AV 病毒学的进步 1687 - 8647 1687 - 8639 Hindawi出版公司 268214年 10.1155 / 2011/268214 268214年 研究文章 流行的XMRV病毒核酸和抗体HIV-1-Infected男性和男性hiv - 1感染的风险 斯宾德勒 J。 1 哈科特 J。 Jr。 2 邱 X。 2 Wiegand 一个。 1 博尔茨 诉F。 1 Swanson P。 2 鲤科鱼 j . H。 3 雅各布森 l . P。 3 李 X。 3 莱 c·R。 4 Wolinsky s M。 5 棺材 j . M。 6 卡尼 m F。 1 梅勒斯 j·W。 4 汗 Arifa年代。 1 艾滋病病毒耐药性方案 国家癌症研究所 弗雷德里克 MD 21702 - 1201 美国 ncifcrf.gov 2 艾滋病研究和逆转录病毒的发现 雅培公司 艾伯特公园 伊尔60064 美国 3 彭博公共卫生学院的 约翰霍普金斯大学 巴尔的摩 MD 21205 美国 jhu.edu 4 医学系的 匹兹堡大学 匹兹堡 PA 15261 美国 pitt.edu 5 Feinberg医学院 芝加哥西北大学,60611 美国 northwestern.edu 6 分子生物学和微生物学 塔夫斯大学 波士顿 马02111 美国 tufts.edu 2011年 23 11 2011年 2011年 20. 06 2011年 08年 08年 2011年 22 08年 2011年 2011年 版权©2011 j·斯宾德勒等。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

嗜异性MLV-Related病毒(XMRV)最近被报道与前列腺癌和慢性疲劳综合症(CFS)。感染也在健康个体的3.7%。这些高频率的报道感染引发担忧的可能性,一个新的广泛的逆转录病毒疫情。艾滋病多中心队列研究(mac)提供了一个机会来评估XMRV病毒感染的患病率及其与hiv - 1感染与男性发生性关系的男人。可靠的XMRV病毒感染检测需要多种诊断方法的应用,包括检测人类抗体的XMRV和XMRV病毒核酸检测。因此,我们测试了332名患者血浆和PBMC样本来自最近访问病人的一个子集mac队列的XMRV病毒抗体使用雅培原型ARCHITECT化学发光免疫测定(CMIAs)和XMRV病毒RNA和使用XMRV病毒DNA单副本qPCR化验(X-SCA)。尽管332年9(2.7%)样品显示低积极反应CMIA针对单一抗原,这些样品或匹配控制等离子体XMRV病毒RNA阳性或由X-SCA PBMC XMRV病毒DNA。因此,我们没有发现XMRV病毒感染的证据在mac不管hiv - 1 serostatus男性。

 1。介绍

嗜异性小鼠白血病病毒相关病毒(XMRV)是最近发现gammaretrovirus据说与前列腺癌和慢性疲劳综合症(CFS) ( 1, 2]。Urisman等人于2006年首次发现XMRV的前列腺癌患者( 2),其次是Lombardi等人报告了XMRV病毒感染在67%的严重慢性疲劳综合症患者和3.7%的健康人( 1]。这些最初的报道提供了一个令人信服的理由进一步调查XMRV病毒感染人群的患病率。然而,争议出现在后来的研究未能发现该病毒相似的人群( 3- - - - - - 7]。建议不一致的XMRV检测病人样品可以来自各种不同人群感染的发生率、患者选择不同的标准,不同的检测方法( 8]。也提出,病毒可能是长期的低水平或在患者血浆或组织情景,使病毒检测困难( 8]。增加了复杂性,发现XMRV的PCR很容易由于放大假阳性结果密切相关的内源性小鼠白血病病毒(mlv)老鼠基因组和污染的高患病率老鼠基因组DNA在许多标本和试剂( 9, 10]。此外,研究表明,XMRV检测实验室污染的结果从受感染的细胞系 11- - - - - - 14]。Paprotka等人提出,XMRV起源于一个实验室工件当两个内生鼠标前病毒重组期间使人类前列腺癌肿瘤的裸鼠,一个事件,是极不可能发生不止一次。因此,作者得出结论,发表XMRV病毒序列从患者样本必须获得来自污染的样本病毒或细胞系的DNA重组病毒感染( 14]。探讨人类XMRV病毒感染的患病率,很明显,可靠的检测需要几种诊断方法的应用一起使用,包括方法不影响核酸污染,避免报告潜在的高误报。

因此,我们分析了最近收集血液样本的参与者mac队列使用新的测试,发现XMRV和核酸在血液中的抗体 15]。mac断代提供了机会来评估协会的XMRV病毒与hiv - 1感染和其他临床结果和评估其可能的传播方式。我们假设XMRV病毒感染的患病率高于男性比在感染hiv - 1血清反应阴性的控制。先前的研究已经评估样本hiv感染人群的XMRV病毒核酸的存在负面结果( 7, 16, 17),但是没有寻找XMRV病毒抗体的存在。

在当前的研究中,我们首先筛选样本XMRV病毒抗体反应。这种方法消除了风险,积极的结果是由于核酸污染和减轻感染的风险将会错过由于低级或情景病毒血症。进一步减少的风险报告假阳性XMRV病毒感染状况,我们需要抗体和核酸(病毒RNA或DNA)都必须展现报告病人的XMRV病毒感染。支持这些标准的研究上执行XMRV-inoculated猕猴确认抗体及核酸在纵向收集血液样本将会很容易被发现XMRV病毒感染(卡尼等人在出版社;德尔Prete等人做准备) 15, 18]。血浆样本mac队列被CMIAs筛查抗体反应,经免疫印迹。活性样品和蒙蔽,匹配抗体-控制从同一队列被检测的XMRV病毒RNA在PBMCs等离子体和病毒DNA。这种方法确定XMRV病毒感染的流行程度最小化的风险报告假阳性发生从血液中可交叉反应的抗体或污染核酸样品或试剂。

 2。方法 2.1。临床样本

等离子体和PBMC样本来自mac队列332人。所有样品都收集了从2006 - 2009年临床访问。一半的hiv - 1血清反应阳性的有332人,其中有89是抗逆转录病毒疗法(ART)的用户和77年艺术天真。HIV-1-seronegative相似年龄的男性,研究入境日期,中心,肝炎状态选择相同的访问HIV-1-seropositive男人。年龄中位数(四分位(25%、75%))HIV-1-seropositive和血清反应阴性的男性是50年(45岁,55.5),和中值(差)CD4细胞计数hiv - 1和hiv - 1 RNA水平seropositives 578(418、786)细胞/毫米3和< 50(< 12408)拷贝/毫升。血浆样本筛选在雅培XMRV病毒抗体的存在,新开发的XMRV CMIAs(师平台) 15]。样品用积极CMIA结果被免疫印迹试验( 15]。样品被CMIA XMRV病毒抗体阳性是匹配1:3岁,HIV serostatus,抗逆转录病毒疗法,并与CD4细胞计数对那些已经开始治疗,与CMIA负样本。所有样本化验蒙蔽XMRV等离子体RNA的存在和使用高度敏感的XMRV病毒DNA在PBMCs qPCR化验(X-SCA)(卡尼等人提交出版社)。

 2.2。XMRV化学发光免疫测定(CMIAs)和免疫印迹

一直在前面描述的详细过程( 15]。简单地说,100年 μL整洁的等离子体的抗体筛查XMRV gp70 (SU)和p15E (TM)蛋白质使用两个原型师化学发光免疫测定(CMIAs;雅培诊断,艾伯特公园,IL)。CMIAs利用直接测定格式中 大肠杆菌表达了XMRV p15E或mammalian-expressed XMRV gp70被用来捕获和检测抗原。分析积极控制来自XMRV-infected恒河猕猴等离子体在1:1000 (PC1)或1:4000 (PC2)。正常的人类的等离子体作为负控制(数控)。截止(CO)的建筑师CMIAs值根据以下公式:计算有限公司= 0.45×(PC2意味着相对光单位(RLU))为p15E CMIA和= 0.078×(PC1意味着RLU) gp70 CMIA。化验结果报告为样本RLU截止RLU的比值(S / CO)为每一个标本。标本和S / CO值< 1.00被认为是不反应的;标本和S / CO值> 1.00被认为是最初的反应。反应性标本进行了进一步分析由建筑师p30 CMIA和试验性免疫印迹分析。

建筑师p30 CMIA也利用直接分析格式 大肠杆菌表达了XMRV e(衣壳蛋白)来捕获和检测anti-p30抗体( 15]。相同的样本体积(100 μL)、校准器和控制被用于p30 CMIA。公司的e CMIA是根据公式计算:公司= 0.27×(PC1意味着RLU)。

免疫印迹(WB)分析使用纯化XMRV病毒溶菌产物以及gp70重组蛋白进行描述( 15]。简单地说,病毒溶菌产物(65 μg /凝胶(25)或gp70重组蛋白质 μg /凝胶)是由电泳分离在4 - 12% NuPAGE Bis-Tris进行凝胶(表达载体,卡尔斯巴德,CA)的钠dodecylsulfate (SDS)。乐队的蛋白质在凝胶electrophoretically转移到聚乙二烯二氟化物(PVDF)膜(表达载体)。阻塞后,PVDF膜切成2毫米。条孵化了人血浆样品稀释1:100或XMRV-infected猕猴等离子体( 18]稀释1:250一夜之间在2 - 8°C。删除后的抗体,带与碱性磷酸酶孵化共轭山羊反人类的免疫球蛋白(南方生物技术、伯明翰、AL)在室温下30分钟。条洗,和显色底物的解决方案是添加到想象被动的乐队。

 2.3。核酸分析XMRV检测单份化验(X-SCA)

类似于hiv - 1单份化验(SCA) ( 19),实时PCR和rt - PCR检测发现XMRV,叫做X-SCA (XMRV单份试验),是量化XMRV病毒RNA在等离子体和病毒DNA PBMCs(卡尼等人在出版社)。X-SCA使用扩增引物设计目标是守恒的 呕吐领导人之间的地区XMRV和内源性mlv允许检测模板。TaqMan探针设计跨度签名15 - 24元删除(来自PreXMRV-2 [ 14]XMRV gag领袖地区相比其他MLV序列)。这个探针设计结果在一个较低的高原水平的荧光从non-XMRV模板比XMRV模板,从而区分产品的来源被发现在试验(卡尼等人在出版社)。确认任何积极的结果,PCR产品运行在2%的琼脂糖凝胶,允许区别86元XMRV X-SCA产品和110元non-XMRV产品。

mac队列的患者样本测试X-SCA一式三份相同数量的没有模板控制(NTC)监测水平的假阳性,由于普通老鼠基因组DNA污染。内部rca(禽逆转录病毒)控制上升到每个等离子体样本量化核酸复苏从血浆样品如前所述 19]。X-SCA进行0.1 - -0.2毫升的等离子体产生的检测极限9到18 RNA拷贝/毫升,1×106PBMCs导致检测极限的DNA复制/ 1×106细胞。

 2.4。标准确定XMRV病毒感染状况

有高的风险获得从CMIAs假阳性,PCR诊断测试( 9, 10]。因此,我们设立了严格的标准声明一个样本阳性XMRV病毒。我们要求的样品必须测试通过CMIAs XMRV病毒抗体阳性或免疫印迹和核酸X-SCA (RNA或DNA)。积极X-SCA测试需要一式三份PCR反应检测的病毒。如果不和谐的结果从一井,结果被认为是不确定的。

 2.5。数据分析和样本大小的计算

200 HIV-1-seropositive和200血清反应阴性的参与者的样本大小与反正弦近似最初选择,提供86%的电力检测不同XMRV流行假设XMRV患病率12% hiv - 1在seronegatives seropositives和4%, α= 0.05。4%的hiv - 1 seronegatives公布的患病率在3.7%对应控制系列( 1]。HIV-1-seropositive男人在当前艺术时代的选择有限ART-naive男人的包容,和需要控制解冻PBMC丸和EDTA等离子体进一步减少样本量为332。由于小数量的积极成果,简单的频率是用来描述数据。

 3所示。结果 3.1。XMRV病毒血清学建筑师CMIAs和免疫印迹

使用直接格式建筑师p15E和gp70 CMIAs, XMRV病毒血清学评估在332年最近收集了病人的血浆样本在mac队列。9个样本(5 hiv - 1血清反应阳性的,4 hiv - 1血清反应阴性的)被发现XMRV病毒蛋白质的活性,对p15E跨膜蛋白和8对gp70包膜蛋白(表 1),导致频率为0.3%(1/332)积极为gp70 p15E和2.4% (8/332)。值得注意的是,然而,没有一个样本对p15E和gp70活性。9积极的后续测试和样品p30 CMIA显示没有检测到anti-p30抗体(表 1)。

XMRV病毒抗体反应为mac科目。

mac ID CMIA (S / CO) 白平衡
p15ETM gp70苏 e *CA
222年 1.67 0.08 0.23 p15E + e +
217年 0.22 28.48 0.17
229年 0.18 8.73 0.19
215年 0.17 21.36 0.21 gp70 +
227年 0.20 2.27 0.18 e +
231年 0.17 1.56 0.18
210年 0.18 1.65 0.22
211年 0.17 1.47 0.20
233年 0.19 1.80 0.20
控制
数控 0.17 0.11 0.23
PC1 7.90 12.82 3.70 gp70 + p15E + e +
PC2 2.22 3.47 1.10 NA

*样品测试在1:2.5 - 5稀释由于有限的样本容量。

由病毒溶菌产物WB,唯一p15E CMIA-positive样本222是本地p15E活性蛋白质(表 1,图 1)。然而,只有1的8 gp70 CMIA-positive样本(215)活性的重组gp70 WB。低确认率可能是由于高灵敏度的gp70 CMIA或者抗体检测主要识别构象表位对SDS热变性或敏感。尽管不反应的p30 CMIA,两个样品,222年和227年有明显p30乐队在病毒溶菌产物WB(表 1,图 1)。然而,随后的世行分析CMIA-negative正常献血者的显示p30乐队表明非特异性的存在或大(数据没有显示)。其他人也观察到非特异性反应性在世行对XMRV p30蛋白( 20.]。

XMRV病毒免疫印迹分析。世行分析CMIA活性mac科目使用本机XMRV病毒溶菌产物和gp70重组蛋白质。XMRV-infected猕猴等离子体作为积极的控制(PC)。样品222 CMIA p15E阳性;其他的都是gp70阳性(表 1)。

 3.2。核酸分析XMRV检测单份化验(X-SCA)

XMRV单份化验(X-SCA)进行了等离子体和PBMCs从9 CMIA-reactive抗体,患者和25 CMIA-negative控制日期的mac电脑条目匹配,HIV serostatus,艺术,从艺术开始,与CD4 + t细胞计数(表 2)。所有样品测试所发现XMRV病毒核酸阳性X-SCA (RNA或DNA)包括9 CMIA活性的样品。鉴于测试可用的样本册,X-SCA已经限制了XMRV病毒RNA的检测等离子体9.2拷贝/毫升,1一百万年PBMCs XMRV病毒DNA复制。RNA检测六十一份之一,从218年样本一式三份,导致不定X-SCA结果这一主题。相同的样本CMIA不反应的,没有一百万年PBMCs XMRV病毒DNA检测。因此,样品不符合我们的标准积极XMRV的结果。一个积极的在一个X-SCA运行不误报以上级别的XMRV实时PCR检测由于高频环境老鼠基因组DNA,容易放大与X-SCA引物(卡尼等人在出版社)。

XMRV病毒核酸和抗体的结果。

对象ID XMRV X-SCA平均RNA拷贝/毫升 每1 e6细胞X-SCA XMRV病毒DNA复制 建筑师抗体血清学 免疫印迹 XMRV状态
201年 < 10 < 1 负的 NT 负的
202年 < 10 < 1 负的 NT 负的
203年 < 10 < 1 负的 NT 负的
204年 < 9 < 1 负的 NT 负的
205年 < 18 < 1 负的 NT 负的
206年 < 9 < 1 负的 NT 负的
207年 < 9 < 1 负的 NT 负的
208年 < 9 < 1 负的 NT 负的
209年 < 9 < 1 负的 NT 负的
210年 < 9 < 1 gp70 + 负的 负的
211年 < 9 < 1 gp70 + 负的 负的
212年 < 9 < 1 负的 NT 负的
213年 < 9 < 1 负的 NT 负的
214年 < 9 < 1 负的 NT 负的
215年 < 18 < 1 gp70 + gp70 + 负的
216年 < 9 < 1 负的 NT 负的
217年 < 9 < 1 gp70 + 负的 负的
218年 61年 < 1 负的 NT 负的
219年 < 9 < 1 负的 NT 负的
220年 < 9 < 1 负的 NT 负的
221年 < 9 < 1 负的 NT 负的
222年 < 9 < 1 p15E + p15E + e + 负的
223年 < 9 < 1 负的 NT 负的
224年 < 9 < 1 负的 NT 负的
225年 < 9 < 1 负的 NT 负的
226年 < 9 < 1 负的 NT 负的
227年 < 9 < 1 gp70 + e + 负的
228年 < 9 < 1 负的 NT 负的
229年 < 9 < 1 gp70 + 负的 负的
230年 < 9 < 1 负的 NT 负的
231年 < 9 < 1 gp70 + 负的 负的
232年 < 9 < 1 负的 NT 负的
233年 < 9 < 1 gp70 + 负的 负的
234年 < 9 < 1 负的 NT 负的

* NT表明苹果ID不是由免疫印迹试验测试。

 4所示。讨论

Lombardi的XMRV病毒研究等人发表在2009年10月提出了一个惊人的高seroprevalence XMRV,即使在健康对照组( 1]。因此,我们开始着手评估XMRV病毒感染的患病率可能的高危人群。我们采用了多种诊断试验的方法来确定患者样本的XMRV地位获得假阳性的可能性降到最低的单个分子或血清学的方法。可能出现假阳性PCR结果从偶然环境老鼠基因组DNA扩增由于之间的密切关系XMRV和鼠标前病毒( 9, 10]。假阳性血清学结果可能发生由于非特异性或可交叉反应的人类抗体( 15]。事实上,最近的一项研究报道,~ 4% HTLV-I-infected个人有抗体,可交叉反应的XMRV p15E蛋白( 21]。因此,我们实行严厉的标准XMRV积极性旨在限制报告假阳性结果的风险。XMRV病毒感染我们的标准要求(1)所有复制X-SCA必须是积极的,(2)抗体必须被CMIA和/或免疫印迹,和(3)核酸和抗体必须都是正的。样品从X-SCA复制导致不和谐的结果报告为不确定的。应用这些标准,我们没有确定任何样本的mac群一致的XMRV病毒感染。9个样品有积极的血清学,但没有检测到XMRV病毒核酸。尽管一个样本被X-SCA不定的XMRV病毒RNA,它是抗体阴性。XMRV病毒DNA中没有检测到任何样品测试。因为我们没有找到任何病人反应到多个XMRV病毒抗原,因为所有九个病人来说,观察血清反应阴性XMRV病毒核酸,我们得出结论,后续测试通过其他方法,如病毒文化,并不是必要的。我们相信敏感抗体筛查和敏感的组合方法和特定的核酸检测排除了XMRV病毒感染群组研究。

以前的研究已经表明X-SCA能够发现XMRV病毒RNA和DNA控制样品和标本接种猕猴与高灵敏度( 22在新闻](卡尼等人;在准备Del Prete等人)。在样品分析,检测的灵敏度是有限的可用的小样本容量的测试。尽管如此,检测的局限性仍足以发现XMRV病毒DNA被证明存在于猕猴PBMC XMRV病毒感染后样品制备(Del Prete等人)。因此,病毒DNA可能已经检测到任何话题最近感染了XMRV病毒。它一直认为XMRV临床样本中核酸可能错过感染者由于低级或情景病毒血症。通过测试有一大群人的艾滋病感染者免疫XMRV病毒核酸而不是孤独,我们减少假阴性报告XMRV病毒感染的风险。

尽管早些时候报道,发现XMRV病毒感染的证据,在大约20%的前列腺癌患者 2, 23- - - - - - 25和67%的慢性疲劳综合症患者 1),我们没有发现明显证据XMRV病毒感染在一群男性hiv - 1和hiv - 1感染或高危感染。这些结果与之前的报道一致,未能发现XMRV病毒核酸HIV-1-infected患者( 7, 16, 17, 26]。

从以前的研究报告发现XMRV病毒感染患病率更高军团通常涉及由单一的诊断测试方法。在最近的研究中,如果我们有XMRV病毒感染基于单个诊断方法(PCR或血清学),明显的XMRV病毒患病率是1.2%;多聚酶链反应(PCR)检测结果0.3%(1/332)和0.9%(3/332)的血清学。鉴于潜在的PCR和血清学检测中假阳性结果XMRV,我们的研究结果表明,应用多种诊断方法包括测量血液细胞的病毒DNA水平提供了一个更可靠的方法调查XMRV病毒感染的患病率。我们推测,XMRV病毒感染的患病率会在人感染hiv - 1高于血清反应阴性的控制。消极的数据从我们的研究明显反驳这一假设。个人hiv - 1感染和性传播感染的风险并不XMRV病毒感染的风险。

 确认

作者感谢弗兰克Maldarelli和斯图尔特Legrice有用的讨论和康妮Kinna,苏珊•乔丹和苏珊汤姆斯行政支持。资助这项研究是由美国国家癌症研究所提供校内的艾滋病研究癌症研究中心和办公单位以外的合同从美国国家癌症研究所(上汽25 xs119)匹兹堡大学(JWM)。j . m .棺材是美国癌症协会的研究教授与调频Kirby基金会的支持。本文收集的数据多中心队列研究艾滋病(mac)中心(组长)约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院(约瑟夫·b·Margolick丽萨·p·雅各布森),霍华德·布朗健康中心,西北大学范伯格医学院和库克县卫生局服务(约翰·p·菲尔,史蒂文·m·Wolinsky),加州大学洛杉矶(Roger Detels说)和匹兹堡大学(查尔斯·r·莱)。mac是由美国国家过敏和传染病研究所的资助,额外补充资金来自国家癌症研究所:uo1 - ai - 35042, UL1-RR025005 (GCRC) uo1 - ai - 35043, uo1 - ai - 35039, uo1 - ai - 35040, uo1 - ai - 35041。网站位于 http://www.statepi.jhsph.edu/macs/macs.html。该出版物的内容并不一定反映的观点或政策卫生和人类服务部的部门,也没有提及贸易名称、商业产品,或组织意味着美国政府支持的。

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