BCA 生物无机化学与应用 1687 - 479 x 1565 - 3633 Hindawi 10.1155 / 2021/9489926 9489926 研究文章 Dicarboxylate Pt (IV)高活性化合物的自组装可以影响他们的细胞吸收? https://orcid.org/0000 - 0002 - 4732 - 7508 Ravera 毛罗。 https://orcid.org/0000 - 0002 - 1181 - 1955 Gabano 伊丽莎白。 https://orcid.org/0000 - 0002 - 4493 - 7124 perinatal 埃琳娜 https://orcid.org/0000 - 0003 - 4445 - 7689 Rangone 比阿特丽斯 Bonzani 迭戈 https://orcid.org/0000 - 0002 - 6706 - 9454 Osella 多梅尼科 Natile 乔凡尼 Dipartimento愿望e Innovazione Tecnologica 意大利东方德尔皮埃蒙特 Viale米歇尔11 亚历山德里亚15121 意大利 unipmn.it 2021年 19 6 2021年 2021年 26 4 2021年 1 6 2021年 19 6 2021年 2021年 版权©2021 Mauro Ravera et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

自发的自组装的可能性dicarboxylato Pt (IV)高活性化合物和后果的吸收在癌症细胞在不同的水解决方案评估。4 Pt (IV)复合物,即(OC-6-33) -diacetatodiamminedichloridoplatinum (IV), 王牌,( OC新思维)-diamminedibutanoatodichloridoplatinum (IV), 但,( OC新思维)-diamminedichloridodihexanoatoplatinum (IV), 十六进制,( OC新思维)-diamminedichloridodioctanoatoplatinum (IV), 10月一直在我)milliQ水分散,ii)磷酸缓冲盐和iii)完成细胞培养媒体(RPMI 1640或DMEM)含胎牛血清的边后卫。样品,分析了动态光散射(DLS)测量纳米颗粒的尺寸和分布可能存在。提供的电动电势的产生的聚合物的稳定性。对于最亲脂性的系列的化合物,即 10月并在较小程度上 十六进制,形成的纳米聚合物已经被观察到,特别是在最高浓度测试(10 μ米)。细胞培养基有效应分解这些纳米颗粒,主要由于白蛋白的内容,可以通过共价有机链相互作用(疏水性)交互。为 10月在最高浓度,用于吸收测试(10 μ米),结合被动扩散和内吞作用自组装纳米粒子的细胞摄取高于被动扩散的存在。在研究细胞吸收A2780卵巢癌细胞使用细胞松弛素D,观察内吞作用的显著抑制 10月。在这些实验条件,吸收之间的关系,亲油性变得几乎线性指数。自 10月抗癌药物前体是活跃在摩尔浓度,聚合在文化媒体几乎是废除,这种现象不应该显著影响其抗增殖活动。

 意大利东方德尔皮埃蒙特(好的) 1。介绍

目标——在癌症治疗和免疫治疗代表一个新的路线图来获得高系统性毒性较低的疗效[ 1]。然而,传统的细胞毒性药物(特别是能损伤dna的)保持对几个激进的实体肿瘤的不可估量的临床价值。在这些细胞毒性药物,三个全球Pt (II)配合物已经批准,即顺铂、卡铂和铂。heptaplatin,此外,nedaplatin和lobaplatin地区批准在日本,中国和韩国分别( 2]。最后,非常亲脂性的白金复杂miriplatin批准在日本lipiodolization治疗肝细胞癌( 3]。这些Pt(2)药物的结构如图所示 1。有趣的是,顺铂仍然是主要成分在几个临床试验(注:NIH-registered临床试验涉及顺铂在世界的各个部分可以获得通过使用搜索工具 http://www.clinicaltrials.gov/)。不幸的是,Pt (II)的药物有许多缺点包括低生物利用度和稳定性,严重的副作用,固有的或获得性耐药 4]。

临床批准的化学结构和销售Pt (II)抗癌药物。

为了克服这些缺点,提出了Pt (IV)复合物作为替代Pt(2)药物。他们表现出更高的动力学惰性,降低不必要的off-reactions的发生率,从而改善一些副作用和呈现他们适合口服。Pt (IV)复合物作为高活性化合物相应Pt (II)的副产品,被激活的细胞还原消除轴向配体(青睐的缺氧,然后减少肿瘤微环境)释放活性Pt (II)复杂(图 2)[ 5, 6]。

方案2 e−减少cisplatin-based Pt (IV)的复杂。

由于Pt (IV)氧化的高活性化合物得到相应的Pt (II)副产品(通常与氯或过氧化氢),前两个复合物,接受临床试验tetraplatin(或ormaplatin),轴承两个chlorido配体的轴向位置,iproplatin,轴承两个hydroxido配体在轴向位置(图 3)。Tetraplatin表现出系统性毒性过高,而iproplatin不活跃。易于减少Pt (IV)复合物的性质主要取决于轴向配体和Cl的顺序发生−> acetato >哦−。因此,dichlorido复合物减少太快,dihydroxido复合物减少太慢施加一个最佳的药理作用( 7]。dihydroxido Pt的羧化作用过程(IV)合成纤维提供大量dicarboxylato复合物在适当的生物还原电位窗口( 8]。其中,diacetato高活性satraplatin(或JM216)和LA-12经历了几个临床试验,不幸的是到目前为止没有得到充分认可。结构(图检查 3)表明,这样的高亲油性diacetato Pt (IV)高活性化合物,允许一个有效的细胞吸收,一直总是通过使用笨重的胺作为载体配体(分别为环己胺和adamantylamine)。

Pt (IV)复合物的化学结构中提到的文本。(一)Tetraplatin或ormaplatin。(b) Iproplatin。(c) Satraplatin。(d) LA-12

另外,脂肪酸(FAs)可以使用相同的目的是增加亲油性,从而保持基底顺铂骨架(即。、从oxoplatin图 4羧化作用的反应)。这样做有一些优点是起始物料(顺铂)现成及其作用机理(一次发布在Pt (IV) Pt (II)减少)相对较好理解。对一系列非常均匀的FAs Pt (IV)复合物,其效力(1 / IC50)可以令人满意(即电子相关因素。,their reduction potential or charge at the Pt atom) and to a lipophilicity factor (i.e., the partition coefficient between octanol and water log Po / w,或者更简单,MW或羧基链的长度)( 9, 10]。后者的电子密度参数没有影响Pt (IV)的核心。相反,因为这样Pt (IV)配合的主要(如果不是唯一的话)细胞吸收机制是被动扩散,细胞吸收结果与羧基链的长度成比例,控制日志 Po / w( 11]。在充满希望的假设使用这些dicarboxylato Pt (IV)复合物作为口服假设(单分子抗肿瘤高活性化合物 每个操作系统),每个碳链的长度应该是有限的(C2- c8);否则,他们的水溶解度下降,胃肠道吸收变得缺乏效率,从而降低峰值浓度血液循环( 12, 13]。另一方面,大量的Pt (IV)复合物轴承羧酸盐配体合成和测试,包括高分子量( 14]或多不饱和FAs [ 15),和一些有机药物(轴承接合的活性羧基,比如COX抑制剂阿司匹林和flurbiprofen [ 16- - - - - - 18])。所有这些非常亲脂性的Pt (IV)配合自发在水溶液中自组装,这提高了 在体外细胞吸收,增加了被动扩散非常有效的内吞作用过程经历了由相应的nanoaggregates。这些纳米颗粒通常隐匿在聚乙二醇或插入材料以增加其稳定性、溶解性、可控释放配置文件( 19- - - - - - 22]。

(a)前体oxoplatin和(b)的化学结构的化合物在调查中( 王牌,但是, 十六进制, 10月)。

在此背景下,我们调查是否简单dicarboxylato cisplatin-based 王牌, 但, 十六进制, 10月(图 4测试),原是单分子抗增殖高活性化合物( 12),能够在水溶液中自组装生成无载体纳米结构和是否这种现象可能有意义的实验条件应用于临床前测试。

 2。材料和方法

Pt (IV)复合物( OC新思维)-diacetatodiamminedichloridoplatinum (IV), 王牌,( OC新思维)-diamminedibutanoatodichloridoplatinum (IV), 但,( OC新思维)-diamminedichloridodihexanoatoplatinum (IV), ( 十六进制,( OC新思维)-diamminedichloridodioctanoatoplatinum (IV), 10月,准备从oxoplatin按照发布程序( 12, 23, 24]。短暂,暂停oxoplatin DMF反应了过多的适当的酸酐( 王牌, 但, 十六进制)或酰氯( 10月)获得的解决方案 国际清算银行(carboxylato) pt (IV)复杂。解决方案的体积减少,增加了乙醚沉淀产品。纯洁的表征和决心的复合物是由手段通常的分析技术(即。电喷雾质谱、元素分析、高效液相色谱法,以及多核的核磁共振)。

动态光散射(DLS)和电动电势在10毫米KNO分析3(与盐酸预处理后0.5米和离心后)在37°C莫尔文Zetasizer Nano z(英国莫尔文莫尔文仪器有限公司)在一个固定的173°的散射角,使用氦氖激光器和DLS Windows软件(版本6.11,莫尔文,英国)。准备相应的解决方案和DLS测量进行至少一式三份由两个独立的运营商协调操作程序结果的影响。每个值报告的数据是至少6测量的平均值。

2.1。准备的解决方案

母亲解决方案的四个复合物是准备在DMSO和稀释至1毫米。整除的这些解决方案被稀释的水媒体:i) milliQ水(H2O), 2)磷酸缓冲盐(PBS), 3) RPMI 1640细胞培养基,或iv)杜尔贝科的修改鹰介质(DMEM);细胞培养基v / v补充10%胎牛血清的边后卫。对于每一个解决方案,5个样本准备浓度为0.1,0.5,1、5、10 μ米和固定决赛1.0% v / v有机助溶剂量通过添加合适的纯DMSO溶液的体积。最后,三个PBS的解决方案包含v / v 1.0% DMSO准备 10月(0.1 μ米),牛血清白蛋白(BSA, 35岁 μ米),和两个化合物的混合物。

 2.2。细胞吸收

A2780细胞(ICLC HTL98008, Interlab细胞系收集,热那亚,意大利)被播种在T25烧瓶,让它生长,直到融合80%左右。然后,进行治疗与复合物在调查中(10 2 h μ米)完全RPMI 1640中等的边后卫(10%)。结束时的曝光,与PBS细胞被洗了三次,分离从培养皿中使用0.05%胰蛋白酶1 x + 2% EDTA (HyClone,热Fisher)和收获新鲜完整的媒介。一个自动细胞计数装置(伯爵夫人®,生活技术)被用来测量细胞的数量和每个数的平均直径。在实验中与抑制剂细胞松弛素D, pre-incubation RPMI 1640和10的30分钟 μM细胞松弛素D是紧随其后的是一个10 μ米治疗2 h的Pt (IV)化合物RPMI 1640。治疗细胞转移到硼硅玻璃管和离心5分钟在室温下的1100 rpm。上层清液小心被愿望,而约200 μL的上层清液被限制细胞损失。细胞颗粒被储存在−20°C到矿化和决心的Pt内容。铂含量测定是由电感耦合等离子体质谱法(icp,热Optek X系列2)。矿化的样品是由w / w HNO增加70%3每个样本,其次是孵化1 h 60°C的超声波浴。HNO ICP-OES前测量3稀释到最后1.0% v / v的浓度。Pt标准储备溶液1000 mg·L−1被稀释1.0% v / v硝酸准备校准标准。仪器icp设置进行优化以产生最大灵敏度白金。定量测定,最丰富的同位素的铂和铟(作为内部标准)测量 m / z195年和115年,分别。Pt发现在细胞水平的药物治疗和归一化的细胞数量(细胞Pt吸收)表示为每10 ng Pt6细胞。

 3所示。结果与讨论

标题Pt (IV)的复合物也准备了四种不同的媒体:i) milliQ水(H2O), 2)磷酸缓冲盐(PBS), 3) RPMI 1640,和(四)DMEM细胞培养基,最后两个补充10%胎牛血清(的边后卫)中使用的培养基 在体外临床前实验( 25]。样品已经准备好了从集中母亲解决方案在DMSO,稀释水媒体5最终浓度(0.1,0.5,1、5、10 μ米)。DMSO的%是保存在每个解决方案在1.0% v / v。混合物分析的动态光散射(DLS)获取大小(水动力半径,d)和纳米颗粒的分布(多分散性指数(PDI)。图 5显示了一个浓缩(参见图表示的结果 S2- - - - - - S5、补充材料)。

水动力半径, d(nm),用动态光散射(DLS)混合物包含而接受调查 王牌, 但, 十六进制, 10月10、5、1、0.5和0.1 μ浓度在1.0% DMSO /水的解决方案。颜色代码:黄色= milliQ水;青色=磷酸缓冲盐,PBS;灰色= RPMI 1640。数据意味着±标准差(sd)的至少六个测量(统计分析被忽略了,见补充材料)。

在H2啊,都 王牌和 但显示nanoparticulate的存在 d100海里,几乎独立的浓度。相反, 十六进制和 10月显示,而更高的值 d,这一趋势随着配合物的浓度增加而增加。

盐的存在(PBS)传达的意思 d值200至400海里 王牌, 但和 十六进制,缓冲与浓度的差异。只的情况 10月之间的相关性 d和集中维护。

在完整的细胞培养基RPMI 1640(而且DMEM,见图 S5补充材料),广义,戏剧性的减少 d被观察到。为 王牌和 但浓度,以及 十六进制在浓度≤5 μ米, d总是与背景区分开来(RPMI 1640和DMEM仅包含粒子拥有的 d20至40海里)。相反, 10月保存的值 d在300年和500年之间(1 - 10 nm最高浓度 μ米),而纳米粒子的解集是几乎完全在最低的 d值下降到背景的。

粒子的平均一致性的解决方案是评估PDI:样品使用PDI值≤0.1被认为是高度单分散,而值-0.4和0.1 > 0.4(1)表明中度和高度多分散的样本,分别为( 26]。PDI值获得在目前工作范围从0.8到1.0 H2在PBS O,从0.6到1.0,从0.3到0.5在文化媒体没有任何趋势。

不同的混合物之间有一个电动电势范围+ 1−16 mV,作为骨料的预期来自中性分子。作为一个经验法则,纳米颗粒之间有一个电动电势−30 mV和+ 30 mV静电稳定,倾向于聚合由于主要有吸引力的范德华相互作用[ 27]。

完整的细胞培养基的显著效果对标题化合物的聚合(以及相应的DLS生成的纳米粒子的直径)可以解释的基础上的开创性工作约翰斯通和Lippard,显示为cisplatin-based不对称FA-succinato-Pt (IV)轭合物与人血清白蛋白(HSA)交互。脂肪族的尾巴等共价相互作用增加强度增加:复合物中分析,是非常微弱的C2为C,而强烈16(链被认为是最高的)。在后一种情况下,HSA-Pt (IV)加合物,有1:1化学计量学,结果在如此强劲的孤立的快速液相色谱( 14]。有一个大的类比HSA和牛血清白蛋白(BSA),后者的主要成分的边后卫,进而v / v代表10%完成媒体(RPMI 1640和DMEM)。因此,Pt (IV)配合与BSA相互作用应该能够分解生成的纳米粒子聚合。

为了明确证明BSA的作用将纳米粒子,PBS的解决方案包含DLS图记录 10月(0.1 μ米),BSA (35 μ米)( 25,两者的混合物。DLS峰值400纳米左右观察 10月仅转移15 nm左右BSA的存在,可能加合物的价值BSA - 10月非常封闭,记录了BSA (ca。10 nm),值与文献数据的范围单体的BSA ( 28)(图 6)。

粒度分布曲线从DLS获得数据(PBS, 0.1% DMSO):(黑线) 10月(0.1 μ米),(红线)BSA (35 μ米),(蓝线) 10月(0.1 μ米)+ BSA (35 μ米)。

为了理解自组装纳米粒子的内吞作用是否发挥作用在高浓度(10 μM),它通常用于Pt吸收实验(icp)评估癌细胞A2780卵巢癌细胞与每个标题Pt (IV)挑战复杂的缺失和细胞松弛素d的存在产生的Pt细胞吸收报道在图 7。

Pt吸收对卵巢癌A2780细胞治疗2 h的标题化合物(10 μ米)没有(白列)或(灰色列)30分钟用细胞松弛素预处理 D。数据意味着±sd至少六个独立的复制和比较通过单向ANOVA-Tukey测试(没有迹象表明=不显著; ∗ p < 0.05 )。

纳米颗粒与细胞,它通常是通过内吞作用内化。内吞作用可分为胞饮,包括水分的吸收和分子内小泡,和吞噬作用,负责席卷大粒子。胞饮可以依赖于网格蛋白涂层(clathrin-mediated内吞作用)或不(clathrin-independent内吞作用)( 29日]。有各种各样的方法来抑制不同形式的内吞作用来定义准确的吸收机制。这不是本文的目的,和一个更简单的方法用细胞松弛素D被雇佣。这个细胞渗透真菌毒素可以解聚肌动蛋白丝,因此可以用于研究actin-dependent吸收机制。然而,这种毒素会影响几乎所有的内吞作用的途径,因为肌动蛋白聚合抑制剂有间接影响对任何形式的内吞作用[ 30.]。

由于细胞松弛素D预处理,有限或显著抑制细胞吸收 十六进制和 10月分别观察。相反的行为 王牌和 但这种预处理没有明显影响。

重要的是,这种效果清晰可见在[ 10月)= 10 μ米,而在较低的浓度,细胞松弛素D可以忽略或没有影响细胞吸收的最亲脂性的复杂的系列(图 8)。

吸收对卵巢癌A2780细胞治疗2 h 10月在三个不同浓度,没有(白列)或(灰色列)和细胞松弛素预处理 D。数据意味着±sd至少六个独立的复制和比较通过单向ANOVA-Tukey测试(没有迹象表明=不显著; ∗ p < 0.05 )。

奥德菲尔德等人发现日志之间的非线性关系 Po / w和Pt细胞几个Pt (IV)复合物的吸收。这种关系被定义为一个“非线性上升趋势。“抛物型和指数关系造成统计上有效的,但是作者认为后者更现实的( 31日, 32]。四个Pt (IV)复合物研究这里展示一个广泛的亲油性:他们的日志 Po / w宽约6日志单位(日志 Po / w 王牌=−1.92, 但=−0.39, 十六进制= 1.14, 10月= 4.1)( 11, 12]。

类似的行为日志的吸收的功能 Po / w在这里观察(数据吗 7和 9)。有趣的是,使用后获得的吸收的数据内吞作用的抑制细胞松弛素D预处理,变得接近线性的相关性(图 9)。这表明(至少对于这些Pt (IV)配合)的附加效应的内吞作用自组装聚集高浓度(10 μ米)必须用于任何吸收研究似乎参与了“非线性上升趋势”吸收的日志功能 Po / w。

日志之间的关系 Po / w和吸收A2780卵巢癌细胞治疗2 h和10 μ米的浓度 王牌, 但, 十六进制, 10月衡量,没有(黑线和符号)或(红线和符号)预处理细胞松弛素D。

 4所示。结论

总结这一研究获得的结果,可以得出一些结论的实验报告:

对于最亲脂性的系列的化合物,形成纳米尺度的总量已经观察到,特别是在最高浓度测试。然而,他们的特点是低ζ电位,导致低稳定性和高分散性。最重要的是,完整的细胞培养基(由于存在BSA)将纳米粒子的影响。

在高浓度时,被动扩散之间的组合(在分子水平上)和(效率)的内吞作用聚合使Pt为被动扩散吸收高于预期。然而,对于化合物活性在摩尔浓度, 10月( 12, 33),这种效应不应影响观察到抗增殖活动。事实上,100海里的浓度 10月用于DLS调查代表50×IC50在顺铂敏感细胞株A2780肿瘤。

亲脂性的Pt (IV)复合物研究,必须谨慎的解释生物测试的结果,因为,根据实验条件,他们可以从单分子self-aggregates转。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果中包括文章和补充材料文件。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突,可能会影响报告的工作。

 作者的贡献

毛罗·Ravera和伊丽莎白Gabano贡献同样这项工作。

 确认

作者感谢校际联盟研究金属的化学生物系统(CIRCMSB、巴里)提供刺激年度会议期间讨论的机会。这项研究是原创,东方已经从意大利财政支持德尔皮埃蒙特(好的)。

 补充材料

详细的水力半径测量的动态光散射(DLS)混合物包含而接受调查 王牌, 但, 十六进制, 10月在水里,PBS, RPMI 1640, DMEM解决方案。

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