JBB 生物医学和生物技术杂志》上 1110 - 7251 1110 - 7243 Hindawi出版公司 453519年 10.1155 / 2012/453519 453519年 评论文章 新创肾脏再生和干细胞 Yokote 山中 1、2 实验: Shuichiro 1、2 Yokoo 隆 1、2 张 赫尔曼·S。 1 肾脏病学会分工和高血压 内科 滋庆大学医学院 3-25-8 Nishi-Shimbashi,港区 东京105 - 8461 日本 jikei.ac.jp 2 项目实验室肾脏再生 DNA医学研究所 滋庆大学医学院,3-25-8 Nishi-Shimbashi港区 东京105 - 8461 日本 jikei.ac.jp 2012年 26 11 2012年 2012年 13 06 2012年 16 10 2012年 2012年 版权©2012 Shinya Yokote et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

最近的研究已经报道了调动和激活内源性干细胞技术在肾脏受伤或引入外源干细胞在组织修复。尽管许多最近的优点在肾再生疗法,慢性肾脏疾病(CKD)仍然是发病率和死亡率的主要原因和CKD患者的数量一直在增加。当肾脏的复杂的结构是完全打乱了结束阶段肾脏疾病(ESRD),传统的干细胞治疗不能完全再生受损的组织。这表明整个器官再生可能是一个有前途的治疗方法以缓解未硫化的CKD患者。我们在这里总结干细胞为基础的治疗受伤的组织修复的潜力 新创整个肾脏再生。此外,我们描述必须克服的障碍和可能的应用这种方法在肾脏再生。

 1。介绍

肾脏是一个复杂的组织组成的几种不同的细胞类型包括肾小球足细胞、内皮细胞、系膜细胞、间质细胞、肾小管上皮细胞,细胞连接管。这些细胞类型建立一个精确的细胞环境,交互功能作为一个有效的组织。的 新创重建肾脏是一个更加困难的挑战比许多其他组织的再生,因为其复杂的解剖结构。近年来,再生医学取得了举世瞩目的进步与各种组织报道,多能干细胞/祖细胞有能力再生受损肾组织和改善肾脏功能在实验模型。然而,细胞疗法干细胞注射等组织修复并不是有效的终端阶段慢性肾脏疾病(CKD),这被称为晚期肾脏疾病(ESRD)因为发生的损害肾脏的复杂的结构,包括其支架。目前,全球慢性肾病是一种严重的疾病,导致高死亡率,因为增加了心血管疾病的风险。终端ESRD阶段需要肾脏替代治疗和ESRD患者的数量继续增加,因为捐献器官的短缺。因此,超过290000人在日本ESRD患者正在接受透析。

为解决这一日益严重的临床问题,我们已经取得部分肾脏重建间充质干细胞(msc)为了再生整个人类肾脏功能。此外,我们在动物调查整个肾脏的再生。几乎所有的这些研究使用多能干细胞,和人造材料,胚泡或metanephroi干细胞作为支架。在这里,我们讨论了效用的干细胞包括胚胎干细胞(ES)细胞,诱导多能干细胞(iPS)细胞、msc、和肾脏干细胞/祖细胞,治疗受损的肾脏组织。此外,我们将讨论当前的优势 新创整个肾脏再生和临床使用前必须克服的障碍是可能的。

 2。胚胎干细胞

第一个ES细胞最初来源于胚泡期小鼠胚胎内细胞团的1983 1]。这些胚胎干细胞多能性,自我更新的能力,并能分化成多种细胞类型中胚层的内胚层和外胚层的血统 1]。因此,他们有能力作为一个有效的工具用于肾脏再生疗法。第一个人类ES细胞系汤森和他的同事在1998年成立( 2),随后发现了人类ES细胞系能够区分 在体外到胚胎外的体细胞血统( 3]。如果人类ES细胞培养的8个生长因子(碱性纤维母细胞生长因子(bFGF),转化生长因子 β1 (TGF - β1)、activin-A骨形成含有(BMP-4),肝细胞生长因子(HGF)、表皮生长因子(EGF), β神经生长因子( β神经生长因子)和视黄酸)他们会分化成细胞表达WT-1和肾素( 4]。此外,它已被证明,老鼠胚胎干细胞稳定转染Wnt4将分化成tubular-like结构表达aquaporin-2时培养的HGF和activin-A [ 5]。LY294002的结合、CCG1423 Janus-associated酪氨酸激酶抑制剂1,显示增强小鼠ES细胞分化成一个肾祖细胞池和中间中胚层( 6]。Steenhard等人的调查 体外文化系统中,胚胎干细胞被microinjected到发展后肾,这是培养以确定胚胎干细胞分化成肾细胞的能力。他们发现肾上皮结构,像小管的效率接近50%,在极少数情况下,个体ES细胞中观察到的结构类似于肾小球塔夫茨大学( 7]。此外,当胚胎干细胞,用维甲酸治疗、苯丙酸诺龙,BMP-7,注入后肾的发展,导致了管状上皮细胞几乎100%的效率( 8]。注入胚胎干细胞与brachyury (T)表达式开发后肾移植组织的机关文化,导致他们并入blastemal细胞肾发生的区域。一个注入发展后,生活,新生小鼠肾,这些细胞被集成到近端小管与正常形态和极化的碱性磷酸酶和aquaporin-1 [ 9]。另一方面,我们最近报道说 在体外猴子西文的文化和人类“诱导多能性”细胞在大鼠后肾显示畸胎瘤的形成( 10]。在考虑使用人类胚胎干细胞治疗方法两个主要问题。一个问题是使用捐赠的卵子周围的伦理问题建立胚胎干细胞,另一种是由于组织相容性抗原免疫排斥ES细胞和患者之间的差异( 11]。总之,ES细胞是一个有价值的细胞来源调查细胞发展的机制,但不适合临床应用再生疗法。

 3所示。诱导多能干细胞

高桥和山中报道的产生诱导多能干细胞(iPS)细胞的小鼠体细胞逆转录病毒转移转录因子的表达结构Oct3/4, Sox2, Myc和Klf4 [ 12]。同样,建立了“诱导多能性”细胞从几个哺乳动物物种,包括大鼠( 13, 14),兔( 15,猪 16, 17],猴子[ 18],和人类[ 19]。“诱导多能性”细胞的生成最近报道从人类系膜细胞 20.),尿 21),和管状细胞( 22]。事实上,可以建立“诱导多能性”细胞没有转染Klf4 [ 22),Myc基因,这是一种致癌因素( 22, 23]。这些数据表明,与“诱导多能性”细胞生成相关的致癌风险只能减少表达Oct3/4 Sox2。因此,它是可能的准备特定的多能细胞没有操纵生殖细胞,因为“诱导多能性”细胞多能性,从成年体细胞可以生成。因此,不存在伦理问题的使用“诱导多能性”细胞和免疫排斥与胚胎干细胞相比不应该是一个问题。可能,“诱导多能性”细胞可以提供一个肾脏组织修复或器官再生的细胞来源,虽然不同胚胎干细胞和诱导多能干细胞再生能力成为肾组织尚未阐明。自体的治疗潜力“诱导多能性”细胞的遗传性疾病小鼠模型已经被报道( 24]。因此,“诱导多能性”细胞的生成可能打开门新自体干细胞治疗肾脏再生。最近的一项研究表明,“诱导多能性”细胞的移植,但不是胚胎干细胞,诱导T-cell-dependent免疫反应甚至在同基因的老鼠( 25]。这些数据与使用“诱导多能性”细胞再生医学的概念,因此我们需要评估“诱导多能性”细胞的迹象之前,他们可以用在临床应用。

 4所示。间充质干细胞(msc)

自2000年以来,骨骨髓来源干细胞(BMDCs)用于实验性肾病模型,因为它们能够分化成瀑特异的细胞类型和再生几个部分肾脏。几项研究已经表明,BMDCs治疗可以改善几个受伤的肾组织:管状上皮细胞( 26, 27),系膜细胞( 28- - - - - - 30.),足细胞( 31日, 32),内皮细胞( 33- - - - - - 35]。BMDC治疗有助于肾纤维化的衰减在慢性肾脏疾病进展( 36]。然而,捐赠者BMDC迁移到肾脏是非常罕见的transdifferentiate和他们的能力是有限的。可能的利益管理BMDCs只是来自注射细胞的旁分泌作用[ 37, 38]。骨髓中造血干细胞(hsc), msc,内皮祖细胞和选定的使用人群等BMDCs msc提出了( 39, 40]。注入骨骨髓来源msc可以导致肾脏的修复和改善急性肾功能衰竭的作用。此外,一些研究已经表明,msc来源于肾脏( 41和脂肪组织 42)而不是骨髓的代表一个细胞来源受损肾组织和功能的提高。这些研究表明,BMDC-derived肾脏细胞成分的存在很可能由于MSC人口,成体干细胞的自我更新能力和多功能分化。msc还产生细胞因子如血管内皮生长因子(VEGF), HGF和胰岛素样生长因子- 1 (igf - 1) 43TGF -],抑制profibrotic活动 β,这是一个主要因素,epithelial-mesenchymal过渡(EMT)导致肾脏纤维化 44),导致慢性肾病。这些体液因素采取行动减轻炎症和修复受损肾脏组织。VEGF解决肾小球炎症,提高肾小球毛细血管修复( 45),诱导内皮细胞增殖,防止管周毛细血管的损失( 46]。HGF抑制上皮细胞死亡和加速再生和重建受损肾组织( 47]。igf - 1由msc分泌加速管状细胞增殖和艾滋病的功能和修复受伤的肾组织( 48]。msc诱导的条件媒体获得文化kidney-derived上皮细胞的迁移和增殖,减少近端小管细胞死亡( 49]。这些调查表明,改善肾功能与MSC治疗是最有可能造成的MSC分泌的体液因素作用于受伤的组织。

最近,msc被用于急性肾损伤模型,还治疗CKD [ 50, 51),糖尿病肾病(DN) ( 52- - - - - - 55,在慢性移植物肾病模型( 56]。MSC治疗也减少肾纤维化和改善肾功能在老鼠残余肾模型( 50]。所有血清中细胞因子的水平是减少MSCs-treated CKD老鼠,这表明msc治疗确实可以调节炎症反应和抑制肾脏重构在慢性肾脏疾病。同样,注入msc调节免疫反应,导致肾小球的加速组织修复和改善肾脏功能在DN大鼠模型 52- - - - - - 55]。它也观察到,注入肾移植msc 11周后防止间质纤维化( 56]。这些数据表明,msc移植可以抑制DN和慢性肾病的进展和改善肾功能同种异体移植物在动物和人类身上。相比之下,msc可以maldifferentiate肾小球脂肪细胞伴有肾小球硬化( 57]因此质疑长期MSC治疗慢性肾小球疾病的好处( 58]。此外,最近的报告表明,外部管理的干细胞在临床设置附加险( 59, 60]。

能剧等人报道,尿毒症诱发骨骨髓来源的功能无能msc在动物模型 61年]。尿毒症的msc显示降低VEGF的表达,VEGF受体1,基质细胞衍生因子(SDF) 1 α,增加细胞衰老,减少扩散,迁移VEGF,缺陷和SDF-1 α和管形成 在体外( 61年]。这项研究表明,msc CKD患者可能不合适的细胞来源再生疗法。需要进一步的研究来评估和解决与再生疗法相关的问题为了让安全有效使用MSC肾脏再生。

 5。肾干细胞/祖细胞

成年干细胞/祖细胞已经从许多成人器官克隆细胞,分离自我更新的能力,会引起终末分化细胞的原始组织。肾干细胞/祖细胞存在于成人肾脏和位于肾乳头等特定位置( 62年),肾小管上皮细胞( 63年),肾小球囊( 64年],S3的近端小管( 65年, 66年]。

许多不同的方法进行了调查的功能作用,成人肾肾干细胞/祖细胞( 67年]。的证据的存在肾干细胞在成人肾脏有依赖的存在为溴脱氧尿苷阳性细胞(BrdU),特定的细胞表面标记物如CD133和CD24,或侧面人口(SP)表型。第一种方法利用短脉冲BrdU后跟一个长期追逐。它的基本原理是基于瀑特异性成人干细胞的典型慢骑自行车时间( 68年- - - - - - 70年]。干细胞BrdU合并到他们的DNA和保留这个标签,使检测一段时间( 71年, 72年]。在正常大鼠肾细胞,保留BrdU标记能被探测到的在乳头 62年),以及近端、远端和收集小管( 63年]。这些细胞增殖反应肾损害和分化为成纤维细胞( 73年),近端小管和集合管细胞以及管状结构 在体外( 74年]。虽然更有可能代表干细胞,clonogenicity这些细胞不成立的 75年]。

一个额外的方法来研究肾干细胞/祖细胞是基于特定干细胞表面标记的分析。最近的研究报告,CD133的人口+/ CD24+足细胞的细胞,没有标志,podocalyxin (PDX)是位于尿极肾小球囊。这是唯一在人类肾脏似乎是连续的管状细胞和肾小球足细胞( 58, 64年, 76年- - - - - - 78年]。Clonally-expanded CD133+/ CD24+/ PDX−祖细胞是多功能的,且能够区分成足细胞和管状细胞 在体外( 76年]。这的人口也会导致足细胞的再生和管状细胞注入小鼠后急性肾功能衰竭( 58, 76年]。

方面分析人口(SP)表型采用另一种方法来识别肾干细胞分离整个肾脏。SP这个词是用来描述肝星状细胞分离的使用染料如赫斯特33342和罗丹明123因为肝星状细胞能够流出这些染料。细胞相同的射流在肾脏也可能类似organ-based SP表型和功能如瀑特异性干细胞( 75年]。SP细胞已报告出现在成年啮齿动物肾脏( 79年- - - - - - 82年),和成人肾脏显示multilineage SP细胞分化 体外。注入成年肾脏SP细胞减少肾损害没有明显管集成( 82年, 83年]。这些数据表明,体液因素对肾损伤的改善可能是重要的。然而,目前尚不清楚是否kidney-derived SP细胞实际上是肾干细胞,因为他们的自我更新能力尚未建立 75年]。

林格伦等人最近表明,乙醛脱氢酶(ALDH)活动可以用作隔离与祖细胞特征的标志从成人肾组织 66年]。原发性肾皮质细胞高ALDH活动被fluorescence-activated孤立的细胞分类(流式细胞仪)和表达CD24和CD133,先前描述标记的肾肾小球囊的祖细胞。这些细胞的功能和生物信息学分析表明,他们有一个健壮的表型,允许增加抗急性肾损伤,表明这些细胞可能矛头重新后肾小管损伤。

许多问题的使用肾干细胞/祖细胞再生疗法仍有待回答。这些包括内源性肾干细胞是否可以有效确定,他们是否可以扩展 在体外和发送受损的肾脏。肾干细胞代表只有0.1%的成人肾细胞( 75年, 82年]。因此,整个肾脏分离是必要的,以产生足够的肾干细胞/祖细胞在这些最近的报告。肾干细胞/祖细胞分化等extrarenal干细胞msc、ES、“诱导多能性”细胞可能是有前途的细胞来源肾脏修复。然而,一个可靠的方法诱导extrarenal干细胞分化成肾祖细胞尚未建立。

 6。其他干细胞

最近的研究报道,multilineage-differentiating stress-enduring(灵感)人类皮肤成纤维细胞细胞被隔绝。缪斯细胞的特点是强调宽容,多能性标记物的表达,自我更新。此外,他们有能力区分从一个细胞 在体外和 在活的有机体内为内胚层、中胚层和外胚层的细胞( 84年]。缪斯细胞可能也可能再生受伤肾脏结构和进一步研究使用的再生治疗是必需的。

 7所示。<斜体>新创< /斜体>器官再生 7.1。器官再生使用生物工程脚手架

生物材料工程的进步产生了生物工程支架,促进改善移植细胞的分化。组织工程的策略结合人工支架和干细胞用于肾脏再生。兰扎等人最初报道,histocompatible肾脏功能是通过使用专门的聚合物管作为生成的人工支架( 85年]。他们用真皮成纤维细胞的细胞核移植技术分离成年牛被转移到无核的牛卵母细胞,然后把非手术转入progestin-synchronized接受者。Metanephroi从胚胎消化使用胶原酶,细胞被扩大 在体外直到所需的数量。细胞被播种到专业聚合物管,这是植入相同的牛的细胞克隆。这个肾设备与克隆播种后肾的细胞似乎产生urine-like液体。组织学分析显示设备有分化良好型的kidney-like建设。这包括组织glomerulus-like、tubular-like和血管的元素,这显然是彼此不同,但中连续结构。似乎kidney-like结构整体单向的方式连接到水库,导致尿液的排泄到收集系统。本研究建立了生物工程组织支架是肾脏再生潜力的工具。

 7.2。器官再生利用脱细胞尸体的支架

最近的研究报告说,一个脱细胞的器官可能是有用的作为一个人工脚手架。去细胞过程保存本机微血管网络的结构和功能特点。奥特等人的成功开发功能性人工老鼠心脏使用脱细胞尸体的心脏作为人工支架( 86年]。全心支架与完整的三维几何和脉管系统是由冠状动脉灌注与洗涤剂到尸体的心脏。这颗心被殖民的新生儿心肌细胞和大鼠主动脉内皮细胞培养在生理条件下促进器官发展( 86年]。注入的新生儿心肌细胞收缩心肌,中风执行功能。

尸体的支架也被研究开发可移植的肝脏和肺使用成熟的肝细胞和肺泡上皮细胞,分别为( 87年, 88年]。recellularized移植的移植后,他们成功地充当肝细胞和天然气交换机。这种类型的方法是有前途的再生器官的一个简单的架构。

一系列研究的基础上,罗斯等人成功地重新生成整个肾脏用脱细胞尸体肾支架( 89年]。去细胞的一个完整的大鼠肾脏后,小鼠ES细胞被注入肾动脉的局部血管,肾小球及小管。免疫组织化学分析表明,注射胚胎干细胞失去了胚胎外观和发达成熟的肾细胞。这种方法支持使用灵长类动物肾脏[ 90年),但再生灵长类动物肾脏没有足够的肾功能产生尿液和促红细胞生成素(Epo)。因此整个肾脏功能的重建可能很难使用这种方法。

 8。<斜体>新创< /斜体>器官再生使用的囊胚互补

最近,一个引人注目的进步在胰腺再生利用种间囊胚注入iPS细胞( 91年]。当老鼠“诱导多能性”细胞被注入Pdx1−−/(pancreatogenesis-disabled)小鼠胚泡,新生大鼠胰腺/鼠标妄想拥有几乎完全来自老鼠“诱导多能性”细胞。这一结果表明,当一个空发展利基提供了一个器官,然后“诱导多能性”细胞衍生细胞子代可以重新细分,可以发展成失踪的内容的利基。事实上,他们几乎完全可以形成一个复杂的器官,由捐赠“诱导多能性”细胞的细胞分化,即使来自不同种族的囊胚互补。

Espejel等人产生嵌合体小鼠的肝细胞是来源于“诱导多能性”细胞从囊胚fumarylacetoacetate水解酶缺乏症( 92年]。整个肝脏由iPS细胞衍生的肝细胞的老鼠成年。“诱导多能性”细胞有分化为成熟肝细胞的内在能力,提供完整的肝脏功能。“诱导多能性”细胞来源的肝细胞也复制了独特的正常肝细胞的增殖能力。

囊胚互补系统最近被应用到整个肾脏重建( 93年]。小鼠“诱导多能性”细胞注入小鼠胚泡,不表达SAL-like 1 (Sall1)锌指核肾脏发展至关重要的因素。新生鼠肾脏具有派生几乎完全注入了“诱导多能性”细胞。虽然这是一个有吸引力的系统,它不是用于临床使用,因为它是不可能生成血管和神经系统。此外,再生肾脏免疫组织化学分析表明,肾血管系统包括肾节段、大叶性,interlobar,弧形,小叶间小动脉的嵌合结构源于宿主细胞和捐赠者iPS细胞( 94年]。当老鼠“诱导多能性”细胞被注入Sall1-null小鼠胚泡中,他们并没有产生鼠肾脏在老鼠身上。这表明,老鼠参与交互的关键分子间质和输尿管的味蕾与老鼠也没有交叉作用。因此,生成xenoorgan使用xenoblastocysts,需要生成一个宿主动物菌株缺乏所有的血统,导致肾脏( 93年]。目前最重要的伦理问题涉及操纵异构囊胚包含“诱导多能性”细胞仍悬而未决。此外,虽然很难以生成种间嵌合体动物,囊胚互补似乎是最有前途的一个肾脏再生的策略。

 9。<斜体>新创< /斜体>器官再生使用的后肾Xenoembryos增长

胚胎后肾是原基的成年哺乳动物的肾脏,代表了一种可移植的肾脏的源 95年- - - - - - 99年]。Metanephroi植入大量肾皮质或网膜继续发展和扩大。宿主动物的分化metanephroi血管小球和成熟的近端小管和产生尿液 95年, 96年]。后一个完整的ureteroureterostomy anephric老鼠,移植后肾显示延长寿命( 96年]。移植后肾也是新陈代谢功能和产生促红细胞生成素和肾素,以及提高宿主动物的血压( One hundred., 101年]。此外,猪metanephroi移植到老鼠的网膜对待costimulatory封锁[ 97年)或移植免疫缺陷小鼠的肾胶囊 98年),也分化成有功能的肾单位。尿素氮和肌酐的水平更高的囊肿液移植产生的组织,比移植小鼠的血清( 98年]。这表明后肾移植肾脏再生的潜在来源地址为肾移植器官短缺的问题。

我们试图重新生成整个肾脏功能使用发展中heterozoic胚胎器官工厂。我们试图使用这种机制应用干细胞的胚胎的器官发生的利基。在开发期间的后肾后肾间质(毫米)最初从肾原性的绳尾部分的形式 102年)和分泌神经胶质细胞line-derived神经营养因子(GDNF),导致附近的沃尔弗氏管产生输尿管的芽( 103年]。因此,我们microinjected GDNF-expressing人类msc (hMSCs)萌芽。收件人胚胎生长在一个胚胎培养体系,和开发形成的后肾器官培养( 104年, 105年]。无毒化处理也可以执行使用thermoreversible GDNF聚合物( 106年]。捐赠者hMSCs被发现被集成到基本的后肾和形态分化管状上皮细胞,间质细胞,肾小球上皮细胞( 104年]。这些数据表明,使用异型生物质胚胎生长发育过程允许内生hMSCs经历一个上皮转换和发展成一个策划肾元包括肾小球上皮细胞和肾小管上皮细胞。hMSCs也可以分化成后肾间质肾发展( 104年]。

然后我们检查是否有尿液生产的“neokidney”,主要对成功的重要性 新创肾再生。排尿要求新肾脏有收件人的适当的血管系统。因此,我们将metanephroi移植到网膜血管集成为了让从收件人功能肾单位。作为一个结果,一个hMSC-derived neokidney生成包含人类肾单位和主机的脉管系统( 105年, 107年]。此外,neokidney产生尿液显示更高的浓度比血清尿素氮和肌酐的收件人。这表明开发neokidney网膜被过滤能产生尿液收件人的血( 107年]。此外,hMSC-derived neokidney人类促红细胞生成素分泌,刺激的诱导宿主动物贫血的,表明这个系统保留了正常的生理调节促红细胞生成素水平( 108年]。

当前系统开发可能不重建输尿管的芽的衍生品。因此我们试图判定输尿管的msc可以分化成芽祖用小鸡胚胎。表达了我们的hMSCs注入鸡输尿管的芽祖地区和他们迁移的尾延伸沃尔弗氏管( 109年]。hMSCs被集成到沃尔弗氏导管上皮细胞表达LIM1,显示他们可以分化成沃尔弗氏导管细胞的影响下当地xenosignals [ 109年]。这些结果表明有可能重建整个肾脏移植hMSCs在一个合适的时间和地点再生MM的衍生品和输尿管的萌芽状态。

我们最近报道,异种器官移植后肾为内生MSC分化成Epo-producing组织提供了一个利基市场( 110年]。异种器官移植后肾,从老鼠到鼠标和同样从猪到猫,促红细胞生成素的表达宿主动物起源,如图所示,使用物种特定引物PCR和序列分析。这表明,有招聘的宿主细胞和促红细胞生成素生产。Epo-producing细胞未分化与整合船舶因为他们不coexpress内皮标记。相反,Epo-producing细胞显示来自宿主细胞循环,如图所示的增强型绿色荧光蛋白(EGFP)表达式的种植移植嵌合体小鼠轴承从转基因小鼠骨髓表达EGFP Epo启动子的控制下。这些结果表明,在异种移植供体细胞迁移和分化发展后肾物种之间可能是一致的。Epo-producing细胞被注入人体骨骨髓来源确定为msc msc和内皮祖细胞到NOD / SCID小鼠。此外,利用转基因metanephroi ER-E2F1 suicide-inducible老鼠,xenotissue组件可以被消除,使自体Epo-producing组织。我们的发现可能缓解不利影响由于长期免疫抑制和帮助减轻伦理问题。这些数据表明,xenometanephroi可以提供适合主机骨髓细胞分化成Epo-producing组织和他们可以重建包括只使用fate-controlled动物宿主细胞的组件。

 10。体外<斜体> < /斜体>肾脏再生没有任何脚手架

许多研究小组正在调查是否多能干细胞可以分化成肾脏结构没有任何外部脚手架。ES或“诱导多能性”细胞分化成成熟的细胞类型在成人器官,如胰腺( 111年, 112年),肝脏( 113年, 114年),和肠 115年)通过使用逐步协议模仿胚胎发育的机制。为了再生胰岛素生产细胞,ES ( 111年)或“诱导多能性”细胞( 112年)第一次被分化成明确的内胚层,前肠内胚层,其次是胰腺祖细胞,并最终insulin-expressing内分泌细胞。另一方面,最近的研究表明,三维自治形成腺垂体( 116年和光学帽 117年)结构总体多能胚胎干细胞的文化。Osafune等人先前建立的一个细胞MM,高度表达Sall1,可以形成菌落,重建一个三维的肾脏肾小球和肾小管组成的结构 118年]。最近的一项研究还建立了一个新方法离解成单细胞胚胎肾脏的悬浮液,然后reaggregated形成organotypic肾结构( 119年]。这些调查表明建立整个肾脏的可能性从多能干细胞通过逐步分化的方法。这将涉及最初导演多能干细胞形成中间中胚层,然后肾祖细胞( 11]。由于三维肾脏结构也可以由这些多能干细胞 在体外。

信号参与胚胎肾发展尚未完全揭示和所需的技术“诱导多能性”细胞分化的诱导肾细胞仍不确定。此外,肾血管系统的路由重建再生肾脏和接受者之间的尚不清楚。因此,这个领域需要更多的研究和进一步发展干细胞生物学的发展将使治疗肾脏疾病的新的治疗策略。

 11。结论

我们已经总结了肾脏再生治疗最新进展,包括潜在的干细胞治疗受损肾组织和再生器官 新创。这时,利用干细胞/祖细胞再生疗法都有各自的优势和劣势。尽管胚胎干细胞多能,有伦理问题与生殖细胞的操作产生胚胎干细胞。同样,“诱导多能性”细胞多能但使用逆转录病毒转导和我们有限的理解它阻碍“诱导多能性”细胞的临床潜力的影响。使用肾肾再生干细胞/祖细胞受到其限制生长和分化潜力以及他们的患病率较低。因此,肾干细胞/祖细胞似乎不适合整个肾脏再生。相比之下,msc易于接近,尤其是来自脂肪,不需要技术操作。然而,msc CKD患者可能不适合再生疗法,因为尿毒症引起的功能性无能msc。另一方面,最近,新发现对这一观点已报告( 120年]。最优的细胞来源的决心 新创肾脏再生仍然是一个重要的目标。

另一方面,我们要努力再生 新创整个肾脏功能通过使用xenoembryos和调查成功重建功能肾脏的一部分来源于hMSCs,因为的必要性 新创开发一个完整的功能器官对ESRD患者。在此基础上成功,我们正在调查猪是否适用于我们的系统,因为猪肾脏几乎相同的体积是人类肾脏( 98年]。即使肾脏再生使用不同的动物,如xeno-decellularized尸体器官,xenoblastcyst, xeno-embryos,是一种很有前途的策略,仍有争议的道德问题。然而,我们希望该系统在大型动物的发展将促进更大的器官,更适用于人类,让努力解决器官捐赠者的短缺。

 承认

这项工作是由教育部的资助,支持日本的文化、体育、科学和技术。

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