JBB 生物医学和生物技术杂志》上 1110 - 7251 1110 - 7243 Hindawi出版公司 520940年 10.1155 / 2011/520940 520940年 评论文章 调节性T细胞和寄生虫 Velavan TP。 1 Ojurongbe Olusola 1、2 Terrazas 路易斯。 1 热带医学研究所 图宾根大学 72074年图宾根 德国 uni-tuebingen.de 2 医学微生物学和寄生虫学 Ladoke Akintola大学 4400年PMB Osogbo 尼日利亚 lautech.edu.ng 2011年 29日 12 2011年 2011年 30. 06 2011年 19 09年 2011年 04 10 2011年 2011年 版权©2011 TP。Velavan和Olusola Ojurongbe。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

人类宿主遇到一系列广泛的寄生虫;然而,至关重要的方面是失败的宿主免疫系统清除这些寄生虫尽管抗原识别。最近,出现了一种新的免疫的概念,提供了一个框架来更好地理解宿主对寄生虫感染的几个方面。人们普遍认为寄生虫能够调节效应的大小反应诱导调节性T细胞亚群)人口和一些研究调查是否该细胞群在平衡保护性免疫中发挥作用和发病机制在寄生虫感染。本文讨论了几个Treg-mediated机制在人类宿主免疫抑制,侧重于亚群的功能作用和调节基因多态性在传染病。

 1。由寄生虫免疫调节

在本文中,我们指定寄生虫作为真核生物病原体主要包括原生动物和蠕虫和生存他们主机部分或完全的生命周期。他们使用各种策略对宿主先天免疫系统的一种有效规避。先天免疫很少消除寄生虫但能成功地抑制增长,而他们招募抗原T细胞和B细胞分化成效应细胞,阻止感染( 1]。对于一个有效的寄生虫生存,逃避适应性免疫仍然是关键的 2]。在这个场景中,寄生虫与宿主免疫系统平衡提高其存活率。这种平衡是通过复杂的先天性和获得性免疫反应改变主机的调节性T细胞亚群)发挥重要作用[ 3]。

 2。调节性T细胞

理解复杂的细胞和分子机制,调节宿主免疫反应在免疫学寄生虫感染仍然是一个关键问题。宿主免疫力的严重影响发生感染是由于寄生虫引起亚群,进而抑制物质效应细胞( 4]。亚群的T细胞功能的一个子集来控制免疫反应。亚群的主要作用是积极抑制一些病理和生理在宿主的免疫反应,从而导致免疫内稳态的维护 5- - - - - - 7]。虽然亚群被定义为T细胞免疫反应抑制的活动,它已被证明,调节性T细胞数量保持多样化( 8];几人诱导针对传染病挑战和其他人视为自然监管机构( 9]。寄生虫可以巧妙地操纵自然通过修改T细胞亚群的免疫反应在感染现场在一定程度上可以减轻感染负担,从而为更长的时间框架的主机( 10]。特征明显的CD4细胞亚群+CD25+人口和代表外围CD4的10%左右+T细胞在小鼠和人类( 11]。亚群是T细胞的免疫反应,这些自然的负调控亚群在胸腺产生发展和第一次出现在胎儿血液循环( 12]。抑制活动丰富CD4等天然亚群+CD25+起着至关重要的作用在免疫应答的启动和编制 13, 14]。CD4+CD25+人口揭示Foxp3转录因子的高表达是至关重要的天然Treg细胞的分化和功能( 15)和编程抑制T细胞功能( 16, 17]。Foxp3+亚群发挥重要作用在控制响应的贪婪,因为他们普遍平衡,限制有害免疫介导的病理主机同时仍然允许足够的免疫压力对病原体( 18]。

 3所示。抑制机制

t细胞受体仍然触发抑制功能的关键在天然和诱导亚( 19]。T细胞的调节是通过contact-dependent监管或可溶性免疫抑制细胞因子等因素。迄今为止,显然没有确切机制假设来解释亚所展现出来的抑制功能。

3.1。Contact-Dependent机制

许多不同的假设已经演示了如何亚群的规范是基于contact-dependent抑制的机制。然而,两个特定的机制进行了综述。机制之一是T的交互效应配体CD80和CD86 cytotoxic-T-lymphocyte-associated蛋白质(CTLA-4)。这种交互触发免疫抑制信号的传播T效应细胞从而抑制效应T细胞功能( 20.)(图 1(一))。CTLA-4表达在CD4水平高+CD25+亚群,有大量的证据表明,CTLA-4表达的自然在Treg-mediated抑制亚群具有关键作用 在活的有机体内和 在体外( 6, 21, 22]。在另一个模型,costimulatory分子CD80和CD86表达的抗原递呈细胞(apc)与CTLA-4导致间接信号和激活的被罩(吲哚胺2,3加双氧酶)的树突状细胞(dc),一种酶负责免疫耐受效应T细胞( 23)(图 1 (b))。被罩催化转化的色氨酸犬尿氨酸提供免疫抑制DCs细胞毒性或当地环境的影响 新创代亚( 8]。研究报道降低激活T细胞和T细胞的缺失与色氨酸浓度减少文化( 23, 24]。研究也表明,人类适应亚优先表达granzyme B和有能力杀死perforin-dependent方式外源的肿瘤细胞( 25]。符合这些研究,证明两种亚型CD4+CD25+亚展览perforin-dependent对各种自体靶细胞包括CD4细胞毒性+,CD8+,CD14+单核细胞和树突细胞( 26]。

抑制的机制(s):说明了各种分子和细胞机制解释亚如何抑制宿主免疫反应。(a)依赖机制costimulatory接触分子,即CD80/86,与CTLA-4触发免疫抑制信号效应细胞导致微妙的效应T细胞功能。(b)接触的相关机制,CD80/86表达APC与CTLA-4导致间接信号、激活油导致免疫抑制效果。(c)的相声TGFßAPC TGFßII受体表达导致免疫抑制cytokine-mediated抑制功能。

 3.2。免疫抑制细胞因子介导

联系相关的抑制机制相比,报告显示,细胞因子il - 10和转化生长因子(TGF-ß)等需要 在体外调解抑制( 27, 28]。几个 在活的有机体内研究表明免疫抑制细胞因子抑制的作用。在这个模型中,Treg-dependent抑制肿瘤特异性CD8 T细胞介导的细胞毒性要求表达TGF-ßCD8细胞受体,从而展示特定的角色TGF-ß信号抑制的细胞毒性细胞的增殖(独立的 29日)(图 1 (c))。细胞因子il - 10妨碍抗原呈递能力通过下调MHC II类和DCs costimulatory分子从而防止树突细胞的成熟和激活在人类和小鼠( 30.]。TGF-ß也会使MHC II级表达和DCs costimulatory分子( 31日]。

此外,在小鼠模型,最近的一项研究表明,寄生虫疟原虫已经进化出一个新颖的机制直接Foxp3扩张+亚群可能的关键部分寄生虫在宿主体内生存的战略更长的时间 32]。在感染肠道寄生虫 h . polygyrusFoxp3-expressing CD4的扩张+观察T细胞。的 h . polygyrusexcretory-secretory抗原(他)诱导亚群,并演示了压制 在体外效应细胞增殖。假设提出,他的结扎TGF-ß转化生长因子受体,促进了Smad2/3磷酸化。Foxp3感应,他失去了在显性负TGF-ßRII细胞和由TGF-ß信号消除抑制剂( 32]。

 4所示。亚群和热带疾病

亚群可以减少有害的炎症和免疫反应机制,细胞间接触,抑制细胞因子和细胞因子不足。这可以防止一个名免疫反应与旁观者组织损伤在感染宿主反应( 33]。然而,亚也可以冲Th2反应如IL-5-dependent嗜酸性粒细胞激活需要杀死寄生虫。之间的相互作用和平衡主机Th1、Th2和亚群反应是至关重要的防御寄生虫感染( 34]。最早的一些研究强调自然treg帮助控制免疫介导的病理的程度。在疟疾感染的CD4细胞数量增加+CD25+Foxp3+T细胞被发现在人类和小鼠疟疾感染( 35, 36]。证据的亚群的作用抑制t细胞的反应在疟疾最初在小鼠模型中,亚群在哪里已知与寄生虫或延迟增长( 37, 38]。高亚群数量增加寄生负载和发展人类感染所致 恶性疟原虫( 39, 40]。考虑到这些严重疾病和免疫病理恶化,之间的联系的研究探讨CD4的角色+CD25嗨Foxp3+CD127——/罗亚群在决定疟疾感染的结果。在冈比亚的儿童患有严重的进行的一项研究中,无并发症临床疟疾和健康(控制),亚无法控制在急性炎症,严重的 恶性疟原虫感染,表明该组件可能会迅速被致命的感染( 41]。亚群可能有利于宿主的后期感染当寄生虫血症是只是表达下调炎性反应,从而防止免疫介导的病理( 41]。另一方面,如果过早treg调解他们的抑制效应,这可能阻碍了反应所需的初始控制寄生虫血症,也允许寄生虫大肆增长,这可能会导致严重的疾病。它也表明,患有急性 间日疟原虫感染了循环的一个重要增强亚产生抗炎(il - 10和TGF-ß)以及炎性(IFN - γIL-17)细胞因子,进一步积极与传播寄生虫( 42]。Malaria-specific诱导亚一直在观察各种各样的实验小鼠感染疟疾( 36, 43),但他们的角色在预防严重的疟疾病理仍不清楚。

亚被广泛认为是参与沉默的免疫反应在慢性阶段丝虫的感染。虽然慢性盘尾丝虫病(河盲症)患者拥有更高的蠕虫的负担,他们揭示小/没有皮炎的迹象。研究认为,Tr1 (CD4的子集+il - 10 T细胞)产生大量增加,IL-5和干扰素- γ水平赋予一种免疫抑制效果( 44)在慢性盘尾丝虫病的个体,而在动物模型的研究表明,一种微妙的免疫反应是由雌性蠕虫( 45, 46),取决于TGF - β密切和il - 10,两个细胞因子参与的活动和感应亚( 47- - - - - - 49]。在 Litomosoides倍模型,诱发感染性L3阶段CD4细胞的扩散+Foxp3+亚群,增加CD4的百分比+T细胞群表达Foxp3在感染的网站+细胞在感染后7天内( 49]。CD4+调节性T细胞群也被发现明显高于在其他几丝虫的感染,包括 与象皮病马来( 50),胃肠道线虫 Heligmosomoides polygyrus( 51, 52),和肠道/ muscle-dwelling线虫 旋毛虫( 53]。

恰加斯病,热带疾病所致 鲁兹锥体是已知的导致心肌病,心脏的炎症反应( 54]。更大比例的Foxp3的发生+人口已经证明控制心脏的炎症反应期间恰加斯病( 55]。因此,Foxp3+细胞可能参与炎症反应的可能机制,防止恶化[ 54, 55]。建立了亚群的作用类似的模式与非洲锥虫病一个天然Foxp3的小鼠模型+亚群诱导il - 10生产与微妙的CD4 IFN-gamma反应+和CD8+效应T细胞。此外,亚也下调经典活化的巨噬细胞导致降低tnf活性( 56]。Treg活动被认为是减少组织损伤的宿主细胞表明基本角色发展的天然亚群在非洲锥虫病(宽容的表型 57]。

的免疫反应 弓形虫胞内寄生虫、弓形体病的病因代理人,主要特征,表明细胞免疫起着至关重要的作用在控制感染( 58]。的亚群显示调节的保护性免疫反应 弓形虫,从而导致一个强大的Th1免疫反应( 59, 60]。同时,相信没有亚弓形体病可能诱发炎症失控 60]。

Foxp3-expressing treg parasite-driven涉及抑制宿主免疫在慢性感染( 32]。慢性寄生虫感染的主要影响之一是诱导t细胞海波响应( 61年]。机制已经被认为是多个,自然和诱导亚群的参与调节效应T细胞反应在慢性感染提出了( 62年]。相关的细胞因子il - 10和TGF-ß监管,表明监管人口感染期间被激活。il - 10的重要性作为一个重要的中介的监管在寄生虫感染已经被公认在人类和小鼠( 63年- - - - - - 65年]。在人类丝虫病,严重感染者有很高的il - 10水平和il - 10信使RNA生产与T细胞增殖呈负相关( 34, 66年]。同样的感染实验 曼氏裂体吸虫显示与免疫调节机制有关,包括Treg可能有助于控制发病率和抑制抵抗再感染。Treg反应控制Th1、Th2反应以il - 10的独立的方式( 67年, 68年)和相关的监管肉芽肿形成慢性感染( 69年]。在一项研究中患者感染 美国曼在肯尼亚,据透露,一些患者CD3的比例更高+/ CD4+/ CD25高亚,随后用吡喹酮治疗后下降。并不是所有的研究结论 曼氏裂体吸虫来华的循环亚群比例较高的个人发展。有效治疗减少亚群的比例和他们的表型,可能是因为常数接触抗原的清除血管内,排卵成虫( 70年]。在点头小鼠模型中,治疗 美国曼卵抗原(海)显示移植TGF-ßT细胞和Th2细胞导致Foxp3的扩张+决定SEA-mediated糖尿病仍然是至关重要的结果( 71年]。同时,hsp60肽(SJMHE1) 美国日本血吸虫诱发CD4+CD25+Foxp3+亚两 在活的有机体内和 在体外导致后续释放il - 10和TGF-ß[ 72年]。

线虫感染已被证明产生监管细胞在小鼠和人类的扩张( 73年]。秘鲁首都利马的一个研究,在人类T淋巴细胞病毒(htlv 1)患者有或没有 类圆线虫属感染,增加CD4的比例+CD25+Foxp3+亚群患者的观察 美国stercoralis和htlv 1合并感染与正常对照组相比 33]。此外,那些CD25的比例增加+FoxP3+细胞抗原减少驱动生产IL-5和更低的嗜酸性粒细胞计数。这减少了响应与CD4细胞的比例呈负相关,CD4细胞+CD25+FoxP3+,这表明这些细胞的作用削弱抗原驱动的保护性反应。

内脏利什曼病(重要的)代表了一种寄生虫病,已被证明不诱导自然亚群的扩张。在一项研究中患者出现的症状黑热病,Foxp3的频率+细胞重要的治疗前后患者没有得到增加,他们既不上升相比,控制流行。因此得出结论:积极重要的不是增加频率的外围Foxp3 Treg或感染部位的积累 74年]。虽然活动六世不引入Treg的扩张,它已被证明在动物模型中,Treg直接负责其再活跃( 75年]。原发感染期间, l .主要可以传播到其他组织体内寄生虫后可能会持续减少和治疗 76年, 77年]。这些持续的寄生虫与对再感染建立强大的免疫力有关,一个被称为伴随免疫( 75年, 78年, 79年]。亚发现了大量在这些再感染网站虽然减少了初始感染现场确认其重要性的复活六世感染。显著增加生产真皮和LN CD4 il - 10+T细胞活化过程中已被证明证实il - 10的介导作用 利什曼病在敏感和抗性个体( 80年, 81年]。在猕猴( 解剖)模型, 原虫应变产生自我修复皮肤损伤是用来描述全身和局部细胞介导的免疫反应导致肉芽肿生长在受感染的主机控制。感染的决议被观察到依赖伴随招聘白介素(IL) 10-producing CD4+CD25+调节性T细胞(Treg)抑制效应T-cell-mediated炎症反应( 82年]。

 5。调节基因多态性

寄生虫宿主施加选择压力,负责推动多样性基因家族和免疫基因多态性在许多人口。病原体驱动选择免疫基因可以改变启动顺序和可以直接大量基因表达的变化 1]。许多位点被Treg活动有关。基因如 - 2, il - 4, il - 10, IL-13, STAT-4, STAT-6, GITR, 通常, Foxp3建立了关键球员在调节亚( 1]。调查人类多态性位点与Treg活动可能潜存于对感染的易感性和Treg表达水平。许多这些多态性进化和维护人类暴露于传染病。基因型的关联预测可能易感性,并允许识别对象罹患此病的风险和可能受到的治疗治疗。

调查人类免疫相关基因多态性的被用来确定Treg表达水平,从而对寄生虫感染的易感性的程度( 10]。单核苷酸多态性(SNPs)等基因的启动子区域 STAT6, Foxp3, TNFRSF18是特别的功能(作用 4, 10, 83年]。感兴趣的一个基因中起着关键作用的功能亚群是 il - 10基因位点。在人群暴露于 利什曼虫braziliensis在巴伊亚、巴西、遗传分析 il - 10-819 c / T多态性SNP,位于 il - 10子,表明,C等位基因病变的风险增加。的 il - 10-819 C / C基因型与更高水平的 il - 10比C / T, T / T基因型展示的重要作用 il - 10在人类感染的皮肤损伤 原虫( 84年]。同时, il - 10启动子多态性最近被证明影响非特异性总IgE水平,但不是schistosomiasis-specific免疫( 85年]。恰加斯病低 il - 10表达是与心脏功能和显示多态性等位基因,这与低表达 il - 10,随着恰加斯病心肌病的发展有关。 il - 10基因多态性和 il - 10表达是很重要的在确定敏感性chagasic心肌病( 86年]。还在疟疾感染,这是表明,常见的il - 10启动子进行单条件对重症疟疾贫血和循环功能变化 il - 10、tnf和 il - 12水平在恶性疟疾的儿童 87年]。在一项研究中受试者泌尿感染血吸虫病在马里,协会之间被发现 STAT6(rs324013)基因多态性与感染在受试者20年而相同的研究没有观察到任何协会 il - 4和 IL4R多态性( 88年]。 IL-13启动子多态性也一直与尿路血吸虫病( 89年]。

 6。结论

总之,传染病免疫学是一个令人兴奋的领域的交叉免疫反应调节的新概念。尽管广泛的研究,但仍有许多尚不清楚关于Treg的机制和活动。更全面的理解机制和基因表达途径Treg活动至关重要,如果要开发新的治疗策略。Treg细胞的能力来控制免疫反应的许多方面使他们一个有趣的模型来研究可能的免疫调节干预。

 确认

作者道歉这些研究人员的工作没有被引用在本文中由于空间限制。作者感谢博士本杰明Mordmuller批判阅读本文。他们感谢教授Jurgen FJ库恩(祝福的内存)为所有他的科学支持。这个项目是由欧盟commission-TRANCHI (inco - ct - 2006 - 032436)。TP。Velavan被财富支持格兰特(1916-1-0)Universitatsklinikum图宾根和o . Ojuronbe亚历山大•冯•洪堡格兰特。

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