BMRI 生物医学研究的国际 2314 - 6141 2314 - 6133 Hindawi出版公司 10.1155 / 2016/1801403 1801403 研究文章 一个二维数值调查的疟疾感染红细胞运输在狭窄的式微通道 http://orcid.org/0000 - 0003 - 3274 - 1607 王 通 1 道 勇 1 Rongin Uwitije 1 兴 Zhongwen 2 Hirata 总裁中西宏明 1 数学系 南京航空航天大学 南京210016 中国 nuaa.edu.cn 2 电子科学与工程学院 南京大学 南京210093 中国 nju.edu.cn 2016年 26 12 2016年 2016年 28 08年 2016年 12 11 2016年 23 11 2016年 2016年 版权©2016通王等。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

疟疾感染的红细胞体验显著降低细胞膜粘附细胞可变形性和增加。微血管血液血流动力学显著影响机械性能的改变以及寄生的红细胞的聚集。在这项研究中,我们的目标是数值研究之间的联系具有mechanobiological人体血红细胞的性质和相关疟疾疾病状态通过调查多个红细胞聚集的运输通过巩膜与对称狭窄。狭窄的影响大小、聚合力量,和细胞可变形性细胞流变学和流动特性进行了研究,使用虚构的一个二维模型domain-immersed边界的方法。结果表明,血红细胞的运动和离解总量受这些因素的影响,流动阻力随聚合强度和细胞刚度的增加。进一步提高了速度剖面的粗糙度细胞聚集,这大大影响了血液流动特征。这项研究可以帮助我们理解再在疾病发展机制。

 中国国家自然科学基金 11671203 研究生创新基金在南京航空航天大学,中国 1。介绍

疟疾感染350 - 500人,每年杀死两个多数百万,主要在非洲和其他不发达国家。在大多数的疟疾病例,红细胞(红血球)寄生 恶性疟原虫( P 恶性疟原虫),原生动物寄生虫通过蚊子传播。当红细胞表面寄生 P 恶性疟原虫,两个关键影响被观察到感染细胞,即细胞的减少可变形性和红细胞表面的附着力增加血管内皮和其他血细胞( 1]。因此,红细胞表面寄生变得硬(可能是十倍比健康的红细胞表面( 2])和倾向于形成聚集的血液。血流量可能会大大影响感染疟疾的红细胞表面的结构和力学性能的变化。

在正常生理条件下,血红细胞分别与血浆或形式时间聚集,他们可以接受严重,可逆的,血流量大的弹性变形。尽管红细胞聚集的形成可能是由于其他因素如剪切率的降低,增加的比容、和变异的粘度暂停血浆血管,感染疟疾的红细胞表面往往形成公司和不可逆聚集。严重的红血球聚集可能会降低细胞的表面积与血浆的联系。它也会导致压力和剪切应力变化的区域聚合。这些聚合困在小血管,阻止个别红细胞传递,从而减少人体传输的氧气和营养。

实验测量了动态或红细胞表面寄生的流变特性和行为 3- - - - - - 10]。在实验中,微流体通道已经被用来探测健康和疟疾感染的红细胞可变形性。细胞的硬化和通道的阻塞可以定性研究。然而,一个主要的困难进行实验调查疟疾红细胞表面微血管的复杂性。此外,实验技术一般不完全有能力再说明红细胞聚集的流变行为。因为相对大量的血红细胞,细胞间的相互作用和地方流变特性无法识别。因此,数值模拟已被利用作为替代工具研究红细胞表面寄生在血液流动的流变学 11- - - - - - 15]。数值模型已被用于解释和预测疟疾的红细胞表面的机械性能和动态行为包括耗散粒子动力学(DPD) [ 13, 15),平滑粒子流体动力学(SPH) [ 14),晶格玻尔兹曼方法(加快)( 16),和其他( 17]。两个或多个红血球被数值模拟探测器相互作用,例如,聚合与解集在血液流动 18- - - - - - 22]。

然而,很少有研究抗疟疾红血球在狭窄的血管在狭窄的血管及其对血流动力学的影响还不是很清楚。特别是,缺乏微观尺度研究考虑细胞间的相互作用。本文旨在提供一个定性分析动力学的疟疾感染的红细胞表面在狭窄的微血管。以来疟疾感染的红细胞逐渐失去了它的可变形性和粘合度发展的三个阶段感染戒指,营养体(早期营养体,营养体末),裂殖体,本研究认为环和营养体阶段的细胞变得更强硬、更粘附红细胞表面的形状并不是显著的修改。加拿大皇家银行是由一个弹簧模拟模型和寄生细胞硬化模仿通过改变细胞膜常数。感染疟疾的红血球被认为现有的与公司或总量宽松的附着力。通过使用虚拟domain-immersed边界形式主义两个维度,我们通过一个典型的模拟红细胞聚集的交通通道收缩。通过研究运动和离解的红细胞聚集和流动特性,我们划定对血流动力学的贡献分别从三个因素,膜硬化、聚合力量,和狭窄程度。

 2。方法

我们考虑一个二维微脉管对称狭窄,采用数值模拟研究血液中红细胞聚集流动的流变行为。在这项研究中,血液红细胞表面被认为是暂停在一个不可压缩,牛顿流体在恒定的密度和粘度。为了模拟血液流动和液电池交互形状不规则的领域,虚拟域方法结合浸入边界法和红血球被弹簧建模模型。

2.1。血红细胞模型

两种类型的RBC模型是目前广泛使用的,也就是说,弹性膜模型( 19, 23)和弹簧模型( 20., 24- - - - - - 27]。在本文中,我们采用了弹簧模型中引入[ 24, 28建模)和个人红细胞细胞质包围一层膜由有限数量的膜粒子通过弹簧连接。弹簧的拉伸/压缩和弯曲模量改变其长度和弯曲角之间的两个相邻弹簧在外力。弹性模影响疾病条件下( 29日, 30.]。证据表明,疟疾感染的红细胞增加了刚度,弯曲模量密切相关的细胞。在这篇文章中,我们建模疟疾感染的红细胞与不同的可变形性,不同的弹簧的弯曲常数。红细胞表面的形状被选中的区域减少 年代 ∗ = 0.481 。

 2.2。聚合动力学

红细胞表面的硬化是由于寄生虫的 P 恶性疟原虫。然而,细胞表面的粘性和聚合的机理仍然是有争议的。两种不同的理论模型,即桥接模式 18, 31日)和损耗模型( 32如今,共存。虽然他们是不同的聚集力的原因,他们预测力被吸引,排斥在近距离。因为聚合的机理的调查不是本研究的范围内,我们选择了一个简单的模型 20.红细胞表面的聚合是通过引入一个社区中存在的一种聚合的力量膜粒子和聚合力量是来自 F = - - - - - - ∂ E / ∂ r 用莫尔斯势 E 作为 (1) E = D e e 2 β r 0 - - - - - - r - - - - - - 2 e β r 0 - - - - - - r , 在哪里 D e 是相对应的能量不断聚合粒子的密度; β 是比例因子与耗尽层的厚度或互动距离; r 0 是参考距离或距离不受力。

扩展聚合部队( F / D e )作为分离距离的函数对不同参数如图 1。当伸缩力的值是负的,力量是有吸引力的;力的值是正数时,力是让人反感。力减少在足够远的距离几乎为零。通过增加聚合可以增加 D e 或者通过减少 β 。另一方面,减少 β 和增加 r 0 可能会增加损耗的厚度和平衡距离红血球聚集。

依赖聚合力量距离的各种参数:黑线: β = 80年 μ米−1和 r 0 = 0.49 μm;红线: β = 80年 μ米−1和 r 0 = 0.6 μm;蓝线: β = 120年 μ米−1和 r 0 = 0.49 μm。

 2.3。虚构的Domain-Immersed边界方案

流地区我们研究是一个狭窄的微通道的常规结构化网格是不适用的边界地区。因此,我们采用了虚拟域方法,因为这种方法形状不规则域扩展到常规的形状,这样简单的结构化网格可以使用非结构化网格,这大大降低了算法的计算复杂度。虚拟域流体流动问题的方法及其应用都进行了广泛的描述( 33, 34]。采用虚拟域方法,流区域 Ω f 是嵌入在一个矩形域用 Ω 。然后解决了包含红细胞表面的流体在更大的领域 Ω ,固体地区流体条件作为约束条件。因此,建模问题的控制方程是扩展的n - s方程如下: (2) ρ ∂ u ∂ t + u · ∇ u = - - - - - - ∇ p + μ Δ u + f , 在 Ω f , ∇ · u = 0 , 在 Ω f , u = 0 , 在 Ω ∖ Ω f , 在哪里 u ( x , t ) 和 p 是流体的速度和压力流的任何地方; ρ 是流体密度; μ 流体的粘滞性。边界条件是这样, ∂ Ω f 应用无滑动条件,在进口和出口的通道,一个周期流条件执行。详细描述的解决方案的方法( 2)可以找到其他地方 33, 34]。在这项研究中,液电池交互被沉浸边界处理方法由Peskin et al。 20., 35]。

 3所示。结果与讨论

我们研究了多个红细胞聚集的水动力行为水平与对称狭窄通道充满了牛顿流体在中央船的一部分。血浆密度和血浆粘度是假定固定的值。我们进行了一系列模拟研究红细胞变形、流场,,和作为聚合物的相互作用穿过狭窄的船。生成流体从左到右的一个恒定的压降。流流接近狭窄简约到高速流动的喉狭窄。之后,被允许开发完全沿着直线矩形通道。在此同时,prelocated多个红细胞聚集流动的流体通道。所使用的参数表 1。在这项研究中,使用的参数较大的弹簧常数对红细胞膜和高聚合能源常数对应于疟疾感染的红细胞表面更严重的感染阶段。

用于模拟参数。

参数 象征 价值
血浆密度 ρ 1.0克/厘米3
血浆粘度 μ 1.2 cp
聚合能量不变 D e 0.01,0.1,1.0 μJ / m 2
比例因子 β 80年 μ米−1
参考长度 r 0 0.49 μ米
弹簧常数血红细胞膜 k b 3.0×10−13,3.0×10−12纳米
渠道的长度 l 140年 μ米
半径的进口(出口) R 30. μ米
网格大小 h 1/64 μ米
时间步长 Δ t 1×10−5女士−1
3.1。红细胞的聚集

聚合使用的4个细胞在静态模拟形成等离子体之前把它们的流动通道。红细胞被面对面最初在静态等离子体。是中心到中心的距离足够近为了聚合力量生效。仿真开始时,血红细胞相互接触,达到一个平衡配置。红细胞被建模为两个不同的两个膜常数刚度和三个不同粘性聚合的优点。因此,得到了六种不同的配置,如图 2。配置图 2(一个)对应于健康的红细胞。配置数据 2 (b)- - - - - - 2 (d)可能对应于环阶段和营养体早期阶段感染,而数据 2 (e)和 2 (f)认为对应到后期的营养体的刚度和粘性细胞膜大大增加。

红细胞总量的均衡配置不同的仿真参数:(a) D e = 0.01 μJ / m2和 k b = 3.0 × 1 0 - - - - - - 13 纳米;(b) D e = 0.01 μJ / m2和 k b = 3.0 × 1 0 - - - - - - 12 纳米;(c) D e = 0.1 μJ / m2和 k b = 3.0 × 1 0 - - - - - - 13 纳米;(d) D e = 0.1 μJ / m2和 k b = 3.0 × 1 0 - - - - - - 12 纳米;(e) D e = 1.0 μJ / m2和 k b = 3.0 × 1 0 - - - - - - 13 纳米;和(f) D e = 1.0 μJ / m2和 k b = 3.0 × 1 0 - - - - - - 12 Nm。

⁢

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 3.2。运动和骨料的离解

本研究是一个140的微脉管 μ30米长, μ米宽与对称二维通道狭窄形成在中央位置。液体的几何域和红细胞聚集的初始位置见图 3。狭窄的血管的血流量是由一个恒定的压力梯度在进口和出口。压力梯度是决定这样的最大流速是约20 cm / s(典型值在小动脉( 36])。

示意图说明初始配置的红细胞聚集在血管的开始模拟。

 3.2.1之上。在通道狭窄的40%

6的运动和离解红细胞聚集在狭窄40%微脉管被模拟。结果两膜弯曲常量和三聚合优势数据所示 4- - - - - - 9初始配置图 2。四次快照瞬间第二subfigure显示即时所有细胞的平均位置时的喉狭窄。当红细胞表面柔软(数字 4, 6, 8),他们经历了更多的变形即使在分离流动。聚合聚合强度较弱(数据 4和 5)是由流体动力分离容易,红细胞表面存在足够长时间后分散的单个细胞。骨料与温和的聚集强度(数字 6和 7从他们的初始配置)部分分解。小2 - 3细胞的聚集在仿真观察。然而,当聚合力量强劲的(数据 8和 9),红细胞聚集水动力无法化解。骨料进行了一些变形但然而保持他们的初始配置甚至在狭窄。因为流的速度在狭窄的喉咙显著增加由于收缩,被上游的骨料落后的。最终,集聚和rouleaux红血球被聚合形成一定规模的力量。此外,更多的骨料周围的流场的扰动或细胞已经指出。

红细胞聚集的运动(配置图 2(一个)在微通道狭窄40%时瞬间(a) t = 0.35 女士;(b) t = 0.45 女士;(c) t = 1.34 女士;(d) t = 4.80 ms。

红细胞聚集的运动(配置图 2 (b)在微通道狭窄40%时瞬间(a) t = 0.35 女士;(b) t = 0.46 女士;(c) t = 1.35 女士;(d) t = 4.80 ms。

红细胞聚集的运动(配置图 2 (c)在微通道狭窄40%时瞬间(a) t = 0.35 女士;(b) t = 0.46 女士;(c) t = 1.37 女士;(d) t = 4.80 ms。

红细胞聚集的运动(配置图 2 (d)在微通道狭窄40%时瞬间(a) t = 0.35 女士;(b) t = 0.46 女士;(c) t = 1.36 女士;(d) t = 4.80 ms。

红细胞聚集的运动(配置图 2 (e)在微通道狭窄40%时瞬间(a) t = 0.35 女士;(b) t = 0.46 女士;(c) t = 1.39 女士;(d) t = 4.80 ms。

红细胞聚集的运动(配置图 2 (f)在微通道狭窄40%时瞬间(a) t = 0.35 女士;(b) t = 0.46 女士;(c) t = 1.37 女士;(d) t = 4.80 ms。

 3.2.2。在通道狭窄的50%

数据 10- - - - - - 15显示运动6红细胞聚集的微脉管狭窄为50%。的参数和初始配置总量都在最后一节一样。已经显示在模拟血液流动的速度在狭窄的喉咙比较增加到40%的狭窄血管。聚合物的分解和红细胞表面的变形类似于40%的狭窄的结果当聚合力量薄弱或温和。然而,当聚合力量变得强大,更大的聚集或rouleaux红血球的形成。这一现象的原因是因为狭窄严重程度的增加在狭窄血速度增加。因此,下游细胞容易被上游细胞通过血管壁的摩擦力减慢。

红细胞聚集的运动(配置图 2(一个)在微通道狭窄50%时瞬间(a) t = 0.37 女士;(b) t = 0.47 女士;(c) t = 1.38 女士;(d) t = 4.80 ms。

红细胞聚集的运动(配置图 2 (b)在微通道狭窄50%时瞬间(a) t = 0.37 女士;(b) t = 0.48 女士;(c) t = 1.34 女士;(d) t = 4.80 ms。

红细胞聚集的运动(配置图 2 (c)在微通道狭窄50%时瞬间(a) t = 0.37 女士;(b) t = 0.47 女士;(c) t = 1.37 女士;(d) t = 4.80 ms。

红细胞聚集的运动(配置图 2 (d)在微通道狭窄50%时瞬间(a) t = 0.37 女士;(b) t = 0.48 女士;(c) t = 1.37 女士;(d) t = 4.80 ms。

红细胞聚集的运动(配置图 2 (e)在微通道狭窄50%时瞬间(a) t = 0.37 女士;(b) t = 0.48 女士;(c) t = 1.36 女士;(d) t = 4.80 ms。

红细胞聚集的运动(配置图 2 (f)在微通道狭窄50%时瞬间(a) t = 0.37 女士;(b) t = 0.49 女士;(c) t = 1.35 女士;(d) t = 4.80 ms。

 3.2.3。在通道狭窄的60%

微通道的模拟也已经完成60%的狭窄和结果在图所示 16- - - - - - 21。随着狭窄严重程度增加到60%,微脉管被超过过去两种情况。不同于狭窄病例的40%和50%,总量有轻微聚合强度没有完全分离,即使花费的时间已经够长了。另一方面,他们几乎保持原来的配置很长一段时间(数据 18 (c)和 19 (c)之前有些脱离成更小的集合或单个细胞。此外,红细胞表面聚合形成的聚合力量吸引在一起,更紧凑的总量比在50%狭窄情况下观察到。有理由得出这样的结论:狭窄严重程度的增加促进感染疟疾的红细胞表面的聚合。多流的扰动在狭窄的喉咙也观察到。

红细胞聚集的运动(配置图 2(一个)在微通道狭窄60%时瞬间(a) t = 0.39 女士;(b) t = 0.51 女士;(c) t = 1.37 女士;(d) t = 4.80 ms。

红细胞聚集的运动(配置图 2 (b)在微通道狭窄50%时瞬间(a) t = 0.39 女士;(b) t = 0.52 女士;(c) t = 1.37 女士;(d) t = 4.80 ms。

红细胞聚集的运动(配置图 2 (c)在微通道狭窄50%时瞬间(a) t = 0.39 女士;(b) t = 0.51 女士;(c) t = 1.35 女士;(d) t = 4.80 ms。

红细胞聚集的运动(配置图 2 (d)在微通道狭窄50%时瞬间(a) t = 0.39 女士;(b) t = 0.52 女士;(c) t = 1.34 女士;(d) t = 4.80 ms。

红细胞聚集的运动(配置图 2 (e)在微通道狭窄50%时瞬间(a) t = 0.39 女士;(b) t = 0.52 女士;(c) t = 1.38 女士;(d) t = 4.80 ms。

红细胞聚集的运动(配置图 2 (f)在微通道狭窄50%时瞬间(a) t = 0.40 女士;(b) t = 0.53 女士;(c) t = 1.36 女士;(d) t = 4.80 ms。

在一般情况下,所有三个狭窄的水平,健康的红细胞表面和聚合环阶段或早期trophozoite-stage感染(配置数据 2 (b)- - - - - - 2 (d))通过狭窄容易分离成单个细胞或小的总量。他们也恢复了正常的两面凹的形状后迅速通过收缩。然而,配置数据 2 (e)和 2 (f)维护,甚至形成较大的骨料在狭窄的船。他们倾向于阻止流动的口狭窄,这可以从流的减少速度直线部分的通道。因此,营养和清除毒素的红血球的交付将会严重降低显示晚期营养体的行为和现象。这些结果与体内实验结果定性一致的( 3]。

 3.3。流动特性 3.3.1。狭窄的影响大小

在数据 (22日)- - - - - - 22 (f)在狭窄的诗句径向位置、速度三聚合力量和两个细胞膜常数所示三个狭窄大小相同的面板。比较表明,速度增加狭窄增加。这一趋势是更深刻的软细胞有轻度和聚合力量雄厚。它还可以看到从图 22时速度资料更扭曲的聚合力量是强大的。速度的不对称配置文件主要是由于初始聚合的不对称位置。

血液流速剖面在喉狭窄的三个狭窄大小:40%狭窄(红线);50%狭窄(黑线);60%狭窄(蓝线)。(一) D e = 0.01 μJ / m2和 k b = 3.0 × 1 0 - - - - - - 13 纳米;(b) D e = 0.1 μJ / m2和 k b = 3.0 × 1 0 - - - - - - 13 纳米;(c) D e = 1.0 μJ / m2和 k b = 3.0 × 1 0 - - - - - - 13 纳米;(d) D e = 0.01 μJ / m2和 k b = 3.0 × 1 0 - - - - - - 12 纳米;(e) D e = 0.1 μJ / m2和 k b = 3.0 × 1 0 - - - - - - 12 纳米;和(f) D e = 1.0 μJ / m2和 k b = 3.0 × 1 0 - - - - - - 12 Nm。

 3.3.2。聚合的力量的影响

接下来我们研究了聚合的影响力量的速度剖面狭窄(图的喉咙 23)。它指出,流速的喉狭窄随着聚合力量的增加而减少。这一趋势被发现狭窄大小和柔软和僵化的红细胞。然而,也观察到速度的降低并不是线性的。当聚合力量从弱(蓝线)轻度增加(红线),结果显示没有影响速度。当聚合力量强盛了(黑线),效果是很有意义的。结果表明,聚合强度增加到一定水平铅增加流动阻力的狭窄的血管。

血液流速剖面在喉狭窄的三种聚合的优点: D e = 0.01 μJ / m2(红线); D e = 0.1 μJ / m2(蓝线); D e = 1.0 μJ / m2(黑线)。(一) k b = 3.0 × 1 0 - - - - - - 13 海里,40%狭窄;(b) k b = 3.0 × 1 0 - - - - - - 13 海里,50%狭窄;(c) k b = 3.0 × 1 0 - - - - - - 13 海里,60%狭窄;(d) k b = 3.0 × 1 0 - - - - - - 12 海里,40%狭窄;(e) k b = 3.0 × 1 0 - - - - - - 12 海里,50%狭窄;和(f) k b = 3.0 × 1 0 - - - - - - 12 海里,60%的狭窄。

 3.3.3。细胞可变形性的影响

细胞膜可变形性也会影响血液流动的速度在狭窄和结果显示在图 (24日)- - - - - - 24(我)。有两种膜常量值模拟和两种类型的红细胞表面的建模与这些常数,即软细胞和严格的细胞。在图 24,黑色线条代表了速度剖面的喉狭窄血流红细胞表面用软的和红色的线是与刚性细胞血液流动。总的来说,流速降低了细胞的增加刚度。特别是,效果更深刻更严重狭窄时或者当聚合力更强。图 (24日)显示了40%的情况下的速度分布狭窄和弱聚合的力量。速度剖面相对平滑,减少扰动观察曲线。相反,速度概要文件被粗暴狭窄狭窄的血管或红细胞表面的聚合时更严重。

血液流速剖面在喉狭窄的红细胞可变形性的两个值: k b = 3.0 × 1 0 - - - - - - 13 纳米(红线); k b = 3.0 × 1 0 - - - - - - 12 纳米(黑线)。(一) D e = 0.01 μJ / m2,40%狭窄;(b) D e = 0.01 μJ / m2,50%狭窄;(c) D e = 0.01 μJ / m2,60%狭窄;(d) D e = 0.1 μJ / m2,40%狭窄;(e) D e = 0.1 μJ / m2,50%狭窄;(f) D e = 0.1 μJ / m2,60%狭窄;(g) D e = 1.0 μJ / m2,40%狭窄;(h) D e = 1.0 μJ / m2,50%狭窄;(我) D e = 1.0 μJ / m2,60%的狭窄。

 4所示。结论

这项工作的主要目的是调查细胞膜刚度的变化,聚集力量,狭窄的大小影响交通的疟疾感染的红细胞聚集通过狭窄的式微通道。两种类型的红细胞表面,即软和僵化,研究了在三种不同水平的聚集力量。狭窄的模拟进行了范围大小:40%,50%,60%。

人们已经发现在这项研究中,软红血球聚集力量雄厚,形成了最紧凑的总量。红细胞表面聚集,有经验的大变形。严格的弱聚合力量形成了松开总量。在这些聚集,红细胞表面保持正常的两面凹的形状。在血液流动,弱聚合的聚合的力量更有可能分离单个细胞,而强的总量会形成更大的聚集或rouleaux聚集力量。的刚度通过巩膜细胞的细胞膜通道受阻,这结果是在协议与实验结果定性的流变行为感染疟疾的红细胞表面通过微通道窄通道。狭窄的喉咙的流速随膜模量增加而降低,更偏离抛物型剖面观察,特别是对于狭窄狭窄和更强的聚集力量。

本研究使用一个二维模型定性模拟微血管感染疟疾的红血球在狭窄的。重要的是该算法扩展到红细胞容积生理相关内容在三维情况下与实验观测定量和比较结果。也是相当有趣的适应模型红细胞流变学的更彻底的调查在疟疾感染的不同阶段以及它对白细胞游走的影响。此外,它提供了一个潜在的方法来研究在细胞水平药物输送涉及感染红细胞表面的微血管。

 相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

 确认

作者承认的支持中国的国家自然科学基金(11671203)和研究生的基础创新在南京航空航天大学,中国。

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