CDTP 心血管疾病的治疗 1755 - 5922 1755 - 5914 Hindawi 10.1155 / 2020/3480276 3480276 研究文章 识别目标基因的抗心律失常的中医杨伟鑫克丽 姚 》周刊 刘 散热 https://orcid.org/0000 - 0002 - 7003 - 9854 曾 Zhihuan 赵 Yanqun 李 Tudi 程ydF4y2Ba 荣 张 Rendan Noce 安娜莉莎 的心血管疾病 广东医药大学第一附属医院 广州 广东510080年 中国 gdpu.edu.cn 2020年 1 6 2020年 2020年 19 08年 2019年 16 11 2019年 11 01 2020年 1 6 2020年 2020年 版权©2020》周刊姚明et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

杨伟鑫达摩克利(WXKL)是一种传统的中药药物批准用于治疗心血管疾病。本研究旨在确定WXKL-targeting WXKL基因在抗心律失常的疗效。中药系统药理学(TCMSP)技术平台被用来屏幕WXKL活性化合物和WXKL-targeting arrhythmia-related基因。一头猪心肌缺血模型(MI)建立了balloon-expanding左冠状动脉的内皮。猪被分为模型组和WXKL组( n= 6)。MI, QT间隔、心率和心律失常都被记录下来,和目标基因的mRNA表达心肌组织由PCR检测。十一WXKL活性成分和八WXKL-targeting arrhythmia-related基因筛选。五个途径丰富,构造了一个“ingredient-gene-path”网络。WXKL明显减少心律失常的发生率在MI猪模型( P < 0.05 )。QT间隔明显缩短,心率减慢在WXKL组与模型组相比,( P < 0.05 )。此外,钠离子通道蛋白的表达类型5α亚基( SCN5A)和β2肾上腺素能受体( ADRB2)表达下调,而毒蕈碱的乙酰胆碱受体平方米( CHRM2)是调节WXKL组( P < 0.05 )。总之,WXKL可能缩短QT间隔和减慢心率表达下调 SCN5A和 ADRB2和移植 CHRM2在MI。这些发现提供了新颖的洞察分子机制WXKL减少室性心律失常的发生率。

 广东省科学技术厅 20140212 广东省中医药局 20191203 广东教育创新计划 2017年qtlxxm28 广东省教育部门 2018年jd028 2019年kcxtd018 1。介绍

心外膜冠状动脉急性闭塞导致心肌缺血(MI)迅速出现不稳定的心电图仪(ECG)活动,通常诱发致命性室性心律失常( 1]。杨伟鑫达摩克利(WXKL)是第一个中药(TCM)作为一种抗心律失常的药物通过中国食品和药物管理局。一个荟萃分析表明,WXKL有效治疗心血管疾病(心绞痛、心力衰竭和心律失常),虽然需要更多的高质量的证据来支持其使用在临床设置( 2]。相比西医治疗,结合使用WXKL可以降低心率,减少心律失常的发生(室性过早搏动、室性心动过速、心室颤动),和改善心脏功能 3, 4]。此外,WXKL显著降低心肌梗死后室性心律失常( 5]。此外,最近的一项研究报道,WXKL可以缓解最近研究心房纤颤,没有显著差异在男性或女性患者的疗效 6]。

中药口服制剂和需要达到的目标器官和组织的吸收,分布,代谢,排泄(ADME)的过程。ADME过程起着作用,口服生物利用度(OB)和drug-likeness (DL),两种中药药代动力学特征( 7]。OB指的相对数量和比率的药物口服后吸收进入血液循环。DL是指化合物之间的相似性和已知的药物上市。化合物OB≥30%, DL≥0.18被认为是潜在的活性化合物进行进一步分析( 8]。中医系统药理学(TCMSP)技术平台,其中包含499年药草和29000个化学成分,提供数据ADME性质的化合物,如血脑屏障通透性,OB, Caco-2细胞渗透性,以及潜在的目标积极分子(包括6511年药物分子在3987年DrugBank数据库和蛋白质与已知化合物)和相关疾病信息( 9, 10]。WXKL活性成分和目标可以从平台检索与心律失常有关。然而,WXKL对心肌梗死后心脏电活动的影响和WXKL的作用机制仍不清楚。

本研究的目的是探讨WXKL对MI后心律失常和心电活动的影响并确定使用TCMSP WXKL-targeting基因参与心律失常。我们进一步证实WXKL-targeting基因在心肌梗死动物模型。

 2。方法 2.1。筛选活性成分和WXKL的目标

TCMSP屏蔽了“草名”作为搜索项包括WXKL的五要素: Nardostachys对Batal, 党参、三七 Ambrum和黄精;OB设置为“大于或等于30%”;DL将“大于或等于0.18。”

 2.2。KEGG富集分析和“Ingredient-Gene-Path”网络建设

目标基因进行了分析使用大卫KEGG通路浓缩(数据库的注释、可视化和综合发现; https://david.ncifcrf.gov/)v6.8。直接映射到路径目标基因,基因的数量是成正比的意义途径浓缩,浓缩和通路的药物目标被认为是药物监管的途径。相应的材料、基因和通路被构造成通过Cytoscape 3.0软件网络图。

 2.3。实验动物

所有动物程序依照批准的协议进行动物保健和使用委员会广东省医药大学(广州)。男性小型猪(20 - 25公斤)由广东医学实验动物中心(广州),随机分为两组( n= 6):模型组和WXKL组。WXKL组WXKL从山东购买Buchang制药(8 g / kg, qd、混合饲料)手术前服用了3周。心肌梗死模型,猪被注射戊巴比妥钠麻醉(30毫克/公斤)到右颈总动脉和左冠状动脉的前降支(小伙子)和介入技术扩展。然后,6 F(1 F= 0.33毫米)动脉鞘管(作秀的公司(日本)介绍了通过髂动脉和引导电线放置在左冠状动脉在c臂x光机(阿蒂斯zee三世,天花板、西门子、德国)。气球(心脏的;气球:管直径= 1.3:1)通过导丝进入中间的小伙子,膨胀303.975 kPa 30年代,重复3次。心电图监视器(Ruike生物技术,中国)被用来持续监测术中及术后心电图。QT的持续时间,ST-T段变化,让电压、心率和心律失常的发生率都被记录下来。

 2.4。定量聚合酶链反应

猪都牺牲了,心肌组织摘除,并迅速在液态氮冷冻和储存在−70°C。从组织中提取总RNA使用试剂盒试剂(表达载体)。核糖核酸的互补脱氧核糖核酸合成使用RT工具包(美国DBI)和PCR进行使用PCR试剂盒(美国Genecopoeia)和以下引物:SCN5A GGATTGTAGCTCCTCTCACTTC GGAAGGCATCACTCTCTTCTAC;KCNH2 GAGATCGCATTCTACCGGAAAG CTTCTCCATCACCACCTCAAAG;CHRM2 GCCTGCTATGCACTTTGTAATG TCCTCTTGACTACCTTCCTTCT;ADRB2 CTCTTCCATCGTGTCCTTCTAC CCTCAGACTTGTCGATCTTCTG;ADRB1 TCCGTCGTCTCCTTCTATGT CGCAGCTGTCGATCTTCTT;ADRA1D GCAGACGGTCACCAACTATT ACCTCCATAGTGGCAGAGAA;和GAPDH CAGGTTGTGTCCTGTGACTT TTGACGAAGTGGTCGTTGAG。目标基因的表达水平是规范化GAPDH和计算使用2−ΔΔCt方法。

 2.5。统计分析

使用SPSS 21.0软件进行统计分析。的Mann-Whitney U测试是用于所有数据分析。被定义为统计意义 P < 0.05 。

 3所示。结果 3.1。WXKL Arrhythmia-Related目标基因的活性成分

十一个活性成分WXKL检索基于OB和DL。总共8 WXKL-target基因与心律失常有关从TCMSP检索,包括钠离子通道蛋白类型5α亚基( SCN5A2 (H),电压门控钾通道亚科成员 KCNH2),beta 1肾上腺素能受体( ADRB1),β2肾上腺素能受体( ADRB2),alpha-1D肾上腺素能受体( ADRA1D),毒蕈碱的乙酰胆碱受体平方米( CHRM2),alpha-2A肾上腺素能受体( ADRA2A)和缝隙连接alpha -蛋白( GJA1)(表 1)。

Arrhythmia-related WXKL活性成分的目标。

复合 OB 戴斯。莱纳姆: 目标基因
Acacetin 34.97 0.24 ADRB2
Cryptotanshinone 52.34 0.4 ADRB2/ SCN5A/ ADRA1D
豆甾醇 43.83 0.76 ADRB2/ ADRB1/ SCN5A/ CHRM2/ ADRA2A
槲皮素 46.43 0.28 ADRB2/ GJA1
Sitogluside 20.63 0.62 ADRB2/ ADRB1/ KCNH2/ SCN5A/ ADRA1D
β谷甾醇 36.91 0.75 ADRB2/ KCNH2/ SCN5A/ CHRM2
迪奥普 43.59 0.39 ADRB2/ SCN5A
Frutinone一 65.9 0.34 ADRB2/ SCN5A
化合物1 32.16 0.41 ADRB2
回转体 32.76 0.18 ADRB2
化合物2 71.12 0.18 KCNH2

化合物1:3-beta-hydroxymethylenetanshiquinone。化合物2:(2 r) 7-hydroxy-2 - chroman-4-one (4-hydroxyphenyl)。

 3.2。I-G-P网络建设和分析

I-G-P网络建设的基础上,我们建立了11个活性化合物之间的交互WXKL,八个目标,和六个丰富KEGG通路。 ADRB2和 SCN5A目标的成分,钙信号通路中的刺激神经组织的互动,在心肌细胞肾上腺素的信号,cGMP-PKG信号通路是最重要的信号通路可能调解WXKL抗心律失常的影响(图 1)。

Ingredient-gene-path (I-G-P)网络WXKL的成分、药物靶基因,和KEGG通路。黄色节点代表十一活性化合物,红、绿节点代表八个目标节点代表丰富的信号通路。

 3.3。电生理和WXKL抗心律失常的作用

st段异常(不同级别的让低级,倒置,st段抬高)后发生气球扩张冠状动脉,和所有猪发达室性心动过速3 - 6分钟后气球开始扩张,和所有的猪有心室纤维性颤动约5 - 7分钟后扩张。两个组的术后心率显著增加(所有 P < 0.05 ),但心率明显慢WXKL组相比,模型组( P < 0.05 )。无统计差异在手术前后QT间隔,但QT间隔模型组显著长于WXKL组( P < 0.05 )(表 2)。此外,心脏功能障碍的发生率显著低于WXKL组相比,模型组( P < 0.05 )(表 3)。这些数据表明WXKL的抗心律失常的作用。

WXKL QT间隔和心率的影响。

集团 n 术前 术后
QT(女士) 人力资源管理(bpm) QT(女士) 人力资源管理(bpm)
模型组 6 433.33 88.5 436.50 120.50
(419.10 - -439.90) (78.00 - -99.00) (408.30 - -453.36) (112.00 - -134.00)
WXKL集团 6 422.20 89.00 406.15 ∗ 103.00 ∗
(337.90 - -438.60) (73.00 - -98.00) (318.90 - -425.30) (85.00 - -120.00)

所有数据都表示为中值、最大和最小; ∗ P < 0.05 与模型组相比,试运行。

室性心律失常的发生率的比较。

集团 n VT VF 发生率(%)
模型组 6 2 2 4 (67)
WXKL集团 6 2 ∗ 0 ∗ 2 (33)

VT:室性心动过速;VF:心室纤维性颤动; ∗ P < 0.05 与模型组相比。

 3.4。WXKL监管目标在心肌组织的表达

最后,我们选择了6个目标和检查的影响WXKL表达式在动物模型的心肌组织。PCR分析表明, SCN5A和 ADRB2信使rna水平显著降低, CHRM2信使rna水平WXKL组明显高于模型组, KCNH2和 ADRA1D表达式显示两组之间没有显著差异,而 ADRB1没有表达两组(图 2)。

WXKL对 CHRM2, ADRB1, ADRA1D, SCN5A, ADRB2, KCNH2在MI mRNA表达水平。

 4所示。讨论

ADRB1, ADRB2, ADRA1D, ADRA2AG-protein-coupled跨膜受体,调节交感神经系统活动绑定神经递质如儿茶酚胺、肾上腺素和去甲肾上腺素( 11, 12]。CHRM2结合乙酰胆碱调节交感神经系统的活动。心脏自主神经可以诱发或促进心律失常直接或间接地通过改变电生理特性( 13, 14]。大量回顾性研究表明,β-受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂与改进二次生存幸存的室性心律失常患者入院时( 15]。KCNH2介导的快速激活延迟整流钾电流(IKr),这是很重要的对于正常心室复极化( 16]。 SCN5A1.5编码电压门控钠通道(Nav1.5)介导内钠电流(INa)和诱发快速的去极化。 SCN5A突变可以损害Nav1.5的功能并引起各种心律失常( 17]。心肌细胞缝隙连接的结构基础动作电位在心肌组织的扩散和扮演重要的角色在细胞电耦合和行动传播( 18]。GJA1主要的心室细胞缝隙连接( Cx43)。心脏病理条件影响的表达式,易位和缝隙连接的分布,影响心肌细胞之间的交流,增加心脏潜在的解耦率,诱发心律失常( 19]。温家宝等人报道,WXKL预防室性心律失常引起的心肌缺血再灌注的表达上调 Cx43( 5]。

QT间隔代表心室去极化和复极化时间,延长QT间隔是重要的恶性心律失常和心脏性猝死 20.]。WXKL是一种有效的替代,以防止潜在的致命性心律失常在心肌梗死动物模型( 21]。在这项研究中,心电图显示WXKL可以显著缩短QT间隔,减慢心率MI后,和减少心律失常的发生率,符合结果总结在最近的一个评论( 22]。

早期的研究报道,WXKL施加抗心律失常的作用,选择性地抑制钠电流( 23]。 SCN5A基因突变在长QT综合症患者延迟钠通道关闭,增加心肌细胞的潜力,延长动作电位的二段式高原,导致延长QT间隔( 24]。这些结果表明,WXKL的差别可能导致对这些基因的表达 SCN5A和抑制钠内向电流。

肾上腺素可能通过作用于增加心肌复极化色散 β2受体,从而引发心律失常( 25]。的使用 β2受体拮抗剂显著降低心室纤维性颤动的发生率[ 26]。与这些结果一致,在这项研究中,我们发现WXKL选择性的表达下降 β2受体,WXKL可以减少MI通过下调后心律失常的发生率 β2受体。激活或超表达 β2受体刺激L-calcium通道,导致显著增加l型2 +电流。在几分钟内从冠状动脉闭塞,初始下降的持续时间和振幅心脏电势发生在休息。这是由于ischemia-induced减少内钠电流upregulation钙内流,从而导致最初长时间最后短QT间隔。此外,一些“边界区”缺血性和非缺血型之间的地区创建不同的耐火时间,,随着酸中毒(缺血所致),损害的“缝隙连接”,和传导受损,导致可能的再入电路,实际上,可能占大多数缺血性心脏病的临床相关的心律失常。事实上,王等人发现WXKL可能减弱心肌ischemia-induced心律失常通过抑制L-calcium电流和瞬时外向钾电流( 27]。此外,QT间隔可以受到抑制L-calcium当前的( 28]。我们认为,心肌缺血后,WXKL可能抑制l型钙通道的表达下调表达 β2受体,进而参与QT间隔的规定。

心动过速的适时调整在心肌缺血是重要的预防心律失常,并阻止乙酰胆碱M受体导致较快的心率( 29日]。CHRM2参与监管的心率 30.]。我们的研究结果表明,WXKL CHRM2的mRNA表达明显增加,表明WXKL可以减慢心率上调CHRM2。

总之,网络图显示SCN5A的主要目标和ADRB2 WXKL最活跃的成分,是符合SCN5A的重要作用和ADRB2调节心脏功能。总之,我们筛选潜在目标的有效成分通过TCMSP WXKL参与心律失常的规定,确认WXKL可以缩短QT间隔和减慢心率表达下调 SCN5A和 ADRB2和移植 CHRM2在MI。这些发现提供小说WXKL洞察潜在的分子机制的影响心脏的电活动。进一步调查实际上是更好的定义所需的角色WXKL ischemia-induced变化不同的离子通道,。

 数据可用性

所有数据用于支持本研究的发现可以从相应的作者。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

 作者的贡献

ZZ设计实验。YY、TL、YL、RC、RZ进行实验和分析数据。所有作者阅读和批准了手稿。

 确认

这项工作得到了广东省科技项目(20140212)、广东省中医药局(20191203),广东教育创新计划(2017号qtlxxm28)、广东省教育部(jd028 2018号)和教育部广东省(2019 kcxtd018)。

 Houshmand F。 Faghihi M。 Imani 一个。 Kheiri 年代。 不同剂量催产素对心脏电生理学的影响和局部缺血引起的心律失常 先进的制药技术与研究杂志》上 2017年 8 4 131年 137年 10.4103 / japtr.JAPTR_178_16 2 - s2.0 - 85032433952 王 X。 王 Y。 冯 x Y。 系统回顾和荟萃分析的随机对照试验在杨伟鑫克丽 药物设计、发展和治疗 2016年 10 3725年 3736年 10.2147 / dddt.s112333 2 - s2.0 - 84995605734 郑 R。 田 g . H。 张 Q。 吴 l 兴 Y。 商 H。 兴文keli-amiodarone组合的临床安全性和有效性在心力衰竭并发室性心律失常:系统回顾和荟萃分析 前沿杂志 2018年 9 487年 10.3389 / fphys.2018.00487 2 - s2.0 - 85047432998 蒙特斯 f . O。 Vaquez-Hernadez 一个。 Fenton-Navarro B。 药用植物活性物质,抗氧化和有利影响的机制 Phyton-International实验植物学杂志》上 2019年 88年 1 1 10 10.32604 / phyton.2019.04525 温 Z。 焦 z Y。 范 l . X。 剑 年代。 GW25-e4276杨伟鑫颗粒预防室性心律失常的机制在急性心肌缺血和再灌注 美国心脏病学会杂志》上 2014年 64年 16 C81 10.1016 / j.jacc.2014.06.378 张 N。 谢霆锋 G。 达 年代。 兴文克丽加胺碘酮与胺碘酮单一疗法的疗效在治疗初期心房纤颤 心脏病学研究和实践 2018年 2018年 7 6047271 10.1155 / 2018/6047271 2 - s2.0 - 85058888421 侯 T。 徐 X。 ADME评价在药物发现 《分子建模 2002年 8 12 337年 349年 10.1007 / s00894 - 002 - 0101 - 1 2 - s2.0 - 0037480602 Veber d F。 约翰逊 s R。 程 H.-Y。 史密斯 b R。 病房 k W。 Kopple k·D。 分子性质,影响药物的口服生物利用度的候选人 医药化学杂志 2002年 45 12 2615年 2623年 10.1021 / jm020017n 2 - s2.0 - 0037030653 俄文 J。 李 P。 王 J。 TCMSP:数据库系统药理学从草药药物发现 Cheminformatics杂志 2014年 6 13 10.1186 / 1758-2946-6-13 2 - s2.0 - 84899981355 Villa-Hernandez j . M。 Garcia-Ocon B。 Sierra-Palacios e . C。 Pelayo-Zaldivar C。 分子生物学技术作为药用植物识别新的替代 Phyton-International实验植物学杂志》上 2018年 87年 72年 78年 塔蒂阿娜 l F。 万带兰 J。 克莉斯婷 C . C。 的双重破坏 α2, α2 c-adrenoceptors导致交感神经过度活跃和high-bone-mass表型 骨和矿物质研究杂志》上 2015年 26 3 591年 603年 10.1002 / jbmr.243 2 - s2.0 - 79951846045 佩雷斯 d . M。 瞌睡 诉。 心脏和神经保护的监管 α1-adrenergic受体亚型 杂志的受体和信号转导 2011年 31日 2 98年 110年 10.3109 / 10799893.2010.550008 2 - s2.0 - 79952592216 Scherlag b . J。 中川昭一 H。 杰克曼 w·M。 电刺激识别心脏神经元素:房颤的作用 介入心脏电生理学杂志》上 2005年 13 1 37 42 10.1007 / s10840 - 005 - 2492 - 2 2 - s2.0 - 24044505418 查尔斯 c·J。 怡和集团 d . L。 理查兹 a . M。 心脏交感神经活性和心室纤维性颤动在有意识的绵羊急性心肌梗死模型 美国生理学杂志》上。心脏和循环系统的生理 2007年 6 1 H433 H439 思楚普 T。 贝恩 M。 Weiß C。 受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂与改善生存二次室性快速性心律失常有关 心血管药物治疗 2018年 32 7 1 11 10.1007 / s10557 - 018 - 6812 - z 2 - s2.0 - 85051625985 施罗德 大肠。 伯吉斯 d E。 张 X。 两者分子钟调节Kcnh2的生理表现和导致心室复极化 心脏的节奏 2015年 12 6 1306年 1314年 10.1016 / j.hrthm.2015.02.019 2 - s2.0 - 84930321116 阿明 答:S。 Reckman y . J。 Arbelo E。 SCN5A突变类型和拓扑与钠离子通道阻滞剂心室性心律失常的风险 国际心脏病学杂志 2018年 266年 128年 132年 10.1016 / j.ijcard.2017.09.010 2 - s2.0 - 85048542761 高 J。 赵 Y。 王 Y。 抗心律失常作用的针灸预处理大鼠进行模拟全球缺血和reperfusion-involvement胞内钙离子和联接蛋白43 BMC补充和替代医学 2015年 15 1 5 10.1186 / s12906 - 015 - 0521 - y 2 - s2.0 - 84924293152 亚历山德拉 R。 玛蒂娜 C。 Jolanda v . H。 弗兰斯 诉R。 插入光盘和arrhythmogenic心肌病 循环心血管遗传学 2014年 7 6 930年 940年 波里亚克 一个。 亏 P。 Morvay N。 长期耐力training-induced心脏适应在新兔子和狗人类运动员心脏的动物模型 评论在心血管医学 2018年 19 4 135年 142年 10.31083 / j.rcm.2018.04.4161 2 - s2.0 - 85065800761 吴 一个。 卢 l 翟 J。 杨伟鑫颗粒对缝隙连接和MiR-1与心肌梗死大鼠 生物医学研究的国际 2017年 2017年 12 3495021 10.1155 / 2017/3495021 2 - s2.0 - 85031936157 田 G。 太阳 Y。 刘 年代。 兴文克丽在心血管疾病的治疗效果:一个实验和机制概述 在药理学领域 2018年 9 1005年 10.3389 / fphar.2018.01005 2 - s2.0 - 85053129311 侯 J.-W。 李 W。 郭 K。 抗心律失常的效果和杨伟鑫克丽心脏浦肯野细胞的潜在机制 心脏的节奏 2016年 13 4 973年 982年 10.1016 / j.hrthm.2015.12.023 2 - s2.0 - 84964588082 汉 D。 棕褐色 H。 太阳 C。 李 G。 由于功能失调Nav1.5通道 SCN5A突变 实验生物学和医学 2018年 243年 10 852年 863年 10.1177 / 1535370218777972 2 - s2.0 - 85047660724 Adameova 答:D。 Bhullar 美国K。 Elimban V。 Dhalla n S。 激活 β1-adrenoceptors不得参与arrhythmogenesis缺血性心脏病 评论在心血管医学 2018年 19 3 97年 101年 梁 D。 吴 Y。 周 l LRP5控制心脏QT间隔l型钙通道的调节代谢体内平衡 国际心脏病学杂志 2019年 275年 120年 128年 10.1016 / j.ijcard.2018.06.029 2 - s2.0 - 85054423196 王 X。 王 X。 顾 Y。 王 T。 黄 C。 杨伟鑫克丽变弱ischemia-induced在大鼠室性心律失常:l型钙和瞬时外向钾电流 分子医学报告 2013年 7 2 519年 524年 10.3892 / mmr.2012.1195 2 - s2.0 - 84873818091 郭 D。 周 J。 赵 X。 l型钙电流恢复与心室复极化:保存membrane-stabilizing QT间隔跨物种不同的机制 心脏的节奏 2008年 5 2 271年 279年 10.1016 / j.hrthm.2007.09.025 2 - s2.0 - 38649107861 格林伯格 年代。 普卢默 C。 Maisenbacher H。 寺院 J。 伯格 一个。 的影响局部眼科1%阿托品心率和节律正常狗 兽医眼科 2015年 18 2 105年 108年 10.1111 / vop.12125 2 - s2.0 - 84924082214 Bergfeldt l Lundahl G。 贝里奎斯特 G。 Vahedi F。 Gransberg l 心室复极化持续时间和分散阿托品后适应诱导快速心率增加健康的成年人 心电学杂志》 2017年 50 4 424年 432年 10.1016 / j.jelectrocard.2017.03.014 2 - s2.0 - 85015986504