BCA 生物无机化学与应用 1687 - 479 x 1565 - 3633 Hindawi 10.1155 / 2021/6696344 6696344 研究文章 合成、表征和 在体外细胞毒性的不对称四齿席夫碱铜(II)和铁(III)复合物 https://orcid.org/0000 - 0002 - 6882 - 4124 阮 Trung广 范教授这 Phuong南 阮 参选 Bednarski 帕特里克 化学研究所 越南科学技术学院 18黄平君Quoc越南 标出小季爱雅 河内 越南 vast.ac.vn 2021年 6 5 2021年 2021年 16 10 2020年 13 3 2021年 16 4 2021年 6 5 2021年 2021年 版权©2021 Nguyen Quang Trung et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

不对称四齿席夫碱铁(III)和铜(II)配合物是由一些不对称的协调与CuCl四齿席夫碱配体2h·22O或FeCl3h·62o .获得的复合物被谱特点,红外,紫外可见。光谱数据与典型的信号一致建议分子复合物的公式。他们的乙腈溶液循环伏安研究表明,铜(II) /铜(I)和铁(III) /铁(II)还原过程(−)1.882 - (−)1.782 V和1.317 (−)——(−)1.164 V,分别。的 在体外获得的细胞毒性的复合物是KB和Hep-G2人类癌症细胞系的筛选。结果表明,几乎不对称四齿席夫碱配合物具有良好的细胞毒性。合成配合物的不对称四齿席夫碱配体与不同的替代组邻羟苯基环显示不同的细胞毒性。获得的铁(III)复合物比铜(II)配合物和细胞毒性相对不对称席夫碱配体。

 NAFOSTED 104.01 - -2018.366 1。介绍

四配位基的salen-type希夫碱基通过ethylendiamine衍生品与水杨醛的缩合合成可用性和被许多研究者所吸引,因为他们有趣的应用程序包括催化、生物化学( 1, 2和配位化学 3]。四齿席夫碱过渡金属配合物的配体在配位化学中占据主要角色分析、催化、材料科学、生物化学( 4- - - - - - 7]。Metallosalens非常多才多艺的协调与广泛的生物无机的化合物和酶等药物化学模拟、传感、bioimaging和医疗应用程序( 8, 9]。一些金属萨伦复合物具有良好的DNA结合和RNA乳沟活动( 10- - - - - - 12]。他们表现出不同的结构和属性生成各种立体化学和键相互作用[ 13, 14]。此外,合成,表征和对称的四齿席夫碱配合物的应用已经彻底研究和文献中报道 15- - - - - - 17)最近,与不对称四齿席夫碱过渡金属配合物配体被报道为各种应用程序( 18- - - - - - 21]。尤其是,一些合成铜(II)和铁(III)与不对称四齿席夫碱配体配合物显示潜在的DNA结合能力和生物活性 22- - - - - - 26]。在这项研究中,我们继续描述合成,表征, 在体外细胞毒性的铜(II)和铁(III)与一些不对称四配位基的希夫碱配合物。

 2。材料和方法

分析试剂级化学品等 o苯二胺和水杨醛(98%)获得来自有机物和使用没有任何净化。所有溶剂纯化遵循适当的净化过程。

超高液相色谱结合混合四极杆飞行时间串联质谱(UPLC-Q-TOF-MS)准备不对称四齿席夫碱配体进行了在一个ExionLC AC系列高效液相色谱系统加上混合四极杆飞行时间串联质谱计(X500R QTOF系统)配备Turboionspray来源。色谱分离了Kinetex C18列(30毫米×2.1毫米,1.7 µ米),列温度维持在30°C。甲醇和水的流动相由含0.1%甲酸在梯度模式下50%甲醇0 - 5分钟和100%甲醇在5分钟流量为0.3毫升·分钟−1。电喷雾电离质谱(m / z)合成的复合物被估计在安捷伦6310离子阱光谱仪(质)。红外光谱(4000 - 400厘米−1)是记录在一两珀金埃尔默光谱分光光度计使用KBr颗粒。1h - nmr、13理化性质在DMSO-d光谱测定6解决方案使用力量推进500 MHz NMR谱仪与TMS内部标准和化学变化( δ)被记录在ppm。复合物的紫外可见吸收光谱(200 - 600 nm)测定在甲醇溶液(2×10−5M)珀金埃尔默λUV-35分光光度计在室温下。的有效磁测量获得的复合物( µeff)在室温下进行了使用磁化率平衡(Mark 1,序列号25179)舍伍德科学有限公司

2.1。不对称四齿席夫碱配体的合成

不对称四齿席夫碱配体被锅准备方法包括两步反应同样根据已知的程序( 27, 28]。在第一步中,monocondensed组件被凝结的准备 o苯二胺与5 - t-butylsalicylaldehyde或5-methoxysalicylaldehyde。在第二步中,monocondensed组件是相对水杨醛与甲醇溶液混合。 O苯二胺(15.5更易)溶解在二氯甲烷(25毫升)中添加一个包含5 - 100毫升瓶 t-butylsalicylaldehyde或5-methoxysalicylaldehyde(15.5更易),搅拌3 h。后monocondensed组件是完全通过TLC检查,获得相对水杨醛(15.5更易)甲醇(25毫升)补充说,新的混合物搅拌下超声1 h更多然后收集生产沉淀过滤和清洗后冷乙醇。乙酸乙酯重结晶和干燥的产品 在真空内。

4 - ( 叔丁基)- 2 - ( E)- ((2 - ( E)2-hydroxybenzylidene)氨基)甲基)苯基)亚氨基的)苯酚(H2L1):黄色粉末(72%)。 Q-TOF-MS( m / z):373.1909 (M + H)+(加州:373.4675); 红外(KBr,厘米−1):2967 ( v C−H), 2748 ( v O−H), 1611 ( v C = N), 1567 ( v C = C), 1484、1369、1277 ( v C−N), 1186 ( v C−O);823年,758年( δ碳氢键),506; 1 核磁共振(DMSO-d6500兆赫, δ(ppm), J(Hz)): δ12.91和12.57 (2 h, 2哦),8.94和8.93 (2 h, 2 hc = N), 7.71 - -7.65 (2 m, 2 h, h-sal), 7.48 - -7.45 (m, 3 h, 2 h-ph 1 h-sal), 7.43 - -7.33 (m, 3 h, 2 h-ph 1 h-sal), 6.99 - -6.93 (2 m, 2 h, h-sal), 6.90 (d, J= 10.0赫兹,1 h, H-Sal), 1.29(年代,9 h (CH3)3); 13 理化性质(DMSO-d6125兆赫, δ(ppm)): δ163.97和163.83 (2 C, C = N), 160.38和160.31 (2 C,切断),158.03 (1 C, C-t-Bu), 142.47和142.12 (2 C, 2 c-ph), 141.21 (1 C, C-Sal), 133.21 (1 C, C-Sal), 132.36 (1 C, C-Sal), 130.60 (1 C, C-Sal), 128.51 (1 C, C-Sal), 127.73和127.55 (2 C, 2 c-ph), 119.55 (1 C, C-Sal), 119.41 (1 C, C-Sal), 118.95和118.82 (2 C, 2 c-ph), 116.58 (1 C, C-Sal), 116.16 (1 C, C-Sal), 33.74 (1 C, C (CH3)3),30.96 (3 c, ch3); 紫外可见(甲醇、2×10−5M,海里, ε):234 (30000);275 (24500);335 (18500)。

4 - ( 叔丁基)- 2 - ( E)- ((2 - ( E)5-fluoro-2-hydroxybenzylidene)氨基)甲基)苯基)亚氨基的)苯酚(H2L2):黄色粉末(67%);Q - TOF-MS( m / z):391.1799 (M + H)+(卡尔。391.4580); 红外(KBr,厘米−1):2919 ( v C−H), 2718 ( v O−H), 1615 ( v C = N);1574 ( v C = C), 1485、1356、1264 ( v C−N), 1202 ( v C−O)、821、757 ( δ碳氢键),509; 1 核磁共振(DMSO-d6500兆赫, δ(ppm)): δ12.61和12.59 (2 h, 2哦),8.94和8.91 (2 h, 2 hc = N), 7.69 (d, J= 2.5,1 h, H-Sal), 7日,53 (dd, J= 9.0,3.5,1 h, H-Sal), 7.48 - -7.39 (m, 5 h, 2 H-Sal 3 h-ph), 7.27 (dt, J= 9.0,3.5,1 h, H-Ph), 6.97 (q, J= 4.5赫兹,1 h, H-Sal), 6.89 (d, J= 8.5,1 h, H-Sal), 1.29(年代,9 h (CH3)3)); 13 理化性质(DMSO-d6125兆赫, δ(ppm)): δ163.89和162.13 (2 c, c = N), 158.08和156.50 (2 c,切断),155.77和155.90 (1 c,氟),142.39 (1 c,碳碳(CH3)3),142.14和141.20 (2 C, 2 c-ph), 130.61 (1 C, C-Sal), 128.47 (1 C, C-Sal), 127.95和127.56 (2 C, 2 c-ph), 120.33和120.14 (2 C, 2 c-ph), 119.83和119.77 (1 C, C-Sal (F)), 119.52 (1 C, C-Sal), 118.83 (1 C, C-Sal), 118.01和117.95 (1 C, C-Sal (F)), 116.66和116.47 (1 C, C-Sal (F)), 116.19 (1 C, C-Sal), 33.73 (1 C, C - (CH3)3),31.11 (3 c, ch3); 紫外可见(甲醇、2×10−5M,海里, ε):234 (21500);275 (17500);340 (13500)。

4 - ( 叔丁基)- 2 - ( E)- ((2 - ( E)5-chloro-2-hydroxybenzylidene)氨基)甲基)苯基)亚氨基的)苯酚(H2L3):黄色粉末(61%); Q-TOF-MS( m / z):429.2555 (M + Na)+(卡尔。429.8941); 红外(KBr,厘米−1):2952 ( v C−H), 2697 (br, v O−H), 1614 ( v C = N), 1567 ( v C = C), 1486、1354、1277 ( v C−N);1181 ( v C−O)、823、757 ( δC−H), 506; 1 核磁共振(CDCl3500兆赫, δ(ppm)): δ13.09和12.74 (2 h, 2哦),8.64和8.56 (2 h, 2 hc = N), 7.43 (dd, J= 8.5,2.5,1 h, H-Sal), 7.36 - -7.33 (m, 4 h, 2 h-ph 2 H-Sal), 7.29 (dd, J= 8.5,2.5,1 h, H-Sal), 7.24 - -7.22 (2 m, 2 h, h-ph), 7.00 (d, J= 7.0,1 h, H-Sal), 6.98 (d, J= 7.0,1 h, H-Sal), 1.32(年代,9 h (CH3)3); 13 理化性质(CDCl3125兆赫, δ(ppm)): δ164.30和162.26 (2 c, c = N), 159.96和159.08 (2 c,切断),142.96 (1 c,碳碳(CH3)3),142.03和141.79 (2 C, 2 C-Ph), 133.09 (1 C, C-Sal), 131.19 (1 C, C-Sal), 131.09 (1 C, 1 C-Sal), 128.72 (1 C, C-Sal), 128.16和127.60 (2 C, C-Ph), 123.52 (1 C, C-Cl), 119.97 (1 C, C-Sal), 119.72和119.62 (2 C, 2 C-Ph), 119.16 (1 C, C-Sal), 118.46 (1 C, C-Sal), 117.15 (1 C, C-Sal), 34.03 (1 C, C (CH3)3),31.40 (3 c, ch3); 紫外可见(甲醇、2×10−5M,海里, ε):235 (28000);276 (18500);335 (15000)。

4-bromo-2 - (( E)- ((2 - ((( E)5 - ( 叔丁基)2-hydroxybenzylidene)氨基苯基)亚氨基的)甲基)苯酚(H2L4):黄色粉末(56%); Q-TOF-MS( m / z):451,1032 [M + H]+(卡尔。452.3636); 红外(KBr,厘米−1):2953 ( v C−H), 2678 (br, v O−H), 1612 ( v C = N), 1561 ( v C = C), 1474、1354、1276 ( v C−N), 1181 ( v C−O)、821、756 ( δC−H), 507; 1 核磁共振(DMSO - d 6500兆赫, δ(ppm)): δ13.03和12.51 (2 h, 2哦),8.94和8.91 (2 h, 2 hc = N), 7.89 (d, J= 2.0,1 h, H-Sal), 7.71 (d, J= 2.5,1 h, H-Sal), 7.54 (dd, J= 9.0,2.5,1 h, H-Sal), 7.47 - -7.40 (m, 5 h, 2 h-ph 3 H-Sal), 6.93 (d, J= 8.5,1 h, H-Ph), 6.88 (d, J= 8.5,1 h, H-Ph), 1.29(年代,9 h (CH3)3); 13 理化性质(DMSO - d 6125兆赫, δ(ppm)): δ163.88和162.14 (2 c, c = N)), 159.49和158.01 (2 c,切断),142.53 (1 c,碳碳(CH3)3),141.80和141.24 (2 C, 2 c-ph), 135.53 (1 C, C-Sal), 133.78 (1 C, C-Sal), 130.65 (1 C, C-Sal), 128.39和128.06 (2 C, 2 c-ph), 127.54 (1 C, C-Sal), 121.32 (1 C, C-Sal), 119.60和119.54 (2 C, 2 c-ph), 119.06 (1 C, C-Sal), 118.87 (1 C, C-Sal), 116.18 (1 C, C-Sal), 109.72 (1 C, C-Br), 33.74 (1 C, C (CH3)3);31.11 (3 c, ch3); 紫外可见(甲醇、2×10−5M,海里, ε):235 (26000);275 (17500);337 (14000)。

2 - (( E)- ((2 - ((( E)2-hydroxy-3-methoxybenzylidene)氨基)甲基)苯基)亚氨基的)4-methoxyphenol (H2L5):橙粉(53%); Q-TOF-MS( m / z):377,1482 [M + H]+(卡尔。377.4132); 红外(KBr,厘米−1):2936 ( v C−H), 2737 (br, v O−H), 1611 ( v C = N), 1578 ( v C = C), 1464、1364、1271 ( v C−N), 1212 ( v 、C−O)、1041、818、740 ( δC−H), 481; 1 核磁共振(DMSO - d 6500兆赫, δ(ppm)): δ13.30和12.00 (2 h, 2哦),8.93和8.90 (2 h, 2 hc = N), 7.49 (m, 1 h, H-Ph), 7.43 - -7.38(米、3 h、3 H-Ph), 7.34 (d, J= 3.5,1 h, H-Sal), 7.23 (dd, J= 8.0,1.0,1 h, H-Sal), 7.10 (dd, J= 8.0,1.5,1 h, H-Sal), 7.03 (dd, J= 9.0,3.0,1 h, H-Sal), 6.90 (d, J= 9.5,1 h, 1 h-sal), 6.89 (t) J= 7.5,1 h, H-Sal), 3.80 (s, 3 h,哟3),3.76 (s, 3 h,哟3); 13 理化性质(DMSO - d 6125兆赫, δ(ppm): δ163.65和162.62 (2 C, C = N), 154.21 (1 C, C−哦);151.92 (1 C, C−哦),151.20 (1 C, C−中耳炎),148.00 (1 C, C−中耳炎),142.66和141.68 (2 C, 2 c-ph), 127.84和127.63 (2 C, 2 c-ph), 123.76 (1 C, C-Sal), 120.82 (1 C, C-Sal), 119年,69年(1 C, C-Sal), 119.47 (2 C, C-Sal), 119.25 (1 C, C-Sal), 118.33和117年,54 (2 C, 2 c-ph), 115.45 (1 C, C-Sal), 114.38 (1 C, C-Sal), 55.71 (1 C, O-CH3),55.54 (1 c, O-CH3); 紫外可见(甲醇、2×10−5M,海里, ε):232 (27500);279 (20500);340 (14500)。

 2.2。不对称席夫碱配合物的制备

不对称席夫碱配合物从协调准备获得的不对称席夫碱配体和CuCl之间2h·22O或FeCl3h·62O在一个分子比率1:1。1.0更易CuCl2h·22O或FeCl3h·62O溶解在乙醇添加到1.0更易与配体的乙醇溶液。反应混合物在回流1.0更易与Na的存在2有限公司3为3小时;然后,反应混合物冷却至室温。收集生产沉淀过滤和清洗后冷乙醇,然后在真空干燥。

(铜(II) L1):深棕色粉末,91%; 质( m / z):433.9 (M + H)+(卡尔。434.9); 红外(KBr,厘米−1):2954 ( v C−H), 1607 ( v 1458年,1521岁的C = N) ( v C = C), 1379年,1257年( v C−N), 1182 ( v 、C−O)、1148、832、745 ( δC−H), 530(铜−O), 430(铜−N); 紫外可见(甲醇、2×10−5M,海里, ε):249 (22500),310 (15500),343 (11500),424 (10000); µeff= 1.81 BM。

(铜(II) L2):淡黄色固体,92%; 质( m / z):451.9 (M + H)+(卡尔。452.9); 红外(KBr,厘米−1):2955 ( v C−H), 1619 ( v 1462年,1525岁的C = N) ( v C = C), 1382年,1258年( v C−N), 1179 ( v 、C−O)、1149、829、743 ( δC−H), 531(铜−O), 430(铜−N); 紫外可见(甲醇、2×10−5M,海里, ε):249 (25000),300 (18000),343 (13500),425 (10500); µeff= 1.97 BM。

(铜(II) L3):淡黄色粉末,92%; 质( m / z):467.9 (M + H)+(卡尔。469.4); 红外(KBr,厘米−1):2957 ( v C−H), 1616 ( v 1456年,1524岁的C = N) ( v C = C), 1379年,1259年( v C−N), 1179 ( v 、C−O)、1109、824、746 ( δC−H), 538(铜−O), 433(铜−N); 紫外可见(甲醇、2×10−5M,海里, ε):250 (34000),301 (20500),342 (15000),425 (13500); µeff= 1.96 BM。

(铜(II) L4):棕色粉末,91%; 质( m / z):513.9 (M + H)+(卡尔。513.9); 红外(KBr,厘米−1):2962 ( v C−H), 1617 ( v 1461年,1518岁的C = N) ( v C = C), 1384年,1257年( v C−N), 1172 ( v C−O)、811、755 ( δH, C−);522(铜−O)、427(铜−N); 紫外可见(甲醇、2×10−5M,海里, ε):250 (28500),301 (17500),342 (13000),426 (11500); µeff= 2.00 BM。

(铜(II) L5):红棕色粉末,90%; 质( m / z):437.9 (M + H)+(卡尔。437.9); 红外(KBr,厘米−1)2928 ( v C−H), 1604 ( v 1473年,1531岁的C = N) ( v C = C), 1369年,1222年( v C−N), 1194 ( v 、C−O)、1160、818、742 ( δC−H), 528年铜−O)、411(铜−N); 紫外可见(甲醇、2×10−5M,海里, ε):245 (30500),318 (16500),356 (12500),440 (7500); µeff= 1.94 BM。

【铁(III) L1Cl]:深棕色粉末(89%); 质( m / z):425.9 (M-Cl)−(卡尔。426.2); 红外(KBr,厘米−1):2951 ( v 碳氢键),1602 ( v C = N), 1528 ( v C = C), 1461、1375、1258 ( v 、碳氮)、1190 ( v 切断),1149、813、747 ( δ碳氢键);613、536 (Fe-O);475 (Fe-N);紫外可见(甲醇,2×10−5M,海里, ε):246 (28000),297 (34500),372 (16500),424 (10500); µeff= 5.98 BM。

【铁(III) L2Cl]:红棕色粉(93%); 质( m / z):443.9 (M-Cl)−(卡尔。444.2); 红外(KBr,厘米−1):2951 ( v 碳氢键),1611 ( v C = N), 1530 ( v C = C), 1464、1376、1254 ( v 、碳氮)、1179 ( v 切断),1143、828、758 ( δ碳氢键);532 (Fe-O);482 (Fe-N); 紫外可见(甲醇、2×10−5M,海里, ε):246 (26000),297 (32000),375 (14500),427 (10000); µeff= 5.96 BM。

【铁(III) L3Cl]:棕色固体粉末(92%); 质( m / z):459.9 (M-Cl)−(卡尔。460.7); 红外(KBr,厘米−1):2964 ( v C−H), 1610 ( v C = N), 1527 ( v C = C), 1453、1378、1260 ( v C−N), 1181 ( v 切断),826年,760年( δ碳氢键)、669、535 (Fe-O), 479 (Fe-N); 紫外可见(甲醇、2×10−5M,海里, ε):247 (31500),297 (35500),375 (15500),424 (11500); µeff= 5.99 BM。

【铁(III) L4Cl]:棕色固体粉末(90%); 质( m / z):503.9 (M-Cl)−(卡尔。505.1); 红外(KBr,厘米−1):2961 ( v C−H), 1604 ( v C = N), 1523 ( v C = C), 1449、1376、1258 ( v C−N), 1183 ( v 切断),824年,759年( δ碳氢键)、650、534 (Fe-O), 476 (Fe-N); 紫外可见(甲醇、2×10−5M,海里, ε):243 (35000),304 (29500),382 (15500),426 (9500); µeff= 5.90 BM。

【铁(III) L5Cl]:深棕色固体粉末(85%); 质( m / z):429.9 (M-Cl)−(卡尔。430.2); 红外(KBr,厘米−1):2925 ( v C−H), 1599 ( v C = N), 1533 ( v C = C), 1461、1378、1251 ( v C−N), 1185 ( v 切断),820年,734年( δ碳氢键)、577、535 (Fe-O), 415 (Fe-N); 紫外可见(甲醇、2×10−5M,海里, ε):242 (30000),305 (34500),390 (13500),452 (8000); µeff= 5.94 BM。

 2.3。电化学研究

所有配合物的电化学研究使用塞纳IM6仪器进行。的循环voltammograms铜(II)配合物和铁(III)复合物记录使用1.0×10−3M在乙腈溶液浓度和0.1 M LiClO4为支持电解质。工作电极是铂丝抛光,洗净,晒干。参比电极是Ag / AgCl /柜台氯化钾和铂丝电极。所有实验都是在标准的电化学电池在室温下的扫描速率100 mV·s−1与潜在的窗口−3 V + 3 V vsAg / AgCl /氯化钾参比电极。

 2.4。< /斜体> <斜体>体外细胞毒性

5-dimethylthiazol-2-yl MTT (3 - (4) 2, 5-diphenyltetrazolium)方法被用来估计 在体外细胞毒性的配体和合成复合物。人类癌症细胞KB和Hep-G2培养在10%胎牛血清的DMEM, 100 µg / mL链霉素,青霉素100单位/毫升,2更易在37°C / L谷酰胺在湿润的气氛中有5%的公司2和95%的空气。癌细胞在96孔板培养24小时后治疗与不同浓度的复合物在DMSO和孵化连续48小时。然后,测试细胞暴露在10 µL(刚做好的MTT(5毫克/毫升)解决方案和孵化为4 h 37°C的氛围中5%的股份有限公司2。MTT孵化期间获得的甲瓒晶体溶解在100年 µDMSO的L。吸光度是记录在540 nm Genios TECAN分光光度计。每个浓度的实验进行了一式三份的复合物。可行的细胞被绘制百分比浓度的函数确定集成电路50值在表 1。

在体外细胞毒性的不对称四齿席夫碱铜(II)配合物和铁(III)复合物。

复合 集成电路50( µ米)
KB Hep-G2
H2L1 > 100 > 100
(铜(II) L1) 14.71±0.11 21.04±1.08
(铁(III) L1Cl) 0.68±0.05 0.83±0.05
H2L2 > 100 > 100
(铜(II) L2) 46.46±2.42 18.05±0.09
(铁(III) L2Cl) 3.25±0.16 7.05±0.25
H2L3 80.49±0.76 38.32±1.28
(铜(II) L3) 70.60±3.29 35.99±0.17
(铁(III) L3Cl) 1.84±0.10 6.07±0.22
H2L4 > 100 51.08±2.42
(铜(II) L4) 85.96±4.57 50.52±0.26
(铁(III) L4Cl) 2.76±0.17 19.78±1.07
H2L5 > 100 > 100
(铜(II) L5) 96.71±5.11 > 100
(铁(III) L5Cl) 1.95±0.13 2.38±0.17
Ellipticine 1.14±0.06 2.11±0.12
3所示。结果与讨论 3.1。合成和表征

不对称四齿席夫碱配体(H2L1-H2L5)(表 2锅后)是合成过程中等产量(53 - 72%)( 方案1)和高纯度(> 98.5%)由UPLC(补充数据)。获得的配体是溶于有机溶剂,如乙醇、乙酸乙酯和二氯甲烷。这些化合物被Q-TOF-MS特点,红外光谱、1核磁共振,13理化性质和紫外可见光谱。铜(II)和铁(III)复合物CuCl协调后就做好了准备2h·22O或FeCl3h·62O与每个获得配体良好的收益率(85 - 93%)乙醇( 方案1)。合成不对称四齿席夫碱配合物溶于DMSO溶液,乙腈、甲醇和二氯甲烷。这些复合物也电喷雾质谱的特点,红外,紫外可见光谱。

不对称四齿席夫碱配体及其铜(II)和铁(III)复合物。

R1 R2 R3 配位体 铜(II)复杂 铁(III)复杂
t-Bu H H H2L1 (铜(II) L1) (铁(III) L1Cl)
t-Bu F H H2L2 (铜(II) L2) (铁(III) L2Cl)
t-Bu Cl H H2L3 (铜(II) L3) (铁(III) L3Cl)
t-Bu Br H H2L4 (铜(II) L4) (铁(III) L4Cl)
哟3 H 哟3 H2L5 (铜(II) L5) (铁(III) L5Cl)

不对称四齿席夫碱配体的合成及其铜(II)和铁(III)复合物。

在高分辨率质谱,Q-TOF-MS pseudo-molecular离子信号获取不对称配体的观察[M + H]+或[M + Na)+这清楚地表明分子质量适合建议公式。在合成配合物的质谱,pseudo-molecular离子峰也观察到[M + H]+铜(II)配合物和[M-Cl]−铁(III)复合物。他们是很好的协议的建议公式(表 2)。

1核磁共振光谱合成不对称四配位基的配体具有典型的信号在13.30 - -12.00 ppm两种不同哦组和8.94 - -8.56 ppm的夫妇不同的HC = N组显示明显不对称的证据得到配体的性质。有典型的信号作为单个信号在1.32 - -1.29 ppm 9 C的质子(CH3)3H组2L1-H2L4和单一信号在3.80和3.76 ppm两种不同含甲氧基的H组2L5。在13理化性质的四齿席夫碱配体,也有典型的在164.30 - -162.13 ppm信号的两个不同的C = N组,在160.38 - -151.92 ppm两个不同的C−O组。他们明显的证据是不对称合成四配位基的配体的性质。他们在34.03 - -33.73 ppm信号特征和碳31.40 - -30.96 ppm信号的 t布鲁里溃疡H组2L1-H2L4,在55.71和55.54 ppm, 2甲氧基组不同的H2L5。

在红外光谱中,有典型信号的形成配体在1615 - 1611厘米−1伸展振动( v )的C = N键。典型的信号在2748 - 2678厘米−1属于 v (O−H),在1277 - 1264厘米−1的 v (C N−)在1212 - 1181厘米−1的 v (C−O)。红外光谱获得的铜(II)配合物具有特征信号在1619 - 1604厘米−1的 v (C = N)在1259 - 1222厘米−1的 v (C N−),在1179 - 1148厘米−1的 v (C−O)。有新的信号在538 - 522厘米−1和504 - 411厘米−1伸展振动的铜铜−−N和O协调结合,分别。在红外光谱合成铁(III)复合物,有典型的信号在1611 - 1599厘米−1的 v (C = N)在1260 - 1251厘米−1的 v (C N−),1185 - 1143厘米−1的 v (C−O)。新的信号被发现在536 - 532厘米−1和482 - 415厘米−1为新键的振动有限元N和Fe−−O,分别。O−H信号的消失和新形成的N和M−−O的明显的证据与获得的协调中心金属配体通过偶氮甲碱组的氮原子和氧原子的酚组(表 3)。

选择典型的红外信号(cm−1)获得配体和合成配合物的光谱。

复合 v (O−H) v (C = N) v (C N−) v (C−O) δ(O−H) v (M−N) v (M−O)
H2L1 2748年 1611年 1277年 1187年 758年 - - - - - - - - - - - -
(铜(II) L1) - - - - - - 1607年 1257年 1148年 745年 530年 503年
(铁(III) L1Cl) - - - - - - 1602年 1258年 1149年 747年 536年 475年
H2L2 2718年 1615年 1264年 1202年 757年 - - - - - - - - - - - -
(铜(II) L2) - - - - - - 1619年 1258年 1149年 743年 531年 504年
(铁(III) L2Cl) - - - - - - 1611年 1254年 1143年 742年 532年 482年
H2L3 2697年 1614年 1277年 1181年 757年 - - - - - - - - - - - -
(铜(II) L3) - - - - - - 1616年 1259年 1179年 746年 538年 504年
(铁(III) L3Cl) - - - - - - 1610年 1260年 1145年 760年 535年 479年
H2L4 2678年 1612年 1276年 1181年 756年 - - - - - - - - - - - -
(铜(II) L4) - - - - - - 1617年 1257年 1172年 755年 522年 504年
(铁(III) L4Cl) - - - - - - 1604年 1258年 1145年 759年 534年 476年
H2L5 2737年 1611年 1271年 1212年 740年 - - - - - - - - - - - -
(铜(II) L5) - - - - - - 1604年 1222年 1160年 742年 528年 411年
(铁(III) L5Cl) - - - - - - 1599年 1251年 1185年 734年 535年 415年
3.2。电子光谱和磁矩

的紫外可见光谱获得配体有三个主要的吸收光谱最大吸收波长( λ腹肌)在235海里(42553厘米左右−1)分配给 π⟶ π ∗ 电子跃迁的芳香环,在275海里(36364厘米左右−1)和335海里(29851厘米−1)归因于 n⟶ π ∗ 电子转换与传输相关的孤对位于N和O C = N和C−O组,分别为( 25]。有一点区别紫外可见光谱的不对称四配位基的配体H2L1-H2L5(图 1)。在络合, n⟶ π ∗ 过渡的配体转移到一个更长的波长;这表明协调配体金属( 26]。

不对称四齿席夫碱配体的紫外可见吸收光谱。

紫外可见光谱的不对称四齿席夫碱铜(II)配合物,除了interligand电荷转移的主要吸收带过渡 λ腹肌大约在245 - 250和300 - 360 nm ( n⟶ π ∗ ),一个新的广阔的低能吸收带 λ腹肌观察到在380 - 500海里可以分配给ligand-to-metal电荷转移(LMCT)和metal-to-ligand (MLCT)转换 29日, 30.]。d d乐队没有观察到由于低浓度(2×10−5米)的解决方案。这些乐队应该低强度在550 - 650海里。的紫外可见吸收光谱(铜(II) L1)−(铜(II) L4)复合物除了相似的紫外可见吸收光谱(铜(II) L5)复杂的转移到一个更长的波长区域由于电子基的取代甲氧基组(图 2)。

紫外可见吸收光谱的不对称席夫碱铜(II)配合物。

磁测量和电子光谱进行了为了获得关于复合物的几何信息。铜(II)配合物,在目前的研究中,表演 µeff值1.81 - -2.00 BM符合一个不成对电子的存在。这种行为表明square-planar几何的铜(II)配合物 31日, 32]。

紫外可见光谱的不对称四齿席夫碱铁(III)复合物,除了主要吸收带的最大波长在242 - 247海里,297 - 305 nm和肩在372 - 390 nm)这可能是分配给interligand电荷转移转换( n⟶ π ∗ ),有一个新的广阔的低能吸收带 λ腹肌在375 - 485海里可以属于LMCT和MLCT转换。d d乐队也没有观察到由于低浓度(2×10−5米)的解决方案。虽然紫外可见吸收光谱[铁(III) L1Cl] -[铁(III) L4Cl]复合物相似,紫外可见吸收光谱(Fe (3) L5Cl)复杂也搬到更长的波长区域,当它包含电子基甲氧基组相当(图 3)。

紫外可见吸收光谱的不对称四齿席夫碱铁(III)复合物。

铁(III)复合物表现出磁矩的5.90 - -5.99 BM由于五个未配对电子的存在,这表明一个八面体几何在铁(III)离子[ 21, 25]。

 3.3。电化学研究

的电化学行为合成不对称四齿席夫碱铜(II)和铁(III)复合物进行了使用循环伏安法(CV)。循环voltammograms记录使用Zahner-elektrik IM6仪器标准三电极设置,铂金的工作电极,铂丝作为对电极,和Ag / AgCl /氯化钾作为参比电极,在室温下与电压扫描率= 100 mV·s−1。配合物的浓度在乙腈为1.0×10−3M和0.1 M LiClO4被用来作为支持电解质。的循环伏安图中给出了合成铜(II)配合物 4。有趣的是,合成铜(II)配合物显示的CVs阴极峰(−)1.882 - 1.782 V(−)减少铜(II)⟶铜(I)。类似的阴极反应报道中发现了铜(II)配合物 33]。一些细微的差异这些铜(II)配合物的还原电位应归因于电子基甲氧基的影响和吸电子卤素取代组(表 4)。

循环voltammograms不对称的四齿席夫碱铜(II)配合物。

减排潜力的合成铜(II)和铁(III)复合物。

复杂的 E电脑(V)
(铜(II) L1) −1.882
(铜(II) L2) −1.782
(铜(II) L3) −1.817
(铜(II) L4) −1.832
(铜(II) L5) −1.782
(铁(III) L1Cl) −1.317
(铁(III) L2Cl) −1.183
(铁(III) L3Cl) −1.195
(铁(III) L4Cl) −1.203
(铁(III) L5Cl) −1.164

同样,合成铁(III)的循环voltammograms复合物在图 5。合成铁(III)复合物具有定义良好的阴极峰(−)1.317 - 1.164 V(−)减少铁(III)可能⟶铁(II)。中可观察到类似的阴极信号报告铁(III)复合物[ 34]。减少发展的这些铁(III)复合物是看似容易的铜(II)配合物。一些不同的铁(III)复合物的还原电位必须预期从电子基的电子效应和吸电子取代组(表 4)。

循环voltammograms不对称的四齿席夫碱铁(III)复合物。

 3.4。< /斜体> <斜体>体外细胞毒性试验

相对不对称的配体的细胞毒性,获得铜(II)配合物、和铁(III)复合物对KB和Hep-G2人类癌症细胞是由MTT-dye还原法作为标准生物测定使用ellipticine作为比较的标准化合物的目的。生物测定结果表 1。

结果表明,合成的铜(II)配合物具有良好的细胞毒性KB和Hep-G2 (IC50< 100 µ米)除(铜(II) L5)和比相应的配体。以不同的基团合成配合物具有不同的抗癌活性。铜(II)配合物的细胞毒性活动顺序如下,(铜(II) L1) >(铜(II) L2) >(铜(II) L3) >(铜(II) L4) >(铜(II) L5)。获得的铁(III)复合物有非常优秀的KB细胞毒性和Hep-G2 (IC50< 20 µ米),比铜(II)配合物因为铁(III)配合物的电化学还原电位(−)1.317 - 1.164 (−)V可以进行氧化还原反应比铜(II)配合物的电化学还原电位(−)1.882 - 1.782 (−)V可能。铁(III)复合物表现出一个八面体几何中心金属离子铜(II)配合物的行为在一个square-planar几何学。铁(III)复合物的细胞毒性活动顺序是(铁(III) L1Cl] >[铁(III) L5Cl] >[铁(III) L2Cl]∼[铁(III) L3Cl] >[铁(III) L4Cl]。邻羟苯基环代替团体有一些影响复合物包括电化学性能和体积。(铁(III) L1Cl]没有第二个邻羟苯基环取代集团最好的细胞毒性活动KB和Hep-G2 IC50= 0.68和0.83 µM,分别,甚至比标准的化合物,ellipticine, IC50= 1.14和2.11 µM KB和Hep-G2,分别。

 4所示。结论

一系列铜(II)和铁(III)与不对称四齿席夫碱配体配合物被合成在良好的收益率和电喷雾质谱的特点,红外,紫外,简历光谱学。配体的特征光谱变化的协调配体与金属。配体的电子基和吸电子取代组织有一些对它们的光谱特性的影响。强烈的紫外可见吸收光谱的MLCT铜(II)配合物被观察到在422 - 440纳米,而疲软的紫外可见吸收光谱MLCT铁(III)的复合物被观察到在425 - 450海里。获得的铜(II)配合物 µeff值1.81 - -2.00 BM显示square-planar铜(II)配合物的几何形状。铁(III)复合物的磁矩5.90 - -5.99 BM表明一个八面体几何铁(III)离子。有趣的是,合成铜(II)配合物显示的CVs阴极峰(−)1.882 - 1.782 V(−)铜(II)⟶铜(I)减少当获得铁(III)复合物具有定义良好的阴极峰(−)1.317 - 1.164 V(−)铁(III)⟶铁(II)的减少。的细胞毒性 在体外人类癌症细胞KB和Hep-G2估计合成铜(II)配合物、铁(III)复合物,相对的配体。结果表明,合成的铜(II)配合物具有良好的细胞毒性KB和Hep-G2 (IC50< 100 µ米)(铜(II) L5)除外。获得的铁(III)复合物有优秀的KB细胞毒性和Hep-G2 (IC50< 20 µ米),比铜(II)配合物和配体。其中,铁(III) L1Cl显示最好的细胞毒性活动KB和Hep-G2 IC50= 0.68和0.83 µM,分别比标准的化合物,ellipticine IC50= 1.14和2.11 µM KB和Hep-G2,分别。

 数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果中包括文章和文件的补充信息。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

 确认

这项研究被越南NAFOSTED财务支持,批准号下104.01 - -2018.366。

 补充材料

本节包含光谱数据的合成不对称四齿席夫碱配体,铜(II)和铁(III)复合物。合成不对称四齿席夫碱配体的光谱数据包括UPLC, Q-TOF-MS,红外,紫外-1核磁共振,13理化性质的光谱。的光谱数据获得铜(II)和铁(III)复合物包括谱、红外光谱、紫外- CV光谱。

 莫塔 诉Z。 德·卡瓦略 G·s·G。 Corbi P P。 晶体结构和理论研究keto-enol异构的N, N′双(salicylidene) -o-phenylenediamine (salophen) Spectrochimica学报:分子和生物分子光谱学 2012年 99年 110年 115年 10.1016 / j.saa.2012.09.002 2 - s2.0 - 84962373598 Ajloo D。 Shabanpanah 年代。 Shafaatian B。 相互作用的三个新四配位基的希夫碱含N2O2供体原子与小牛胸腺DNA 国际期刊的生物大分子 2015年 77年 193年 202年 10.1016 / j.ijbiomac.2015.03.016 2 - s2.0 - 84964294705 佩索阿 j . C。 专题 我。 仆人和萨伦金属配合物在催化和药用用途:美德和陷阱 配位化学的评论 2019年 388年 227年 247年 10.1016 / j.ccr.2019.02.035 2 - s2.0 - 85062805432 Golbedaghi R。 Fausto R。 协调方面cocrystals希夫基地 多面体 2018年 155年 1 12 10.1016 / j.poly.2018.06.049 2 - s2.0 - 85049898328 程ydF4y2Ba Y。 关 R。 张 C。 黄 J。 霁 l 曹国伟 H。 双光子发光金属配合物为bioimaging和癌症光疗 配位化学的评论 2016年 310年 16 40 10.1016 / j.ccr.2015.09.010 2 - s2.0 - 84951199052 古普塔 k . C。 Sutar 答:K。 席夫碱过渡金属配合物的催化活性 配位化学的评论 2008年 252年 12 - 14 1420年 1450年 10.1016 / j.ccr.2007.09.005 2 - s2.0 - 43449102482 金 H。 李 y S。 量子化学分析的有机发光二极管salen-aluminum复合物 化学物理快报 2013年 585年 143年 148年 10.1016 / j.cplett.2013.08.104 2 - s2.0 - 84885586827 Freire C。 Nunes M。 佩雷拉 C。 费尔南德斯 d . M。 Peixoto 答:F。 罗查 M。 (伦)金属配合物作为通用的构件分子材料和设备的制造与调谐特性 配位化学的评论 2019年 394年 104年 134年 10.1016 / j.ccr.2019.05.014 2 - s2.0 - 85066333796 Erxleben 一个。 塞伦过渡金属配合物在生物无机的和药物化学 Inorganica Chimica学报 2018年 472年 40 57 10.1016 / j.ica.2017.06.060 2 - s2.0 - 85022010105 Asadi Z。 Nasrollahi N。 DNA结合金属和取代基的影响,乳沟活动和新合成席夫碱配体的细胞毒性和锌(II)复杂 杂志的分子结构 2017年 1147年 582年 593年 10.1016 / j.molstruc.2017.06.137 2 - s2.0 - 85021679329 Kaczmarek a . M。 Porebski p·w·A。 这部 T。 Lynen F。 范Deun R。 范Hecke K。 近红外发光和RNA乳沟镧系席夫碱配合物的能力来源于N, N′双(3-methoxysalicylidene) ethylene-1 2-diamine配体 无机生物化学杂志》上 2016年 163年 194年 205年 10.1016 / j.jinorgbio.2016.07.017 2 - s2.0 - 84994017934 李 P。 妞妞 M。 在香港 M。 程 年代。 窦 J。 影响镍(II)配合物的结构和组成与salicylidene席夫碱配体DNA /蛋白质相互作用和细胞毒性 无机生物化学杂志》上 2014年 137年 101年 108年 10.1016 / j.jinorgbio.2014.04.005 2 - s2.0 - 84900490519 Gurumoorthy P。 Mahendiran D。 您正在 D。 Arulvasu C。 Rahiman 答:K。 Mixed-ligand铜(II)酚盐复合物:合成、光谱特征,phosphate-hydrolysis,抗氧化剂,DNA相互作用和细胞毒性研究 杂志的分子结构 2015年 1080年 88年 98年 10.1016 / j.molstruc.2014.09.070 2 - s2.0 - 84908377006 塞拉 m·e·S。 Murtinho D。 •罗查 z N。 Dibrominated樟脑酸衍生萨伦复合物:合成、表征、活性细胞毒性 多面体 2017年 137年 147年 156年 10.1016 / j.poly.2017.08.038 2 - s2.0 - 85028955641 Bahaffi s . O。 阿卜杜勒•阿齐兹 答:一个。 El-Naggar M . M。 合成、光谱特性、DNA结合能力和抗菌筛选铜(II)配合物的对称中午四配位基的希夫碱轴承不同的桥梁 杂志的分子结构 2012年 1020年 188年 196年 10.1016 / j.molstruc.2012.04.017 2 - s2.0 - 84862286514 Sadeek 美国一个。 El-Attar m . S。 Abd El-Hamid s M。 新四齿席夫碱的制备和表征金属配合物和生物活性评价 杂志的分子结构 2013年 1051年 30. 40 10.1016 / j.molstruc.2013.07.053 2 - s2.0 - 84884682722 Ahumada G。 Fuentealba M。 Roisnel T。 小说有限公司(II)、镍(II)和铜(II)配合物包括2-thienyl trifluoromethyl包含symmetrically-substituted四齿席夫碱配体:合成、结构、电化学和计算研究 多面体 2018年 151年 279年 286年 10.1016 / j.poly.2018.05.048 2 - s2.0 - 85048592632 Ejidike i . P。 Ajibade p。 合成、表征和 在体外抗氧化和抗癌研究钌(III)复合物的对称和非对称四配位基的希夫碱 《配位化学 2015年 68年 14 2552年 2564年 10.1080 / 00958972.2015.1043127 2 - s2.0 - 84954027704 池 J。 阿提加斯 V。 Fuentealba M。 镍(II)和铜(II)配合物的新unsymmetrically-substituted四齿席夫碱配体:光谱、结构、电化学和计算研究 Inorganica Chimica学报 2017年 462年 266年 280年 10.1016 / j.ica.2017.04.001 2 - s2.0 - 85017107982 孟 Q。 克莱格 j·K。 布鲁克 a·J。 Jolliffe k。 Lindoy l F。 魏 G。 Mono - dinucleating镍(II)、铜(II)、锌(II)和铁(III)复合物的对称和非对称希夫碱结合salicylimine functions-synthetic和结构研究 多面体 2014年 74年 113年 121年 10.1016 / j.poly.2014.03.002 2 - s2.0 - 84897405963 刘 X。 Manzur C。 诺沃亚 N。 青瓷 年代。 Carrillo D。 亨茂 J.-R。 多齿的unsymmetrically-substituted希夫碱及其金属配合物:合成、功能材料性质、催化和应用程序 配位化学的评论 2018年 357年 144年 172年 10.1016 / j.ccr.2017.11.030 2 - s2.0 - 85037376196 Pragathi M。 Reddy k . H。 合成、光谱特性和DNA相互作用的铜(II)和镍(II)与不对称席夫碱配体复合物 印度化学杂志 2013年 52 7 845年 853年 Sundaravadivel E。 Reddy g·R。 Manoj D。 Rajendran 年代。 Kandaswamy M。 Janakiraman M。 DNA结合和乳沟研究铜(II)复杂的包含N2O2席夫碱配体 Inorganica Chimica学报 2018年 482年 170年 178年 10.1016 / j.ica.2018.06.002 2 - s2.0 - 85048585822 Meghdadi 年代。 Amirnasr M。 Majedi M。 模板合成和x射线晶体结构的铜(II)和镍(II)配合物的不对称四齿席夫碱配体。电化学、抗菌特性,对hydrolysis-recondensation的配体和金属离子的影响 Inorganica Chimica学报 2015年 437年 1 64年 69年 10.1016 / j.ica.2015.08.006 2 - s2.0 - 84940524392 舒克拉 s . N。 白肢野牛 P。 瑞达 m . L。 Chaurasia B。 定制合成不对称四配位基的应该席夫碱配合物的铁(III),公司(II)和镍(II):光谱特征,DFT优化,素研究中,抗菌和防腐活动 杂志的分子结构 2020年 1202年 127362年 10.1016 / j.molstruc.2019.127362 Ejidike i . P。 Ajibade p。 合成、表征、抗氧化和抗菌的研究一些金属(II)配合物四齿席夫碱配体:(4 E) 4 - [(2 - {(E) - (1 - (2, 4-Dihydroxyphenyl)亚乙基)氨基)乙基)亚氨基的]pentan-2-one 生物无机化学与应用 2015年 2015年 9 890734年 10.1155 / 2015/890734 2 - s2.0 - 84930623094 Ambroziak K。 Szypa M。 伦不对称合成的手性配体来源于2-hydroxynaphthaldehyde和取代水杨醛 四面体的信 2007年 48 19 3331年 3335年 10.1016 / j.tetlet.2007.03.082 2 - s2.0 - 34247094601 坎贝尔 e . J。 阮 s T。 不对称salen-type配体:高产salen-type希夫碱的合成含有两个不同的苯甲醛根 四面体的信 2001年 42 7 1221年 1225年 10.1016 / s0040 - 4039 (00) 02226 - 7 2 - s2.0 - 0035847498 池 J。 Dorcet V。 Manzur C。 Ledoux-Rak 我。 亨茂 J.-R。 Carrillo D。 合成、光谱、电化学、晶体结构和非线性光学性质的不对称镍(II)和铜(II)席夫碱配合物 Inorganica Chimica学报 2015年 430年 82年 90年 10.1016 / j.ica.2015.02.030 2 - s2.0 - 84924972178 青瓷 年代。 Roisnel T。 Carrillo D。 Ledoux-Rak 我。 亨茂 J.-R。 Manzur C。 过渡金属(II)配合物以推挽dianionic席夫碱配体:合成、晶体结构,电化学,NLO研究 《配位化学 2020年 73年 20 - 22 3079年 3094年 10.1080 / 00958972.2020.1827237 辛格 诉P。 辛格 年代。 辛格 d . P。 女子 K。 Mishra M。 合成、光谱(电子、IR、NMR和ESR)和理论的研究过渡金属与一些不对称希夫碱配合物 杂志的分子结构 2014年 1058年 71年 78年 10.1016 / j.molstruc.2013.10.046 2 - s2.0 - 84888082267 拉梅什 G。 Daravath 年代。 Swathi M。 Sumalatha V。 湿婆Shankar D。 Shivaraj 调查公司(II)、镍(II)、铜(II)和锌(II)配合物来自quadridentate salen-type席夫碱:结构表征、DNA相互作用、抗氧化能力和生物评估 化学数据收集 2020年 28 100434年 10.1016 / j.cdc.2020.100434 古铁雷斯 K。 Corchado J。 林 年代。 程ydF4y2Ba Z。 皮尼罗克鲁兹 d . M。 non-innocent萨伦萘配体及其有限公司2 +、镍2 +,铜2 +金属配合物:结构、电化学和光谱特性和计算研究 Inorganica Chimica学报 2018年 474年 118年 127年 10.1016 / j.ica.2018.01.002 2 - s2.0 - 85041817573 拉吉 m . v . N。 Bhar K。 耆那教徒的 年代。 Rana M。 汗 t。 沙玛 答:K。 合成、x射线结构、电化学性能和生物评价mono -和双核的N2O2捐赠者ligand-Fe系统 过渡金属化学 2019年 44 7 615年 626年 10.1007 / s11243 - 019 - 00322 - 6 2 - s2.0 - 85064639279