JBB 生物医学和生物技术杂志》上 1110 - 7251 1110 - 7243 Hindawi出版公司 601549年 10.1155 / 2012/601549 601549年 评论文章 骨形成蛋白在颅面外科手术:当前技术,临床经验,和个性化的干细胞疗法的未来 Chenard 克里斯汀E。 1 Teven 乍得M。 1 他 Tong-Chuan 2 里德 拉塞尔·R。 1 吴 霁 1 颅面生物学实验室和发展 部分的整形手术 芝加哥大学医学中心,南马里兰大街5841号 MC 3079年,芝加哥,60637年 美国 uchicago.edu 2 分子肿瘤学实验室,外科学系 芝加哥大学医学中心,南马里兰大街5841号 MC 3079年,芝加哥,60637年 美国 uchicago.edu 2012年 20. 11 2012年 2012年 16 06 2012年 16 10 2012年 2012年 版权©2012克里斯托夫大肠Chenard et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

临界大小的骨性缺陷不能愈合没有外科手术干预,可以对颅面重构构成重大挑战。自体骨移植是修复的黄金标准,但局限于捐赠站点发病率和一个潜在的自体骨的供应不足。替代自体骨移植包括异质成形的和外源的材料的使用,间充质干细胞,骨形成蛋白。骨形成蛋白(bmp)骨形成的重要介质参与的规定osteoprogenitor细胞分化成成骨细胞。这里我们关注的是在实验模型中使用的每个的颅面外科手术和临床应用bmp的重建颅穹窿,口感,下颌骨和建议的模型中使用的每个个性化的干细胞疗法。

 1。介绍

临界尺寸骨性缺陷不能愈合没有外科手术和感染后对颅面重构构成重大挑战,创伤,肿瘤或先天性疾病。自体骨仍是当前黄金标准的捐赠来源组织临界规模的外科修复颅面缺陷;然而,重建这些缺陷往往受限于一个潜在供应不足的自体骨( 1- - - - - - 3]。从自体髂骨、肋骨、胫骨、或其他网站供应是有限的,可以产生显著的施主能级发病率在8 - 10%的病人 2, 4- - - - - - 13]。颅顶的骨移植被认为是黄金标准修复颅面缺陷,从实验动物和临床的经验和数据都表明,膜内的骨移植如从颅盖进行吸收比移植软骨内骨网站做的( 14]。此外,收获颅盖的厚骨移植与最小施主能级发病率( 7, 11- - - - - - 14]。

颅面重构可能在儿科病人更加困难因为自体骨来源特别有限的儿童。在两岁之前,孩子的硬脑膜具有显著的能力reossification颅盖;两岁之后,就失去了诱导显著倾向reossification覆盖骨缺陷( 15- - - - - - 17]。此外,在儿科患者的颅顶的骨移植并不是一个可行的选择,直到孩子六到十岁,当头骨足够发达容忍厚骨移植( 2, 3, 15- - - - - - 19]。自体骨痛是最常见的病态的并发症施主能级,但这些并发症也可能包括血肿、感染、慢性疼痛、神经损伤和意外骨折 1, 5, 6, 18]。

同种异体的植入物如软化或尸体的骨骼和异质成形的骨替代材料,如羟磷灰石水泥、甲基丙烯酸甲酯、陶瓷、钛,和多孔聚乙烯也被用于重建颅面缺陷( 30., 31日]。重建骨缺陷与异质成形的物质可以促进骨性愈合在各种骨科,神经外科和颅面外科手术场景通过促进成骨细胞的迁移到不同类型的支架( 32, 33]。然而,一些并发症和不良结果担心和已报告使用异质成形的和外源的骨替代品。这些风险包括移植物感染,诱导免疫反应,和传染性疾病的传播 32, 33]。例如,黄等人发现,59%的小儿患者羟磷灰石水泥对颅面修理最终在第二年(内感染性并发症 34]。这些代理的一个主要缺点是无法调解osteoinduction及其周围未能纳入正常骨(骨整合)。因此,进一步评估这些材料的安全性和有效性是十分必要的。

异质成形的材料单独使用,结合osteoprogenitor细胞,以及与骨形成蛋白(bmp)促进骨再生( 32]。最佳管理已被证明是骨形成的重要介质参与osteoprogenitor细胞分化为成骨细胞的规定( 35- - - - - - 43]。我国可用于驱动 体外、体内和 体外分化adult-derived osteoprogenitor细胞成骨造骨细胞,调查不同条件的BMP刺激可以提供洞察的方法实现最优有效骨组织生成( 43]。

虽然bmp蕴含着巨大的希望颅面重建,重要的问题一直在生成目前商用的安全形式的重组人bmp (rhBMPs) rhBMP-7 rhBMP-2由于临床重大手术报告网站在craniomaxillofacial水肿和脊髓的应用程序( 29日, 44- - - - - - 50]。直接的影响应用程序的外生bmp骨缺陷也可能被证明是太不可预测的临床使用。某些对实验动物的研究表明,我国可能会抑制骨形成 体内,和应用rhBMP人类脊柱的修复已被证明是与吸收的椎体在某些情况下( 51, 52]。因此,未来疗法涉及植入成骨细胞的细胞分化 体外间充质干细胞的暴露在我国可能是最安全、最有效的治疗方式。

 2。骨形成蛋白(bmp)

骨形成蛋白属于转化生长因子 β(TGF - β)相关的结构总科二聚的disulfide-linked受体配体( 53- - - - - - 57]。TGF - β总科包括蛋白参与调控生物的发展,细胞分化,细胞生长,细胞增殖 55]。他们大多数细胞在体内表达的,和改变表达在正常生物过程不仅涉及如器官形成、胚胎发生,骨折愈合,伤口愈合,而且在病理状态包括癌症、动脉粥样硬化、纤维化疾病,疾病和发育( 54, 58]。

颅神经嵴细胞负责通过膜内的颅面骨骼的形成骨化,过程间充质细胞直接分化成成骨细胞形成膜内的平的骨头。膜内的骨化发生没有中间发展软骨支架的轴向和四肢骨骼的软骨内成骨。轴向和四肢骨骼embryonically来源于近轴中胚层和侧板中胚层细胞,分别相较于推导的颅面骨骼神经嵴细胞。颅神经嵴细胞成骨分化的正常发育依赖于信号与上覆上皮的交互,包括大量的细胞外基质分子,转录因子和细胞因子,包括骨形成蛋白( 59, 60]。骨形成蛋白的功能和表达的多样性和其他生长因子可能负责不同的体系结构和形态发生脊椎动物骨骼的骨头在不同的位置( 61年]。

骨形成蛋白被首次发现蛋白质诱导新创软骨和骨形成的能力 在活的有机体内皮下植入后( 61年- - - - - - 65年]。最初的异位骨形成早期的实验模型归结为未知软化骨骼的属性。后来这些结果显示每个位置的存在引起的软化骨基质( 62年, 66年]。我国已经被证明在脊椎动物发展扮演其他角色,包括地貌成因的信号在原肠胚形成,模式脊椎动物胚胎的身体计划沿着dorsal-ventral轴,肢体模式和发展,和发展的神经系统,肾,肺,心脏,肠道,牙齿,皮肤,性腺( 59, 67年]。

 3所示。骨形态形成蛋白诱导成骨机制

中的交互TGF - β总科是由形成heterodimeric serine-threonine激酶受体复杂( 68年- - - - - - 73年]。BMP信号转导主要由交互与BMP ALK-2 I型受体,3,4,ALK-6 [ 74年, 75年)(图 1)。近距离的持续活跃的II型受体激酶的I型受体heterodimeric BMP receptor-ligand复杂许可I型受体激酶的磷酸化和激活,导致一个活跃的复杂,启动细胞内信号转导 68年, 71年]。中的交互导致下游至少两个不同的信号转导通路的激活:规范化Smad-mediated通路和经典之中p38增殖蛋白激酶通路(MAPK) [ 76年- - - - - - 79年]。

规范化Smad-mediated和Smad-independent p38 MAPK途径显示BMP信号转导。Smad-mediated通路的激活BMP骨形态发生蛋白受体复杂的配体相互作用导致的磷酸化R-Smads 1、5和8,释放他们从细胞膜的内表面。这使得R-Smads和Co-Smad蛋白质之间的相互作用,随后导致接触核进口序列允许heteromeric复合物进入细胞核和激活成骨的基因的转录Dlx5, Osterix, Runx2。Smad-independent通路中的磷酸化的TAK1 BMP中的复杂导致信号转导通过地图p38激酶途径,导致Runx2的转录。

在规范化Smad-mediated途径,激活受体I型受体激酶磷酸化调节Smad蛋白质(R-Smads) [ 68年, 80年]。R-Smads与膜结合受体之间的相互作用是非常具体的,和R-Smads 1、5、8所公认和磷酸化BMP-activated ligand-Ser /刺激酶受体复合物[ 71年]。R-Smad R-Smads导致的不稳定的磷酸化蛋白复合物在细胞膜的内表面,将R-Smads释放到细胞质中( 74年, 80年, 81年]。R-Smads释放到细胞质中允许他们绑定common-partner Smad (Co-Smad) Smad 4 ( 71年, 82年]。Smad 4是唯一Co-Smad还发现的哺乳动物物种和用于信号转导的所有成员TGF - β家庭;因此,绑定不同的R-Smads Smad 4是至关重要的决定不同的信号转导通路的特异性TGF - β总科( 74年]。R-Smads Smad 4可以作为转录因子独立或者当heteromers;混合然而,Smads影响最大的转录调节当R-Smads注定Smad 4 heteromeric复合物( 68年, 71年, 83年]。R-Smad和Co-Smad蛋白质之间的相互作用最大限度地暴露了核进口序列R-Smad蛋白质,导致增加封存Smad heteromers在细胞核 53, 71年]。中的因此,BMP信号级联允许绑定激活R-Smads 1日5日或8 Smad 4,导致形成heteromeric R-Smad-Smad4复合物,随后运往细胞核( 69年, 70年, 83年]。

一旦进入细胞核,Smad heteromers参与成骨基因转录的调控,最重要的是通过成骨的主基因的转录Runx2及其转录辅活化因子Dlx5和Osterix 84年- - - - - - 86年]。BMP信号转导分化期适当的表达水平增加成骨细胞的分化的主要标记,包括标记CTGF早期,早期的中间阶段标记碱性磷酸酶(ALP)和Runx2和晚期标记骨桥蛋白和骨钙素( 39, 87年- - - - - - 90年]。的转录因子Osterix、Dlx5 Msx2极度参与的成骨的影响我国的中介,和纯合子淘汰赛Osterix条件,Msx2, Dlx5老鼠都导致骨生成的重要障碍( 86年]。虽然这些转录因子基因下游的目标Runx2下游信号转导途径和共享许多相同的激活效应Runx2,他们也可以激活不同的独立于Runx2成骨基因( 86年]。Runx2(也称为AML3、CBfa1、PEBP2A1)仍然是关键的最后两TGF -主基因的目标 β和骨形态形成蛋白信号转导途径( 78年, 84年]。Runx2诱导成骨细胞的分化和软骨内骨化需要,膜内的骨化,和牙齿发育 77年, 91年]。纯合子缺失Runx2的老鼠在出生后立即完全抑制骨化是致命的( 92年, 93年]。的Runx2的杂合突变被认为产生某些情况下的常染色体显性疾病cleidocranial发育不良,一种疾病的特点是大量的骨骼异常( 79年]。Runx2至关重要的一代成骨细胞的表型,就是明证的失败Runx2-deficient颅顶的细胞分化成成骨细胞与BMP-2刺激时,肥厚性软骨细胞的刺激而导致一代( 94年]。

Runx2也是Smad-independent BMP和TGF -的最终目标 β信号转导途径( 84年]。TGF - β活化激酶(TAK1)也对丝氨酸/苏氨酸激酶磷酸化,激活的I型受体亚基,初始化一个激酶级联代理通过MKK3 MKK6,调解p38增殖蛋白激酶的磷酸化和激活 85年]。p38 MAPK的激活转录Runx2的最终结果,收敛点规范Smad-dependent通路和经典之中Smad-independent TGF -通路 β和BMP信号( 84年, 85年]。

BMP-2-induced表达成骨分化标记进一步被证明是介导不同不仅p38 MAP激酶系统还通过细胞外信号调节激酶(ERK)信号转导,从而表明BMP信号转导并不局限只Smad-dependent和p38 MAPK信号转导途径( 84年, 95年]。进一步的研究还表明,有我国的重要信号转导途径之间的串扰和Wnt信号通路/ β连环蛋白和igf - 1诱导骨生成的 87年]。与Wnt /交互 β特别是连环蛋白通路影响成骨功能通过等级/轴通过增加表达osteoprotegerin和RANKL的表达减少,导致osteoclastogenesis降低,增加骨形成( 96年]。

 4所示。BMP表达骨缺陷

内源性骨形态形成蛋白表达在骨折部位已被证明是骨折愈合的发生和发展的关键 在活的有机体内( 97年]。相反,本地的超表达BMP拮抗剂‘诺金’和小鬼被证明影响骨形成和骨折愈合 在活的有机体内和 在体外通过减少BMP活动( 98年- - - - - - One hundred.]。超表达的小鼠的大脑影响成骨细胞的分化和表达成骨分化的标志和结果的净亏损骨密度,骨形成率下降,增加骨折没有增加破骨细胞形成( 98年, One hundred.]。类似研究超表达的小鬼了减少骨卷,降低反应的成骨细胞bmp -和骨折率的增加 99年]。

肢体骨折愈合的额外研究limb-specific BMP-2-deficient小鼠模型表明,即使在额外的成骨的因素的存在,BMP-2对于骨折愈合的起始是必要的( 101年]。在nullizygous BMP-2表达式的完全没有老鼠四肢,骨头是完全无法启动再生反应的骨折,并存在剂量依赖的相关性降低骨质密度在BMP-2杂合子( 101年]。

BMP表达在颅面骨骨折的研究也证实我国参与本地颅面骨折愈合过程。BMP活动,以及活动的其他成员TGF - β总科和postreceptor信号通过Smad蛋白质,已被证明是提高本地颅面骨折愈合的膜内的骨化在大鼠下颌骨牵引成骨的羊后截骨术( 102年- - - - - - 104年]。

连同其他之前可以发现关于我国的成骨的特性,这些结果表明,额外的外源性应用bmp可能增加自然作用的内在分泌bmp生产骨骨折或设置的颅面骨骼的重建。大量动物研究探索这种可能性( 102年- - - - - - 104年]。

 5。角色的骨形成蛋白成骨分化

大多数研究骨生成使用骨形成蛋白主要集中在BMP-2 BMP-7,可能由于重组人类形式的商业可用性(rhBMP-2和rhBMP-7)及其临床应用骨折不愈合骨折愈合和脊柱融合( 40, 88年]。虽然在研究和临床应用,常用BMP-2和BMP-7没有以前被证明是最有效的诱导骨生成的BMP在临床和研究家庭之前,他们采用设置( 105年]。创建的重组腺病毒14种不同的bmp (AdBMPs),其中许多以前无法用于研究由于缺乏重组或生物活性的重组形式,导致更好的理解不同亚型的成骨的潜力( 43, 105年]。

在体外和 在活的有机体内AdBMP-transfected间充质干细胞的研究证实BMP-2的成骨的潜力,4,6,7,9 ( 43]。研究BMP-3淘汰赛老鼠曾表明,淘汰赛条件导致骨质密度的增加,证明其作为负调节骨生成的 106年]。目前的证据表明,我国4和7中实力最弱的成骨诱导成骨的BMP的家人和BMP 2、6和9是最强的 41, 43]。BMP-9,研究BMP的家人,是最有效的整体,最强的诱导骨生成 在体外和 在活的有机体内( 40, 42, 88年, 107年]。

BMP-9-induced成骨分化,有趣的是,不像其他的成骨分化诱导成骨的最佳管理(2、4、6和7),已被证明是没有BMP-3[的存在 37, 40, 43, 89年]。这个发现可能表明除了是最有效的诱导骨形成,BMP-9也可能诱导骨生成和成骨分化的间充质干细胞通过一个信号通路,也就是说,重叠,也不同于其他论述bmp信号通路的共享。额外的证据支持这一理论,BMP-9已被证明有一个相对低亲和力受体BMPR-IA利用其他成骨的最佳管理( 108年, 109年]。进一步证明这可以解释BMP-9的独特特征的存在是一个保留氨基端地区未找到其他分泌bmp或其他成员的TGF - β总科;这个功能已经假定提供稳定后BMP-9分泌增加( 87年, 109年]。虽然BMP-9伟大承诺用于临床和实验场景,其安全性尚未建立供临床使用。进一步的研究不仅BMP-9的安全,而且BMP-9在骨生成的机理和正常功能是必要的。

 6。使用bmp在颅面缺陷的实验模型

临界规模的大量研究颅顶的,肺泡和下颌的缺陷模型BMP-induced骨生成了一个成功的结果在各种动物模型。这主要集中在我国的交付,通常rhBMP-2 rhBMP-7,与各种各样的输送系统包括软化骨基质和其他异质成形的材料连同标准的商用胶原蛋白海绵植入物( 15, 94年, 110年- - - - - - 120年]。

最近的一项研究Hassanein等人描述rhBMP-2的比较分析,将厚度颅顶的骨移植,和颅顶的颗粒骨移植修复颅顶的缺陷在兔子 110年]。该研究的作者使用这些移植修复17×17毫米顶骨缺陷和发现缺陷覆盖率实验组之间没有显著差异;然而,rhBMP-2-repaired缺陷比分裂颅盖的厚度和颅顶的瘦骨颗粒骨移植( 110年]。分裂之间没有差别在骨再生厚度厚度和颗粒骨移植( 110年]。

颅骨骨再生临界大小的缺陷在非人灵长类动物使用rhBMP-2也已达到。在高桥等的研究,生物可降解水凝胶被用来提供rhBMP-2猕猴中创建一个缺陷的网站,被发现能够诱导修复即使在低剂量。本机骨桥之间的差距,水凝胶降解,释放BMP。骨头蓄热室并不比自体骨移植,但比不溶性包含rhBMP-2骨基质,和生物可降解水凝胶被发现诱导骨再生( 121年]。这些发现表明,使用交付系统,模拟的自然释放BMP在原生裂缝愈合外生管理最佳管理可能产生增强骨骼再生。

特别注意小儿颅面重建颅盖,rhBMP-7植入已经在临界规模的增长骨骼模型评估颅顶的缺陷婴儿mini-pigs [ 118年]。实验后四个月,期间两个对照组(自体骨移植物)和实验组(rhBMP-7)证明了等效组织学的骨再生和再生骨质量维护的结构、密度、和增长预期的原生颅盖区域的缺陷。这些发现表明,bmp可能会提供一个好的解决方案颅面缺陷儿童骨骼生长。

一个值得关注的研究还考察了我国的再生能力辐照组织的骨头在不利的环境中。病人需要下颌骨切除头部和颈部癌症经常面临所带来的额外的挑战来重建愈合和组织再生治疗辐照站点的设置。BMP-2的表达水平和BMP-4实验已经证明是减少辐照骨( 122年]。后续实验的应用BMP-2老鼠在辐照的下颚骨模型已被证明提供下颌骨切除后相当于未照射组织再生( 123年]。这些结果表明,一个重要的障碍骨组织再生的辐照网站可能会减少当地BMP表达和分泌水平和揭示了BMP可能作用治疗的病人头部和颈部癌症的放射治疗。

 7所示。BMP-Induced炎症在实验模型

除了人类BMP implant-associated水肿的临床报道,BMP-induced炎症也被啮齿动物模型中观察到的软组织炎症反应外生BMP程序( 46, 47]。核磁共振测量的组织水肿卷后高剂量的rhBMP-7和rhBMP-2表明rhBMP-7产生炎症反应比rhBMP-2植入物在相同的设置( 46, 47]。组织炎症也能减弱当rhBMPs在骨形态形成蛋白结合肽的存在,函数作为一个bmp缓释载体的实验模型( 46]。这些发现表明,在适当的条件下对BMP交付,不良的炎症反应可能会减弱。

 8。临床中使用的每个人的<大胆/ >颅面骨骼

最早的一些报告的临床使用的每个部分纯化牛骨头描述成功应用的这些bmp连同钛植入体或冻干软骨重建的各种颅面畸形发现爱伯特和Crouzon综合症( 124年, 125年]。商用rhBMP-2 intraoral应用程序仅仅是FDA批准的颅面骨骼;然而,标示外使用rhBMP-2和rhBMP-7一直在某些情况下试图解决其他特别显著重建挑战craniomaxillofacial骨架( 29日, 48, 126年, 127年]。著名的病例craniomaxillofacial骨架包括颅穹窿的重建,重建牙槽裂畸形,下颌骨缺损的重建。

 9。人类颅穹窿rhBMP-2 <大胆/ >重建

第一个也是唯一一个报道标示外使用rhBMP-2颅穹窿重建医学文献是圣路易斯华盛顿大学的一个案例报告描述重建颅穹窿的儿科患者中使用rhBMP-2和随后的显著不利的头皮和面部水肿,要求手术中止的贪污 48]。作者描述rhBMP-2-infused胶原海绵的偶尔的标示外临床使用植入年龄超过18个月的儿童年龄与巨大的颅骨缺损颅骨重建期间创建程序,否则需要修复自体骨组织嫁接。术后头皮、眶周的和面部水肿手术后颅缝早闭校正通常解决后第一周结束时( 48]。在描述中,一个病人接受metopic颅面重构的颅缝早闭经历了头皮,眶周的,和面部水肿扩展颈椎前路地区没有妥协的病人的气道。为期一周的糖皮质激素锥被用来成功地减少肿胀,直到病人的放电;然而,在停用类固醇在术后7天,患者重建头皮和面部水肿。病人的胶原蛋白海绵rhBMP-2植入物被移除手术术后第十天,迅速肿胀汇出,没有回报。这些结果证实了研究结果相关的不良事件组织肿胀和水肿在以前记录的案例报告rhBMP-2使用颈椎,区域的解剖不良病人结果相关的风险可能致命的呼吸道水肿明显高于颅面地区( 49, 50]。

 10。rhBMPs重建人类的结晶

大量的临床研究和随机对照试验已经证明有效的修复先天性人类肺泡结晶rhBMP体内应用的使用,和文献之回顾这个问题( 20.- - - - - - 25, 128年)(表 1)。

选择临床研究为人类使用rhBMPs裂重建。

作者 一年 描述 主要发现
下巴等。 20.] 2005年 50系列使用rhBMP-2结晶,43例 成功的临床重建49/50结晶;没有提供影像学证据;几例接受牵引
卡斯滕斯et al。 21] 2005年 病例报告在一个病人使用rhBMP-2 分心辅助原位骨紧随其后rhBMP-2胶原蛋白海绵植入;新骨裂网站用于移植到和重建hemimandible畸形
Herford et al。 22] 2007年 回顾性研究使用rhBMP-2 ( n = 12 ) 上颌裂的重要填充新骨的八个十个病人rhBMP-2实验组在CT上四个月
迪金森et al。 23] 2008年 随机对照试验使用rhBMP-2 ( n = 21 ) 裂修复只是成熟的患者发现有更大的体积感的缺陷由新骨的CT测量rhBMP-2组(93%)相比,ABG组(63%),一个独特的发现
Fallucco和卡斯腾斯( 24] 2009年 使用rhBMP-2回顾性队列研究( n = 17 ) 纵向和横向填充上颌裂的新骨与螺旋CT在16岁6个月的十七裂修复
阿隆索et al。 25] 2010年 随机对照试验使用rhBMP-2 ( n = 16 ) 平均骨体积测量CT ABG-treated集团rhBMP-2-treated组低于5.8%

ABG:自体植骨;CT:计算机断层扫描;rhBMP:重组人骨形态发生蛋白。

rhBMP最早的报告病例应用骨裂修复从卡斯腾斯等人和下巴等人在圣路易斯大学文档成功修复先天性与rhBMP-2面部结晶。在下巴等人的情况下系列,50结晶与rhBMP-2 43名患者成功修复临床评估重建取得了49个50结晶;然而,修复的影像学证据在这项研究没有提供和几个严重病例另外用牵引成骨治疗( 20.]。卡斯腾斯等人的研究描述了一个更复杂的情况下一个完整的间隙和下颌缺陷被分心的应用辅助原位修复骨(DISO)和rhBMP-2;胶原蛋白海绵饱和与rhBMP-2植入后DISO产生新骨用来修复裂缝和形成新的骨移植到下颌骨畸形( 21]。之后,2009年的一项回顾性队列研究,也从圣路易斯大学,评估了标示外使用rhBMP-2十七结晶术后6个月使用螺旋CT ( 24]。十六17岁的裂缝维修有两个垂直和横向填充上颌裂的新骨在六个月的螺旋CT评价( 24]。

2007年Herford等人报道12接受裂修复的患者的回顾性研究,十个病人接受rhBMP-2胶原蛋白海绵和两个病人接受自体髂骨移植( 22]。四个月进行影像学评估通过计算机断层扫描(CT)和显示重大进展的骨头在实验组患者中10 8两个八个病人(骨形成有显著低于平均线 22]。骨体积平均一代被发现(7%)略低于rhBMP-2治疗组比ABG组。明显术后肿胀被作者指出rhBMP-2实验组( 22]。

在迪金森等人2009年的一项研究描述了只是成熟的单边间隙的随机化患者肺泡缺陷实验群体使用自体髂骨移植或一个rhBMP-2准备resorbable胶原蛋白矩阵后术前矫正上颌扩张。CT评价骨形成在12个月两组显示的rhBMP-2组更大的体积缺陷填充(93%)相比,自体髂骨移植组(63%)( 23]。ABG对照组也有更高的滞留时间,成本,更多的伤口愈合问题,提高疼痛的供体移植物收获( 23]。这些发现是独一无二的这项研究,表明,只是成熟的接受裂修复的患者可能有更好的结果比自体骨移植使用rhBMP-2;这些研究结果值得进一步调查由于本研究的样本规模小。

2011年阿隆索等人报道的使用resorbable胶原基质rhBMP-2或髂骨ABG的随机对照试验的单侧唇腭裂修复只是不成熟8-12-year-old病人术前矫正上颌后扩张( 25]。平均骨体积测量CT发现略低(5.8%),rhBMP-2 ABG组治疗组相比,但好的结果是实现在两个实验组,每组( 25]。实验组显著术后肿胀据报道只有37.5%的病人经历这种效应( 25]。

 11。rhBMPs人类下颌重建

一些临床病例描述使用rhBMPs重建人类下颌的缺陷已报告在过去的十年里( 4, 26, 29日, 44, 126年, 129年- - - - - - 131年)(表 2)。

选择临床研究使用rhBMPs人类下颌重建。

作者 一年 描述 主要发现
Moghadam et al。 26] 2001年 病例报告使用含BMP poloxamer-based凝胶部分纯化从外源的骨头 成功的临床结果;射线照相确认在3和9个月骨形成;活检组织学证实的骨形成在9个月
Ferretti和Ripamonti [ 27] 2002年 随机对照试验使用软化与BMP骨基质重建部分纯化从外源的骨头( n = 13 ) 活检在两三个月显示骨形成的患者6 BMP和五个七ABG对待
Warnke et al。 28] 2006年 病例报告与体内准备钛网重建移植充满rhBMP-7-coated羟磷灰石块 成功的临床功能结果实现自由皮瓣转移后定制的下颌贪污的上颌骨七周后孵化背阔肌
Clokie,桑德尔( 4] 2008年 病例分析使用rhBMP-7重组软化十病人骨基质 成功的影像学和功能修复下颌骨连续性的所有10个病人
卡特et al。 29日] 2008年 病例分析使用rhBMP-2-soaked胶原蛋白海绵单独或结合骨髓细胞和外源的松质骨芯片;五个病人,四个与下颌骨连续性缺陷和有两个大型下颌骨骨腔 修复下颌骨缺损5例患者中3例评估临床和x光照片;两个失败的患者重建下颌骨连续性缺陷

ABG:自体植骨;CT:计算机断层扫描;rhBMP:重组人骨形态发生蛋白。

首次报道人类临床应用重建下颌骨的骨形态形成蛋白是6厘米的成功重建下颌骨缺损的应用poloxamer-based凝胶含有骨形成蛋白分离和部分纯化外源的骨样本( 26]。射线照相确认骨形成了三个和9个月,和骨活检在九个月提供组织学确认包含健康的骨细胞骨的形成。

2002年,临床医生在同一机构进行了随机对照试验下颌骨缺损重建的十三个病人使用钛网补充与自体骨移植(abg)从髂骨或成骨的设备组成的软化与骨形成蛋白骨基质重建收获和部分纯化从外源的骨头 27]。活检在三个月后,患者2的6成骨的设备有骨形成的组织学证据和五的七abg患者骨形成的组织学证据。

来自德国的一个独特的2004年报告文档的使用准备定制的下颌骨移植体内生长在病人的背阔肌肌重建之前,其使用的大型下颌骨缺损( 28]。贪污是由填充一个定制的钛网外脚手架羟磷灰石的汞合金块涂有rhBMP-7和自体骨髓间充质干细胞。这个准备随后被植入患者的背阔肌肌肉,以便形成血管的七周,移植物内骨化和骨重建下颌骨重建之前。植入移植物的背阔肌的肌肉实际上可以作为人类的生物反应器之前,随后自由皮瓣转移到下颌的缺陷。病人的术后课程被断裂复杂网的对接点附近的脚手架近端下颌骨树桩。骨折导致暴露的植入口腔菌群导致植入物感染和坏死的区域在下颌骨骨。坏死区域被移除手术,其余健康的骨骼部分植入仍在病人死于心脏骤停,直到他15个月后。放射治疗在植入的位置,病人拒绝停止吸烟,和消费的棘手糖果和沉重的食物可能会影响发展的障碍。

两个案例系列文档使用rhBMPs下颌重建,一个使用含有rhBMP-2的胶原蛋白海绵,另一个用软化骨基质重建rhBMP-7 [ 4, 29日]。

上述研究利用rhBMP-2之一是能够证明成功恢复下颌骨连续性三个五名病人接受rhBMP-2植入物。调查人员在本研究报告中,四个,五个病人经历了显著的面部肿胀远远大于预期的自体骨移植重建( 29日]。成功恢复下颌骨连续性使用rhBMP-2 Herford等人也被报道的案例报告由三个不同的患者( 45, 127年, 129年, 131年, 132年]。

Clokie和桑德尔的研究中,成功恢复下颌骨连续性是实现所有十个病人使用rhBMP-7重组软化骨基质和刚性重建板块。肿胀和硬化的植入是在所有10个病例报告但解决术后4周( 4]。

总的来说,这些临床病例提供了强有力的证据表明rhBMPs能够诱导骨生成下颌设置的缺陷,尽管他们不可靠或有效的自体骨移植的黄金标准。回顾总结这些临床研究报告条总体13.5%的失败率rhBMP下颌重建不包括准备植入体内被Herford et al。 45]。

 12。分离、纯化和成人文化间充质干细胞

技术鉴定、分离纯化,亚文化的人类从骨髓间充质干细胞(BM-MSCs)先前建立在许多研究[ 133年, 134年, 134年- - - - - - 136年]。源自人类骨髓间充质干细胞可以培养、冻存祖状态维护,扩大十亿倍 体外( 133年, 137年]。骨髓间充质干细胞是多能干细胞,可以随后被赶下来分化途径骨,软骨,脂肪和结缔组织( 133年, 138年- - - - - - 140年]。除了BM-MSCs,成人脂肪中提取干细胞也被证明有成骨的潜力,已经成功地使用合成支架修复临界大小的颅顶的缺陷小鼠模型( 141年, 141年- - - - - - 147年]。临床上,成骨细胞前体可能会受到这些细胞的寿命在文化和后植入到患者。策略不灭的这些细胞,如adenoviral与人类端粒酶逆转录酶基因疗法,开发并成功地用于桥临界大小的缺陷在动物模型;然而,潜在的肿瘤发生的无限增殖细胞群对病人构成重大风险( 147年, 148年]。尽管协议描述了隔离的通过收集这些细胞从骨髓和隔离的msc坚持文化板块在各种媒体,目前过程不是标准化的,不得进行优化( 135年, 138年, 139年, 149年]。尽管缺乏一个明确的协议隔离和扩张的人类成骨细胞前体,这些多功能干细胞提供了肥沃的土壤对骨形成蛋白的应用发展中成骨组织使用 体外。

 13。范式msc的成骨分化

组织工程策略 体外隔离、扩张和adult-derived间充质干细胞的分化暴露在我国是一种很有前途的替代自体、同种异体,异质成形的骨基质材料在颅面修复。这些个性化的转让和修改osteoprogenitor细胞一个临界尺寸骨性缺陷具有较高的治疗可能引起的颅面畸形修复创伤,肿瘤,感染,或先天性疾病的成人和儿科患者。显著优势的使用间充质干细胞来自患者自身的组织是这些修改后的细胞可以没有许多的潜在的威胁的来源与移植相关并发症和发病率和异质成形的材料,例如,与异质成形的材料的生物相容性不足相关的发病率和异质成形的不育材料和异体移植可以很大程度上避免使用mesenchymal-stem-cell-derived成骨细胞。个性化的 体外分化成骨细胞,与异质成形的材料,也可以满足需要一个稳定的生物基质,可以成长和适应随着时间的推移,一个至关重要的功能重建在成人和儿童。

此外,植入成骨细胞的细胞分化 体外可能会提供一个衬底优于直接植入bmp或每个位置由腺病毒。外源性应用bmp可引起许多临床发病率包括但不限于持续性异位骨结节的形成,高加速,不受监管的骨骼生长,超过了周围组织的能力提供血管和营养支持和局部炎症反应 32, 33, 48, 128年]。此外,缺陷和分化失控的间充质干细胞已被证明负责人类骨骼和软组织肿瘤的形成,如骨肉瘤( 150年, 151年]。不幸的是,人口的细胞暴露于外源性bmp不能监控 在活的有机体内对肿瘤的发展。肿瘤发生的危险存在重组蛋白和病毒的应用;然而,它在基因治疗的设置尤其明显的剂量BMP不是可调(即交付。,没有“关闭”开关)。因此,一个重要的外部障碍治疗的应用交付并且我国缺乏控制的肿瘤发生暴露的细胞群。鉴于这些危险,外生BMP疗法显著谨慎考虑。

相关的不良结果直接外生或adenoviral交付bmp骨缺陷可以预防应用的个性化的成骨细胞。的一个重要优势 体外组织工程的控制策略是肿瘤发生的扩大细胞群;扩大人口的成骨细胞的细胞分化的msc可以测试,以确保病人癌细胞不传回。策略将msc用于颅面修复并不免除困难,然而,当前的技术隔离和扩张的细胞是昂贵和费时。此外,应用程序的 体外、骨组织工程细胞群可能会受到潜在的有限寿命的间充质干细胞和成骨细胞的细胞 体内。进一步研究这些技术的提高可以使用个性化的干细胞患者颅面面临重建的有效和可行的方法。

 利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

 承认

原著的作者向调查人员道歉没有引用由于空间的限制。

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