BMRI 生物医学研究的国际 2314 - 6141 2314 - 6133 Hindawi 10.1155 / 2020/9124792 9124792. 研究文章 通过机器学习算法进行肺腺癌的特异性基于基因预测预测模型 https://orcid.org/0000-0002-7004-5955 徐 Shaohua 1 https://orcid.org/0000-0002-0045-7831 周 杰 2 https://orcid.org/0000-0002-0746-6394 刘 凯 1 https://orcid.org/0000-0002-2977-9156. 陈 Zhoumiao 1 https://orcid.org/0000-0002-6747-7490 他 郑福 1 黄 道 1 胸部外科部门 奔跑跑邵氏医院 医学院 浙江大学 3东青春路 杭州310000. 浙江 中国 zju.edu.cn 2 神经外科学系 奔跑跑邵氏医院 医学院 浙江大学 3东青春路 杭州310000. 浙江 中国 zju.edu.cn 2020 9 11. 2020 2020 15. 7 2020 31. 8 2020 18. 10. 2020 9 11. 2020 2020 版权所有©2020徐少华等。 这是在Creative Commons归因许可下分发的开放式访问文章，其允许在任何介质中不受限制地使用，分发和再现，只要正确引用了原始工作。

背景．在根治性手术切除后，约有30-75%的肺腺癌(LUAD)患者复发，生存预后不佳。迫切需要对复发风险高的患者进行识别并实施强化治疗。 材料和方法．LUAD的基因表达数据来源于肿瘤基因组图谱(TCGA)和基因表达综合(GEO)数据库。通过比较复发组织和原发组织，计算差异表达基因(DEGs)。通过单因素分析确定与LUAD患者无复发生存(RFS)相关的预后基因。采用LASSO Cox回归和多变量Cox分析提取关键基因并建立预测模型。 结果．我们在原发性和复发性LUAD肿瘤中检测到37个DEGs。通过单因素分析，发现31个DEGs与RFS显著相关。采用LASSO Cox回归建立了包含13个基因的RFS预测模型。在培训队列中，我们将患者分为高风险组和低风险组，发现高危组患者的RFS较低风险组患者更严重( P < 0．01 )．内部和外部验证队列证实了一致的结果。在不同的临床亚组中也证实了预测模型的有效性。通过多因素Cox分析，高危组明显被确定为LUAD复发的危险因素( 人力资源 ＝ 13.37 ， P ＝ 0．01 )．与临床病理特征相比，我们的预测模型在识别高风险复发患者方面具有更高的准确性( AUC ＝ 96.3. ％ )．最后，我们发现G2M检查点通路在高危患者的复发肿瘤和原发肿瘤中都富集。 结论．我们的复发特异性基因预测预后模型为LUAD复发风险提供了额外的信息，有助于临床医生在临床上进行个体化治疗。

 1.介绍

肺癌，5年的总存活率（OS）率低至23％[ 1]，是威胁人民健康的主要癌症[ 2］.肺癌包括两种主要的组织学类型:非小细胞肺癌(约83%)和小细胞肺癌[ 1］.根据2012年癌症统计回顾[ 3.]，肺腺癌(LUAD)占肺癌的43.3%，取代鳞状细胞肺癌成为最常见的肺癌类型。对于早期LUAD患者，建议手术切除[ 4］.但是，在治愈外科切除后，约30-75％的专利患有复发[ 5- - - - - - 7］.一旦发生复发，存活结果是令人沮丧的，患有8-14个月的Postrecurrence存活率（PRS）[ 8]，根据肿瘤分期，1年死亡率高达48.3%-80.6% [ 9， 10.］.

确定复发可能性高的患者并实施强化治疗可能会极大地改善LUAD的生存结果。LUAD患者的临床决策主要基于TNM分期、手术边缘、分化、血管浸润等临床病理特征，或表皮生长因子受体(EGFR)突变、BRAF V600E突变等单基因突变状态[ 11.， 12.］.然而，这些临床病理学功能未能清楚地识别复发风险高的患者。由于肿瘤引发与许多受调节的途径复杂，因此研究人员假设多庚烯谱能力能够区分异质性存活结果的患者[ 13.］.几个组开发了基于基于基于基于基于基于基于基于基于基于基于基于基于基于基于基于基于基于基于基于的预测模型，以使Luad患者分为高风险的群体[ 13.- - - - - - 18.］.David M jablon教授基于定量pcr技术建立了14个基因表达预测模型，将患者分为低危、中危和高危组。低危、中危和高危患者的5年OS分别为71.4%、58.3%和49.2% [ 19.］.从累积的公共表达数据库中受益于癌症基因组Atlas（TCGA）和基因表达综合征（Geo），Chun-Lai Lu教授通过使用来自TCGA的表达数据筛选预后相关基因而构建了风险模型[ 20.］.这些基因签名中的许多基于文献回顾或大致筛选使用COX回归的生存相关基因，这使得它们不足以在临床中广泛化。

合理假设，基于复发特异性基因建立预测模型，可以更好地区分高危复发患者。因此,LUAD旨在识别高危患者的复发,我们探讨了recurrence-associated基因使用公共地理数据集,建立了recurrence-free生存(RFS)预测模型使用TCGA LUAD病人的表达数据在外部数据集和验证其准确性和可行性。

 2.方法 2．1.数据集描述

从基因表达综合（GEO）网站下载了初级和反复化路障（GSE7880）和外部验证队列（GSE68465）的基因表达谱（GSE68465）（ https：//www.ncbi.nlm.． http://nih.gov/geo)．癌症基因组Atlas（TCGA）队列的表达矩阵从TCGA网站下载（ https://xenabrowser.net/datapages/），以及匹配的临床记录。没有透明射频的患者被过滤出来。从TCGA数据库获得的足够RFS的患者随机分为训练和测试子集，其比例为7：3。

 2.2。鉴定差异表达基因（DEGS）

微阵列数据(GSE7880)的差异表达基因(DEGs)是使用“limma”包确定的[ 21.]，而测序基础数据(TCGA)的deg是使用“DESeq2”包确定的[ 22.］.两个数据集的deg都是基于绝对值确定的 日志 2 褶皱 改变 > 1 A. P 值小于0.05。GSEA [ 23.]软件用于计算Hallmark Gene Sets的归一化浓缩分数（NES）和错误发现率（FDR）值[ 24.］.根据对数倍变化值对基因进行预排序。NES与富集分数(ES)相对应，该分数反映了一个基因集在基因排序列表的顶部或底部的过度代表程度。归一化是基于所有数据集排列的基因集富集分数。

 2.3。预测模型的发展

使用R平台上的相关R包计算所有数据分析（ https://cran.r-project.org/src/base/R-3/)(版本操作)。使用“生存”包(v3.1-8)进行单变量和多变量Cox回归分析。将TCGA基因表达值归一化为 日志 2 TPM + 1 并进行单因素Cox回归分析，找出rfs相关候选基因( P < ０．０５ ）使用DEGS（注意：TPM，每百万次映射读数的外显子模型每千型成绩单）。然后，进行套索COX回归分析，以选择具有最佳预测功率的特征（基因签名）。进行多元COX回归分析以使用所选特征来构建预后模型，通过该特征来计算每个患者的风险评分并将它们分成低（ 风险 分数 < 0 ）和高风险（ 风险 分数 > 0 ）子组。用“rms”封装（v5.1-4）计算存活图，该封装（v5.1-4）用于检测这两个亚组之间的RFS风险的显着差异，并且进行了Logrank测试，以说明两个子组之间的差异显着性．此外，采用接收器操作特征（ROC）曲线来测试该预后模型的稳定性和灵敏度使用R包“PROC”（V1.16.1）[ 25.］.

 3.结果 3．1.LUAD复发特异性基因的鉴定

旨在鉴定与管道复发相关的基因，我们收集了含有来自Geo（GSE7880）的初级和复发的路障样品的表达微阵列数据集。我们在使用“蕾丝”包装中检测到初级和经常性的路障之间的曲线。绝对基因 日志 2 褶皱 改变 > 1 和 P 值<0.05被认为是统计学上有显着的次数。总而言之，我们确定了37次，其中包括19种上调基因和18个反复性肿瘤中的下调基因（图 1(一)；表格 S1)．基因集富集分析(GSEA)表明复发性LUAD与G2M检查点通路( 新经济学院 ＝ 1.88 ； 罗斯福 ＝ 0．01 )和KRAS信号通路( 新经济学院 ＝ 1.66 ； 罗斯福 ＝ 0.04 )(数据 1 (b)和 1 (c))．

经常性和原发性路障之间的差异表达基因：（a）在GSE7880队列中的复发性和原发性水样样品之间显示次数的火山曲线;（B，C）棒图，显示使用基因设定富集分析富集的致复发性肿瘤中的G2M检查点途径（B）和KRA信号通路（C）。

 ３．２．基于复发特异性基因的RFS预测模型的建立

为了开发LUAD的强大RFS预测模型，我们收集了426例拉德患者的TCGA患者的表达数据，可用清除RFS。我们从TCGA数据集中提取了37℃的表达谱，并进行了单变量Cox回归分析以鉴定RFS相关基因候选。结果，发现31种基因与水路患者的RFS显着相关（ P < ０．０５ logrank测试;数字 S1)．然后，我们随机从TCGA数据集中选取70%的患者作为训练队列(298例)，其余患者作为检验队列(128例)(表) 1)．采用LASSO Cox回归分析提取训练队列中RFS预测能力最强的关键基因。最后，13个关键基因包括 actr2.， ALDH2， FBP1， 希拉， ITGB2， MLF1， P4HA1， S100A10， S100B， “非典”， SCGB1A1， SERPIND1， 和 vsig4.提取，建立RFS预测模型。我们利用多变量Cox回归建立了基因表达的RFS预测模型: 风险 分数 ＝ 0.469 × 表达 一个 C T R 2 - 0.210 × 表达 一个 l D H 2 - 0.081 × 表达 F B P 1 - 0.328 × 表达 H 我 R 一个 + 0.012 × 表达 我 T G B 2 - 0.203 × 表达 米 l F 1 + 0.135 × 表达 P 4 H 一个 1 + 0.181 × 表达 年代 100. 一个 10. - 0.074 × 表达 年代 100. B - 0.189 × 表达 年代 一个 R 年代 - 0.044 × 表达 年代 C G B 1 一个 1 - 0.050 × 表达 年代 E R P 我 N D 1 - 0.137 × 表达 V 年代 我 G 4 (图 2)． 风险 分数 < 0 患有低患者的患者，患有较低的患者，而且 风险 分数 > 0 患有高患者复发风险高的患者。

纳入患者的临床特征进行生存模型构建和验证。

TCGA培训队列(288人) TCGA测试队列（128） 外部验证队列(335)
性 P ＝ 0.30 P ＝ 0.99
 Female 167（56.04％） 64（50％） 189（56.42％）
 Male 131例(43.96%) 64（50％） 146例(43.58%)
年龄 P ＝ ０．３３ P ＝ 1.00
≥60 201例(67.45%) 95例(74.22%) 234（69.85％）
 <60 88（29.53％） 32 (25%) 101例(30.15%)
 Unknown 9 (3.02%) 1 (0.78%) 0（0％）
病理T. P ＝ 0.27 P ＝ 0.32
 T1 109（36.58％） 41（32.03％） 110（32.84％）
 T2 160例(53.69%) 67（52.34％） 202例(60.29%)
 T3 21（7.05％） 13（10.16％） 16 (4.78%)
 T4 6 (2.01%) 6（4.69％） 5（1.49％）
 Unknown 2 (0.67%) 1 (0.78%) 2（0.60％）
病理N. P ＝ 0.66 P ＝ 0．31
N0 201例(67.45%) 80例(62.50%) 299例(89.25%)
N1 52（17.45％） 26 (20.31%) 88（26.27％）
N2 38 (12.75%) 17 (13.28%) 53 (14.93%)
N3 2 (0.67%) 0（0％） 0（0％）
 Unknown 5（1.68％） 5 (3.91%) 0（0％）
病理M. P ＝ 1.00 NA.
M0 192（64.43％） 83例(64.84%) 0（0％）
M1 12 (4.03%) 5 (3.91%) 0（0％）
 Unknown 94例(31.54%) 40（31.25％） 335（100％）
肿瘤的阶段 P ＝ 0.70 P < 0．01
我 171（57.38％） 64（50.00％） 150（33.86％）
2 69（23.15％） 33 (25.78%) 252例(56.88%)
3 43 (14.43%) 21 (16.41%) 29（6.55％）
4 12 (4.03%) 6（4.69％） 12 (2.71%)
 Unknown 3 (1.01%) 4（3.13％） 0（0％）

经细特异性基因RFS预测模型的发展。（a）与日志λ序列产生系数曲线图。（b）在套索模型中调整参数（Lambda）选择通过最小标准使用10倍交叉验证。

 3.3。RFS预测模型的效率

使用RFS预测模型，训练队列和验证队列中分别有48.66%和49.22%的患者被划分为高危组。我们发现，在训练队列中，高危患者的RFS比低危患者更严重(中位RFS: 795天vs 3521天; P < 0．01 logrank测试;数字 3(一个))．一致的是，验证队列进一步证实了类似的结果(中位RFS: 1084天vs 2701天; P ＝ 0.03 logrank测试;数字 3 (b))．此外，我们使用David G Beer教授报告的外部验证队列(443例患者)验证了预测模型的有效性[ 26.]来自GEO数据库(GSE68465;表格 1)．在提取十三个关键基因的表达数据后，我们将患者分类为先前详细阐述的高风险和低风险群体。预期的患者与低风险患者相比，患有高风险的患者（中位数RFS：31.50个月与59.17个月; P ＝ 0．01 logrank测试;数字 3 (c))．此外，我们在临床病理亚组中评估了我们预测模型的效率。在年龄，性别，病理阶段，吸烟历史和肺实质的位置，与高风险群体相比，低风险组患者发生了更好的RFS（图 3 (d)- - - - - - 3（g）；数字 S2f)。

RFS预测模型的效率。(a) Kaplan-Meier (K-M)曲线证实该特征能显著区分训练队列中的低、高危人群。(b) K-M曲线证实该特征能显著区分内部验证队列中的低、高危人群。(c) K-M曲线证实该特征能显著区分外部验证队列(GSE68465)中的低、高危人群。(d - g) K-M曲线证实预测模型可以区分病理亚组(d, e)和吸烟史亚组(f, g)中的低、高危组。(h)森林图显示多变量cox分析结果。(i)受试者工作特征曲线显示，与其他临床病理特征相比，预测模型获得了较好的预测效果。

结合患者年龄、性别、病理分期、吸烟史、肺实质位置、表达亚型等临床病理特征[ 27.，我们进行了多变量Cox回归分析。除了我们的预测特征外，没有任何临床病理特征与RFS风险相关( 人力资源 ＝ 13.37 ，CI：1.75-99.10， P ＝ 0．01 logrank测试;数字 3（h）)．此外，我们怀疑去临床签名的效率是否优于其他临床病理签名，因此我们使用ROC曲线比较了RFS预测模型的稳定性和灵敏度（图 3（i）)．与其他临床病理特征相比，RFS预测模型预测RFS的效率最高( AUC ＝ 96.3. ％ ；数字 3（i）)．综上所述，与其他临床病理特征相比，复发特异性基因标记能够更好地将LUAD患者分为高、低风险组。

 3．4．与LUAD复发高风险相关的关键通路

为了找出与LUAD复发相关的关键分子途径，我们检测了整个TCGA LUAD队列中高危和低危患者之间的deg。我们共检测到2216个显著的deg，其中高危人群中994个基因表达上调，1222个基因表达下调(图) 4(一)；表格 S3)．然后，GSEA发现Myc目标途径（ 新经济学院 ＝ 2.12 ； 罗斯福 < 0．01 ），MTORC1信号通路（ 新经济学院 ＝ 1.69 ； 罗斯福 ＝ 0.004 )、上皮间质转化(EMT)途径( 新经济学院 ＝ 1.62 ； 罗斯福 ＝ 0．01 )和细胞周期相关途径，如G2M检查点途径( 新经济学院 ＝ 2.377 ； 罗斯福 < 0．01 )、E2F靶途径( 新经济学院 ＝ 2.33 ； 罗斯福 < 0．01 ）和有丝分裂主轴途径（ 新经济学院 ＝ 1.72 ； 罗斯福 < 0．01 )在高危患者中富集(图 4 (b)- - - - - - 4（h）)．如前所述，所有这些通路都与肿瘤进展相关[ 28.- - - - - - 33.］.值得注意的是，G2M检查点通路是唯一在复发性肿瘤和复发高风险的原发肿瘤中都富集的通路(图) 1 (b)和 4（f）)，这表明它有可能成为易于复发患者的治疗靶点。

与路障复发高风险相关的关键途径。（a）在整个TCGA队列中的高风险管道之间显示VOLCANO图。（B-H）基因设定富集分析显示高风险患者富集的标志途径。

 4.讨论

为了识别具有异质性RFS的LUAD患者，我们检测原发性和复发性LUAD肿瘤之间的DEGs，提取RFS相关基因，并基于大队列使用机器学习算法建立RFS预测模型。利用预测模型，我们将患者分为高危组和低危组，发现高危组患者的RFS较低危组患者更严重。内部和外部验证队列证实了一致的结果。与临床病理特征相比，我们的预测模型在识别高危复发患者方面具有更高的准确性。最后，我们发现G2M检查点通路在高危患者的复发性肿瘤和原发性肿瘤中都富集。

由于鲁拉的复发比例大，研究人员越来越多的研究人员意识到鉴定复发风险高的患者的重要性。考虑到临床病理学特征的局限性，多育相关基因的组合可能是解决这个问题的理想方式，并且试点研究取得了重大进展[ 13.- - - - - - 15.， 19.， 20.， 26.］.使用COX回归分析，我们基于使用机器学习算法的复发特定基因开发了我们的预测模型而不是提取基因。据报道，我们最终预测模型中包含的大多数基因与肺癌或其他癌症的生存有关[ 34.- - - - - - 42.]表示我们预测模型的合理性。例如，高表达 P4HA1和 S100A10被报道与LUAD中令人沮丧的生存结果相关[ 36.， 38.］.王小江教授发现了这一点 MLF1体外促进肺腺癌细胞增殖和集落形成能力，显著降低细胞凋亡[ 39.］.由于我们报告了我们的预测模型的传导清楚，因此临床医生设计特定的目标面板并在临床上应用它是可行和方便的，以评估每位患者的复发风险。我们的预测模型提供了有关复发风险的额外信息，这有利于临床医生识别高危患者，并施加强烈的辅助化疗。

G2M检查点通路在高危患者复发肿瘤和原发肿瘤中均有富集，提示其与复发有重要关系。G2M检查点是细胞周期中一个必不可少的过程，它确保细胞在受损或不完全复制的DNA得到充分修复之前不启动有丝分裂。因此，细胞周期检查点是保持基因组完整性和染色体稳定性、防止肿瘤从早期发展到恶性侵袭性病变的关键屏障[ 29.］.据报道，细胞周期检查点通路相关基因的表达与肺癌的生存结局有关[ 29.， 43.］.例如，PLK1过表达是G2/M转变的早期触发因素，是非小细胞肺癌患者的负预后因素[ 44.］.由于其在肿瘤发生和进展中的关键作用，细胞周期调节剂抑制剂引起了广泛的研究兴趣[ 29.］.例如，MK-0457 (VX-680)在临床前模型中阻断异种肿瘤生长并诱导肿瘤消退[ 45.］.由于G2M检查点途径在复发和高风险的患者中显着富集，因此细胞周期调节剂和传统化疗或放射疗法的抑制剂组合可能会在复发风险高的患者中实现改善的疗效。

总之，我们使用复发特异性基因开发的签名对于预测拉德的RFS结果是强大的。我们的预测模型提供了有关复发风险的额外信息，这有利于临床医生在临床上进行个体化治疗。为了进一步申请诊所，需要多中心的大规模研究，以验证模型的可行性和稳定性。

 数据可用性

用于支持本研究结果的数据包括在文章中。目前研究中的数据和材料可从合理的请求上获得相应的作者。

 同意

所有作者同意提交稿件出版物。

 的利益冲突

作者声明他们没有潜在的利益冲突。

 作者的贡献

SH和ZJ都对工作做出了贡献，包括概念和设计，文章的起草和修改。LK、ZM、ZF为该文章的担保人，承担全部工作责任。

 补充材料

图S1：单变量COX回归分析，以筛选出无复发的生存相关的差异表达基因。图S2：不同临床亚组下预测模型的效率。K-M曲线证实，签名可以显着区分性亚组（A和B），年龄亚组（C和D）中的低风险群体，以及肺实质亚组（E和F）中的位置。表S1：经常性和原子果的差异表达基因。表S2：水土局杜拉德患者高低风险之间的差异表达基因。

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