BCA 生物无机化学与应用 1687 - 479 x 1565 - 3633 Hindawi出版公司 914105年 10.1155 / 2009/914105 914105年 研究文章 合成、表征、Enoxacin金属配合物的抗菌和抗炎活动 Arayne 赛义德 1 Sultana 区块 2 减少 Urooj 1 Mesaik m·艾哈迈德 3 Bednarski 帕特里克 1 化学系 卡拉奇大学卡拉奇- 75270 巴基斯坦 uok.edu.pk 2 化学药品 教师的药店 卡拉奇大学卡拉奇- 75270 巴基斯坦 uok.edu.pk 3 PCMD 化学科学的国际中心 卡拉奇大学 卡拉奇- 75270 巴基斯坦 uok.edu.pk 2009年 2 8 2009年 2009年 27 01 2009年 25 03 2009年 04 05年 2009年 2009年 版权©2009 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

目前的工作包括enoxacin的合成(Heno)与各种过渡金属配合物。两种类型的配合物 ( 毫克ydF4y2Ba ( 伊诺 ) 2 ( H 2 O ) 2 ] 3 H 2 O ( 毫克ydF4y2Ba = 铜 二世 、镍 二世 或锰 二世 ) 和 ( 毫克ydF4y2Ba ( 伊诺 ) ( H 2 O ) 2 ] Cl ⋅ 4 H 2 O ( 毫克ydF4y2Ba = 菲 三世 ) 被获得。复合体是由不同的物理化学特征、光谱和元素分析确证。结果表明,enoxacin与金属作为monoanionic双齿配体。这些复合物还测试了他们对十一(11)不同微生物的抗菌活性,结果是相对于父药物。此外所有的金属配合物还测试了他们清除活性氧的能力的地方 锰 二世 和 铜 二世 调节抗炎反应复合物表现出潜力。

 1。介绍

Enoxacin、1-ethyl-6-fluoro-1 4-dihydro-4-oxo-7 - (1-pipera-zinyl) 1, 8-naphthyridine-3-carboxylic酸是致命的细菌DNA酶促旋酶的抑制剂,具有高抗菌活性而广泛的 革兰氏阴性和温和的活动 革兰氏阳性细菌( 1- - - - - - 3)(图 1)。

Enoxacin。

所需的最重要的结构特点有意义的抗菌活性enoxacin包括羧酸与喹诺酮的第三位核和一个烷基的老大地位。此外,氟在6-position和氮杂环连接到7-position也需要他们的活动。这在enoxacin哌嗪衍生物(杂环 4]。等排的替代氮碳原子的位置8 (1,8-napthyridines)是一致的,保留了抗菌活性( 5]。

喹诺酮类对各种金属离子的络合剂包括碱土金属和过渡金属离子。尽管报告显示,喹诺酮类的协调铜等金属离子二世、镁二世,Ca二世似乎是重要的活动喹诺酮抗生素( 6),它有一个不利影响他们的吸收 7]。早期研究Nakano证明能力的喹诺酮naldixic酸到复杂的各种金属离子( 8]。喹诺酮配合物的晶体结构 9, 10)表明,喹诺酮抗生素可以参与形成的复合物在很多方面。复合物分离酸性媒体通常包含单独和/或双质子化了的喹诺酮类,不能成键金属离子,在这些情况下只观察静电相互作用和药物之间的金属离子( 11, 12]。在其他情况下( 13, 14),发现中性喹诺酮类在两性离子状态能够形成简单的配合物。在这些复合物喹诺酮作为双齿配体通过环羰基的位置4和通过一个氧原子carboxylato组的位置3。喹诺酮类也可以作为桥接配体,从而形成多核配合物的能力。

文献综述表明,很少有研究金属离子之间的相互作用与enoxacin [ 15]。因此,试图研究enoxacin的交互与过渡金属的生物兴趣和调查的配位化学相互作用。

在目前的工作中,我们描述enoxacin金属配合物的合成和表征。此外enoxacin金属配合物的抗菌和抗炎活动也是评估并与父。结果表明,金属相互作用在某些情况下显著改变enoxacin的活动。

 2。实验 2.1。物理测量

金属配合物的合成之前,金属:药物比例由电导滴定法和连续变分法(工作图)。游标LabPro电导测定法进行。数据采集和分析是由使用Logger pro 3.2软件。工作情节药物的紫外可见光谱和金属解决方案(在不同组合比率)是记录在紫外可见分光光度计(日本岛津公司1601加上P IV-PC和加载UVPC 3.9版本,软件)。薄层色谱法(TLC)上执行hsf - 254 TLC板和紫外灯下的样本可视化。金属配合物的熔点是记录在Gallenkamp装置。enoxacin表征的金属配合物是由傅里叶变换红外分光光度计(日本岛津公司Prestige-21 200 VCE),耦合到一个P IV-PC和装有红外光谱分辨率的软件。磁盘被安置在持有人直接在红外激光束。光谱的分辨率记录2厘米1,和50扫描被积累。核磁共振光谱被记录在力量AMX 500 MHz光谱仪在CD3OD使用经颅磁刺激作为内部标准。默克硅胶柱层析法进行60(粒径0.06 - -0.02)。

 2.2。金属配合物的合成

Enoxacin基地是一种礼物Zafa制药实验室有限公司,卡拉奇,巴基斯坦。使用的金属盐均为分析纯。所有的玻璃器皿与铬酸清洗后用去离子水彻底清洗刚做好的在实验室里。

金属配合物的合成enoxacin是根据他们的摩尔比率计算。为此enoxacin连同六水合氯化铁,一水氯化锰,六水合氯化镍,氯化铜di水合物被再结晶纯化。溶剂用于这些复合物的合成重蒸馏的甲醇。

的铁三世复杂的被溶解合成1 mmole通用汽车(0.27)的金属盐和1 mmole(0.32通用)的药物分别在相同体积的热甲醇(20毫升),然后混合的两个解决方案不断搅拌在一个圆底烧瓶。瓶是安装在水冷凝器,解决方案是回流大约一个小时。完成由薄层色谱监测反应。溶剂系统使用水、乙酸乙酯和醋酸的比例 1 : 2 : 1 。以类似的方式其他金属配合物合成服用1 mmole Mn(0.144通用)二世盐,1 mmole倪(0.2374通用)二世盐,1 mmole通用汽车(0.161)的铜二世盐,和2 mmole通用汽车(0.64)的药物。反应混合物的体积减少旋转蒸发。沉淀复合物被过滤掉,用水洗和甲醇和真空干燥。enoxacin金属配合物的物理特征(表中给出 1)。

Enoxacin及其金属配合物的物理化学参数。

S.No 复合物 颜色 熔点 ° C 摩尔比 %的收益率
1 Enoxacin 米白色 225年 - - - - - -
2 锰二世复杂的 米白色 265 d 1 : 2 78年
3 菲三世复杂的 深棕色 275 d 1 : 1 70年
4 倪二世复杂的 叶绿色 246年 1 : 2 76年
5 铜二世复杂的 浅蓝色的 255年 1 : 2 72年
2.3。抗菌研究

磁盘扩散技术开发的鲍尔et al。 16)是用来确定enoxacin的抗菌活性和所有的金属配合物对11种不同的临床分离株 革兰氏阳性和 革兰氏阴性生物, 肺炎克雷伯菌、变形杆菌、金黄色葡萄球菌Cornybacterium hoffmini,弗氏志贺菌,大肠杆菌,假单胞菌areuginosa,芽孢杆菌物种,枸橼酸杆菌属的物种, 链球菌引起的肺炎,和 伤寒沙门氏菌。

的抗菌活性化合物(配体、金属盐和复合物)决心的浓度范围10毫克/片,15毫克/片,20毫克/片。所有的解决方案都准备在炎热的甲醇。硬盘被应用的琼脂板表面微生物的文化已经有了。经过24小时的潜伏期明显抑制带盘周围的决心;这是相关的活性化合物对应变测试。三个副本为每个治疗来减少错误。

 2.4。吞噬细胞化学发光

Luminol-enhanced化学发光测定进行了使用希尔芬迪等人协议( 17]。短暂的全血稀释在改性汉克的解决方案(肉类)孵化与不同浓度的金属配合物(50,25岁,和5 μ g / mL) 30分钟酵母聚糖(σ化工有限公司,美国)100 μ L(20毫克/毫升),紧随其后的是100 μ L ( 7 × 10 5 米)腔的(西格玛化工有限公司、美国)添加到做出最后卷0.25毫升。

肉类就作为一个控制运行。化学发光峰值的药物和光度计的复合物被记录(Labsystem Luminoskan RS,芬兰)。光度计设置与重复扫描模式,50扫描与30年代间隔和一个第二点测量时间。实验进行了三次错误降到最低。

 3所示。结果和讨论

Enoxacin在酸性或碱性溶剂有良好的溶解性和热水。然而enoxacin的金属配合物是不溶于热水。溶解性被发现在炎热的甲醇、乙醇和氯仿。在室温下稳定的复合物被发现了两天( 18]。稳定性检查通过熔点的复合物的间隔24小时和48小时。所有的样品都存储在室温( 25 ° C)。没有观察到明显的熔点的变化,和估计误差 ± 1 ° c .熔点的金属配合物相比,药物(表的引用 1)从enoxacin差别很大。电导滴定法(图 2)和工作图显示,金属:药物复合物的比率 1 : 1 (金属=铁三世), 1 : 2 (金属=铜二世、镍二世或锰二世)。Argentometric使用重铬酸钾滴定铁(III)复杂的作为一个指示器显示一个分子的氯离子存在协调范围以外的复杂。复合物的结构建立表单元素分析同意他们提出的公式(表 2)。

中文Enoxacin及其金属配合物的微量分析。

S.No 复合名称 C H N 氯 金属
1 Enoxacin 发现 56.42 5.85 16.99 - - - - - - - - - - - -
计算 56.24 5.35 17.49
2 [Mn (eno)2(H2O)2] · 3 h2O 发现 45.40 6.12 14.04 - - - - - - 7.05
计算 45.90 5.92 14.34 - - - - - - 6.99
3 (Fe (eno) (H2O)2] · Cl · 4 h2O 发现 33.67 5.27 10.47 13.2 10.43
计算 33.73 5.20 10.58 13.5 10.24
4 [倪(eno)2(H2O)2] · 3 h2O 发现 45.53 5.74 14.01 - - - - - - 7.77
计算 45.65 5.62 14.19 - - - - - - 7.43
5 [铜(eno)2(H2O)2] · 3 h2O 发现 45.39 5.56 14.12 - - - - - - 8.02
计算 45.37 5.58 14.11 - - - - - - 8.00

代表Enoxacin及其Mn导图二世复杂。

enoxacin,红外光谱的两个强吸收峰在1690和1640厘米1是观察到由于羧基和环酮(C = O)组,分别。

在比较enoxacin及其金属配合物的红外光谱结果表明,乐队由于羧基(1690厘米1)近减少的协调配合物的光谱表明这一部分金属离子( 19]。进一步的吸收环酮(1600厘米附近出现频率较低1)配合物的光谱也表明绑定enoxacin的金属离子通过环羰基氧原子( 20.]。在该地区广泛传播的介质强度(3100 - 3500厘米1)被分配给哦伸缩振动的水分子 21]。

重要的1enoxacin H NMR信号的观察到的化学变化1.40 (t, 3 H, J = 7.0赫兹,ch3甲基),2.0 (1 h,胺),2.62 (s, 4 h,哌嗪),3.85 (s, 4 h,哌嗪),4.48 (q, 2 h, J = 7.0赫兹,ch2-乙基),8.10,8.95 (s, 2 h,吡啶)和11.0 (s, 1 h,羧基)。

比较主要的山峰enoxacin复合物,它是观察到的所有信号自由配体存在的1HNMR谱的复合物。脂肪族的信号和哌嗪质子几乎不变,因为他们的谎言远离配体的结合位点( 22]。然而,共振的二氮杂萘质子从8.10 - -8.95下降8.4 - -9.5 ppm附近出现在所有配合物的光谱。其他研究还报告,芳香质子展览特点0.3 - -0.5 ppm在前场的转变在绑定喹诺酮的二价金属离子( 23]。羧基的质子的共振(羧基)不是在配合物的光谱发现进一步表明协调enoxacin通过其羧酸盐氧原子( 24]。哦,质子峰值附近出现3.5 ppm,毗邻哌嗪质子,由于晶格水的存在。

我们的研究表明,enoxacin充当monoanionic双齿配体,与金属中心通过3-carboxylate 4原子。从获得的结果,提出了锰(II)、镍(II)和铜(II)配合物可能是六协调两个分子enoxacin螯合中央金属原子从四个,两个分子的水在一个八面体(图的顶点 3)。另外,enoxacin复杂的铁(III)是四个配合可能的药物和两个分子一个分子水沿着一个四面体(图的边缘 4)。尽管水晶产品的性质,我们不设法获得适合测定晶体结构与x射线晶体学 21, 22]。

初步的结构铜二世、锰二世,倪二世enoxacin复合物。

初步的结构铁三世enoxacin复杂。

 3.1。抗菌研究

欧元区的抑制抗生素光盘的易感性有关生物体对enoxacin及其金属配合物(表 3, 4, 5)。标准偏差值之间复制反应 < 0.6指示盘扩散法的精度。

抑制区(mm) enoxacin及其金属配合物。

样本 棒状杆菌属hofmannii 金黄色葡萄球菌 枯草芽孢杆菌 弗氏志贺菌
浓缩的。(毫克/片) 浓缩的。(毫克/片) 浓缩的。(毫克/片) 浓缩的。(毫克/片)
5 10 20. 5 10 20. 5 10 20. 5 10 20.
Enoxacin 8 14 16 8 10 14 8 10 12 8 11 13
Enox +锰 10 16 20. 15 20. 21 12 15 16 8 9 13
Enox +铁 8 10 10 10 10 10 7 9 11 7 8 10
Enox +倪 14 18 24 7 10 10 10 12 16 10 11 15
Enox +铜 11 13 17 14 15 20. 10 11 11 8 11 12

抑制区(mm) enoxacin及其金属配合物。

样本 假单胞菌areuginosa 伤寒沙门氏菌 链球菌引起的肺炎 枸橼酸杆菌属
浓缩的。(毫克/片) 浓缩的。(毫克/片) 浓缩的。(毫克/片) 浓缩的。(毫克/片)
5 10 20. 5 10 20. 5 10 20. 5 10 20.
Enoxacin 12 16 18 12 17 21 9 12 14 10 12 14
Enox +锰 9 12 15 10 15 18 9 12 14 10 10 11
Enox +铁 8 8 10 9 10 12 8 10 12 10 12 12
Enox +倪 13 18 20. 11 17 22 10 12 22 14 15 18
Enox +铜 10 11 12 8 12 14 11 13 13 14 16 18

抑制区(mm) enoxacin及其金属配合物。

样本 大肠杆菌 克雷伯氏菌肺炎 变形杆菌
浓缩的。(毫克/片) 浓缩的。(毫克/片) 浓缩的。(毫克/片)
5 10 20. 5 10 20. 5 10 20.
Enoxacin 12 15 19 9 12 13 10 13 14
Enox +锰 12 13 14 11 11 12 10 11 13
Enox +铁 10 11 12 9 11 11 11 13 12
Enox +倪 14 16 25 11 14 18 10 12 20.
Enox +铜 10 12 12 10 11 13 11 13 13

是观察镍(II)复杂表现出抗菌效果比增加enoxacin对所有测试菌株除外 金黄色葡萄球菌。锰(II)复杂的显示改善活动 金黄色葡萄球菌和 枯草芽孢杆菌而铜(II)复杂的证明是更积极的反对 枸橼酸杆菌属和 金黄色葡萄球菌。几乎所有的金属配合物的活动就会增加相比enoxacin反对 棒状杆菌属hofmannii除了铁(III)复杂,被发现具有减少活动对所有测试菌株相比enoxacin本身。活动的锰(II)和铜(II)配合物很沮丧 大肠杆菌, 铜绿假单胞菌和 伤寒沙门氏菌而对 链球菌引起的肺炎, 弗氏志贺菌,肺炎克雷伯菌和 变形杆菌没有明显的变化活动观察可能由于细胞内生物转换的复合物 25]。

金属螯合物活动的增加可以解释的基础上泛音和螯合理论概念。根据细胞渗透性的泛音概念,围绕细胞脂质膜,只支持通过脂溶性材料,liposolubility控制抗菌活性的一个重要因素。螯合金属离子的极性将在更大程度上减少由于配体轨道的重叠和部分金属离子的正电荷的共享与供体组。进一步增加的移位 π电子在整个螯合环,提高了配合物的亲油性 26]。很可能增加liposolubility配体在金属络合可能导致其容易运输到细菌细胞块金属结合位点的酶的微生物。这些复合物也干扰细胞的呼吸作用过程,从而阻止蛋白质的合成,这限制了进一步增长的生物 24]。

金属盐的抗菌活性也被调查。发现金属盐不表现出抗菌活性的浓度范围用于测定配合物的活动在我们的工作 22, 27]。

 3.2。影响吞噬细胞氧化破裂

为了测试药物的免疫调节作用及其金属配合物,我们研究了影响氧化破裂全血吞噬细胞的活性。吞噬细胞活化诱导释放活性氧自由基(氧化破裂)然后luminol-enhanced化学发光分析量化。结果表明,酵母聚糖-诱导氧化破裂在全血白细胞抑制(50%)锰(II)复杂的浓度 15.3 ± 0.7 ( μ g / mL)铜(II)复杂生产50%抑制浓度 18.7 ± 2。1 ( μ g / mL)。enoxacin及其铁(III)和镍(II)复杂生产50%抑制浓度高于50 ( μ g / mL)。因此推断,只有锰(II)和铜(II)配合物显示适度抑制活动与IC50介于15 - 19 μ g / mL,药物和其他配合物氧化破裂反应的影响几乎可以忽略不计。氟喹诺酮类原料药的分子机制导致免疫调节作用及其复合物仍在调查( 28]。

 4所示。结论

许多药物拥有修改毒理学和药理学特性当金属配合物的形式( 29日]。现在工作处理enoxacin金属配合物的合成和评估这些复合物的协同或拮抗行为与父母相比,通过他们的生物活性的差异。配合物显示出不同的抗菌活性比enoxacin这是归因于金属药物螯合物的形成。虽然与金属络合众所周知,提高生物活性的喹诺酮类;然而在铁(III)的形式复杂,enoxacin极酶活性降低可能产生不利影响的治疗效果。然而,络合与镍(II)导致改善抗菌的药物而锰(II)和铜(II)金属配合物调制氧化爆发吞噬细胞的反应与enoxacin可能潜在的抗炎,抑制活性氧的生产。

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