暗示mitophagy AAA的形成,以及潜在药理干预来源于线粒体动力学,是预期。

 数据可用性

没有基础数据声明。

 的利益冲突

作者声明没有竞争的经济利益。

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