AURT 自闭症研究和治疗 2090 - 1933 2090 - 1925 Hindawi出版公司 724072年 10.1155 / 2012/724072 724072年 研究文章 识别四个小说x连锁基因的同义替换 Neuroligin 3和 Neuroligin 4 x在日本自闭症谱系障碍患者 昭 久美子 1 小要 佐藤 1 老年群体 惠子 2 桥本 Ohiko 3 福岛 Yoshimitsu 2 Naritomi 吴克群 1 利文斯 班尼特L。 1 美国医学遗传学 医学研究生院 琉球大学的 207年Uehara Nishihara,冲绳903 - 0215 日本 u-ryukyu.ac.jp 2 美国医学遗传学 医学院的 信州大学 3-1-1朝日 松本390 - 8621 日本 shinshu-u.ac.jp 3 学院护理和康复 阿伊努人大学 4-5-4 Higashi-Ohta 茨城567 - 0012 日本 aino.ac.jp 2012年 16 7 2012年 2012年 22 01 2012年 06 04 2012年 23 05年 2012年 2012年 版权©2012年久美子昭等。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

x染色体突变基因 neuroligin 3 (NLGN3)和 neuroligin 4 x (NLGN4X)第一次被卷入x连锁孤独症的发病机制在瑞典家庭。然而,这些基因突变的报道在自闭症谱系障碍(ASD)患者不同种族背景存在冲突的结果关于自闭症的病因,可能是因为遗传异质性和/或他们的种族背景的差异。额外的突变筛查研究另一个种族背景可以帮助澄清自闭症基因的相关性。我们扫描整个编码区域 NLGN3和 NLGN4X62年日本ASD患者通过聚合酶链reaction-high-resolution融化曲线和直接测序分析。四个同义替换,一个 NLGN3和三个 NLGN4X,确定了62年的四个病人。这些替换并没有出现在278年日本控制x染色体不相关的个人和没有注册数据库中的单核苷酸多态性在日本建立132或单核苷酸多态性数据库,表明他们是小说和特定于ASD。尽管进一步分析是必要的,以确定的生理和临床重要性这样的替换,同义和产生的相关性的可能性应该考虑替换与自闭症的病因。

 介绍

Neuroligin 3( NLGN3), Neuroligin 4 x( NLGN4X突触后神经元中表达)的成员neuroligins以及调节transsynaptic信号通过相互作用的配体,neurexins [ 1]。x染色体突变基因 NLGN3和 NLGN4X(基因库加入数字NM_181303.1 NM_020742.2, resp)首次被报道参与x连锁自闭症谱系障碍(ASD;MIM # 300425和MIM在瑞典家庭(# 300495) 2]。一些报道也指出 NLGN3和 NLGN4X负责ASD。这些基因的突变包括5错义突变( 2- - - - - - 5),两个小(del突变,导致过早终止密码子的成绩单( 2, 6),跳过外显子突变( 7),和一个大删除( 8),已确定在ASD患者(表 1)。在体外实验中使用 NLGN3和 NLGN4X蛋白质携带氨基酸变化被识别自闭症患者表示,基因突变可能导致自闭症的一个功能丧失的机制( 5, 9]。 Neuroligin 3p。R451C敲入小鼠和 neuroligin 4 x有缺陷的小鼠表现出自闭症行为( 10, 11]。此外,最近的突变筛查研究表明,p。K378R替换的 NLGN4X基因在不同种族的人,如葡萄牙和希腊( 3, 4]。协会最近的一项研究关于罕见变异 NLGN3和 NLGN4X还支持一个特定的关系 NLGN3单体型和自闭症的病因在中国汉族男性人口( 12]。此外,两个同义变体是专门发现ASD患者( 13, 14]。

发现自闭症患者的序列编码区域的变化。

基因 NT1改变 很2改变 突变类型 种族背景 Ref。3 NCBI
NLGN3 c.222C > T p.Y74Y 同义的 芬兰 ( 13] NM_181303.1
c.1351C > T p.R451C 错义 瑞典 ( 2] NM_018977.3
NLGN4X c.259C > T p.R87W 错义 爱尔兰和苏格兰 ( 5] NM_020742.2
c.759G >一 p.G99S 错义 葡萄牙语 ( 3] NM_020742.2
c。1186insT p.D396X 移码的 瑞典 ( 2] NM_020742.2
c.1253delAG p.D429X 移码的 法国 ( 6] NM_020742.2
c.1597A > G p.K378R 错义 葡萄牙和希腊 ( 3, 4] NM_020742.2
没有描述4 p.A558A 同义的 德国 ( 14] NM_020742.2
c.2574C > T p.R704C 错义 葡萄牙语 ( 3] NM_020742.2
德尔外显子4 在坐标系5 跳过 阿格雷6 ( 7] NM_020742.2
德尔外显子4 - 6 截断7 大的删除 爱尔兰和英国 ( 8] NM_020742.2

1NT:核苷酸。

2一:氨基酸。

3裁判:参考号码。

4核苷酸替换的数量并没有提到的参考。

5外显子4跳过突变预测导致一个在坐标系排除62个氨基酸。

6自闭症基因资源交换。

7翻译后的蛋白质预测是完全截断第3外显子,外显子6之间。

相比之下,一些数据表明这两个基因对ASD发展没有显著的影响。编码区的突变的频率不高(< 2%)ASD患者( 2- - - - - - 6]。据报道,这些基因的突变并未在ASD患者中观察到在英国,加拿大,孤独症的遗传资源交换(阿格雷)和国际分子遗传研究自闭症的财团(IMGSAC) [ 15- - - - - - 17]。

这种矛盾的结果可能是由于遗传异质性、区域特点、或种族背景的差异ASD患者。因此,重要的探讨 NLGN3和 NLGN4X序列在ASD患者从不同的种族背景。

的分子筛查 NLGN3和 NLGN4X在日本ASD患者尚未报道。因此,我们进行了62年这些基因突变筛查研究无关的日本ASD患者和278控制x染色体用聚合酶链反应(PCR)高分辨率融化(人力资源管理)和直接测序分析。

 材料和方法 2.1。病人

日本ASD患者分析本研究前面描述的( 18]。所有患者被诊断出患有ASD根据《精神疾病诊断与统计手册(第四版标准),自闭症诊断访谈修正,儿童孤独症评定量表由至少两个受过训练的精神病医生。在所有病人中没有发现染色体畸变。这项研究是大学的伦理委员会批准的琉球群岛,和书面知情同意是获得所有科目。

 2.2。基因组DNA的来源

基因组DNA的病人(51岁男性,女性11日)和控制日本人(30 30雄性,雌性)已成功分离出eb病毒转化B细胞的使用标准协议涉及蛋白酶K消化。此外,控制从血液基因组DNA是孤立的198名健康的日本人(118男性,80名女性)使用卡塔尔投资局amp列(试剂盒,希登,德国)。

 2.3。基因突变筛查

最初,突变筛查了62 ASD PCR-HRM分析主题。人力资源管理分析是用来扫描PCR扩增子基因变异,例如,突变和单核苷酸多态性(snp),排序前通过检测不同的双链DNA热变性( 19, 20.]。我们建立了最优条件PCR-HRM整个编码区域的分析 NLGN3和 NLGN4X。的外显子都是精心设计的引物在内含子侧面考虑高的基因序列之间的同源性neuroligins(表 2)。外显子2 7和8 NLGN3外显子2、5、6的 NLGN4X在两个或三个部分放大获得高分辨率的人力资源管理曲线。只有一个上游的部分外显子2(外显子在表2.1 2) NLGN4X测序在ASD患者因为我们未能区分复杂的单核苷酸多态性位于该地区。

引物组用于屏幕由PCR-HRM变异分析。

基因 外显子 向前 反向
NLGN3 2.1 GCTCAGTTTTGAGGTTCAAGTC TCACTGGGCAGTGGTACTCG
2.2 CACAGTCAACACTCACTTTGG GATGGTTAGAAGCATTTTCACAG
3 GGCAGAGGCCTCCTGTTATT CAAATCCTCCCTGCAAGGCA
4 TGGCTTGCTGGGCCACACTG GCCAAAGACAGATGAACAGCC
5 AGGTTGAGCAACCCCATGAGT GGGCCAGAGGATAACACCATT
6 CATCCCTCTGCCTTCATTGTC TAGAAGAGAGCTGGCCGATTC
7.1 CAGCCTCAGTGACAAAGGAAT CAGGGTGTCCTTACCCTCAG
7.2 GTAAGGACACCCTGCGAGAG TGGGGTCTCAAAGAGGAAAA
8.1 GTGACCCCAGATTTCCATGT GGCCAGAACGTTAAGGAACA
8.2 ATCACCCGCAGGCCCAATGG CCTCACACTCGTGGTGGGTG
8.3 GGAGGAGCTGGCAGCATTAC CTGGAGATTGGCTGTGCTCT
NLGN4X 2.1 AAAGCCCTATCTCTCTGCAGG TGAGTAGTATTTCGGATGCCAG
2.2 AAGAACACCGTTACCCAATGAG GAGACATTATAAAACCCTCCTAG
3 TTAGCATTGGTGAGTCAGTGTG CCGTCAAAACGAGAAGTGGACT
4 CTTTTTCTATTTGGCCACCA TTCTTGGTTCAGGGTATTTGC
5.1 AGCTGCATTTCTGTCCTGTG TCTCCCGCAAAGTGTCTTTC
5.2 CCAACTTCGTGGACAACCTT ACCCCAACACGAAGATGAAC
6.1 CACGTCACATGTGGAAGAGT GACGGCAATGGTGACACTTA
6.2 TCCTCATTGAAACCAAACGA AACATTCCTGGTCTGGAGAC
2.4。PCR-HRM条件分析

PCR进行优化的条件下使用Ex-Taq DNA聚合酶(豆类生物公司,日本)如下:20 μL反应混合物毫克2 +无1×PCR缓冲(豆类生物公司,日本),0.25毫米核苷酸(豆类生物有限公司、日本),0.25个单位Ex-Taq DNA聚合酶,1 μM的底漆,MgCl的最佳浓度2每在一个96 - PCR加载板(罗氏、巴塞尔、瑞士)。基因组DNA的数量在每个反应是40 ng用于男性和女性20 ng。DNA荧光染料,SYTO 9 (0.5 μM;生活技术,放大之前卡尔斯巴德,CA)补充道。每个样本重复进行基因型分析。融化曲线顺序分析使用LightCycler 480基因扫描软件(罗氏、巴塞尔、瑞士)检测序列变异。评估人力资源管理曲线被直接测序顺序确认(生活技术,卡尔斯巴德,CA)。

 2.5。筛选在控制

变异识别在ASD患者调查检测搜索数据库的常见变异单核苷酸多态性(dbSNP)构建132和日本单核苷酸多态性数据库(JSNP)。所有变体中发现自闭症患者在基因组dna扫描隔绝EBV转化细胞或血液细胞控制日本的个人。

 2.6。评估替换

替换的效果评估使用突变品酒师软件( http://www.mutationtaster.org/)。

 结果

我们确定了四个变种,同义替换,三intronic替换 NLGN3在62年的自闭症患者。同义替换(c。1698G>A, p.K566K) was observed in a male ASD patient. We also identified four variants, comprising three synonymous substitutions and a substitution in the 5′ UTR region of NLGN4X。一个同义替换,c。29日7C>T (p.G99G), was observed in a female patient, and two substitutions, c.516C>T (p.I172I) and c.1590C>T (p.F530F), were observed in two different male patients. The variants identified in this study are summarized in Table 3。产生的替换,包括7名替换报道之前,并没有确定在日本病人PCR-HRM分析(表 1和 3)。四个同义和intronic替换没有控制x染色体中发现健康的日本人无关,没有任何神经精神障碍(表 3)。

序列变异中确定日本自闭症谱系障碍的患者。

基因 外显子 SNP ID1 位置 翻译 自闭症谱系障碍2 控制3
男性 女 EBV细胞系 血
NLGN3 4 - - - - - - c.567 + 22 c > T Intronic 0/51 1/11 0/90 3/278
- - - - - - c.567 + 52 c > T Intronic 10/51 2/11 12/90 32/278
5 - - - - - - c.727 + 47 g > C Intronic 1/51 0/11 0/90 0/278
7 - - - - - - c.1698G >一 p.K566K 1/51 0/11 0/90 0/278
NLGN4X　 rs6639602 c - 305 - 86 - t > G 5′UTR 0/51 1/11 1/90 4/278
2 - - - - - - c.297C > T p.G99G 0/51 1/11 0/90 0/278
3 - - - - - - c.516C > T p.I172I 1/51 0/11 0/90 0/278
5 - - - - - - c.1590C > T p.F530F 1/51 0/11 0/90 0/278

1变体的参考号码记录在dbSNP构建132或JSNP。(-)表明,变异没有参考号码。

2ASD患者(50雄性,雌性11日)的变体。

3控制染色体数目的变异在EBV转化细胞系(30男性,30岁女性)和血液(118,80)。

 讨论

通过使用PCR-HRM分析我们确定一个intronic和四个其实替换日本ASD患者仅在62年,三分之二的62名患者(3.2%) NLGN3和三个的62名患者(4.8%) NLGN4X。其实替换由一个同义替换 NLGN3和三个同义词替换 NLGN4X(表 3)。PCR-HRM分析可以检测准确率达到了100%(90%的序列变化 19, 20.];因此;我们能够识别几乎所有的变化 NLGN3和 NLGN4X在这些病人。

在这项研究中,我们分析了从EBV-transformed ASD患者细胞基因组dna。基因组DNA的来源,特别是从EBV-transformed提取细胞,应该在每个实验相当大的,因为有可能发生意想不到的替换在转换的过程中( 21, 22]。在控制基因组DNA的分析显示,没有的外显子序列改变或替换的偏见 NLGN3和 NLGN4X之间基因组DNA分离血液和EBV-transformed细胞在这项研究中(表 3)。

我们的突变筛查研究日本ASD患者未能发现小说产生的产生和七知道被确定在先前的研究 2- - - - - - 5)以及研究中国汉族人口 12]。考虑到产生的低频替换在这些基因在先前的报道 15- - - - - - 17),更多的自闭症患者应取样。然而,我们的研究结果表明,产生的替换 NLGN3和 NLGN4X可能只占一小部分日本自闭症患者。除了ASD,有一些报告表明 NLGN3和 NLGN4X也有相关的阿斯伯格综合症( 2),x连锁精神发育迟滞( 6),和图雷特综合症 8]。考虑的功能 NLGN3和 NLGN4X( 1这样的神经行为障碍),额外的突变筛查研究应该需要在不久的将来。

越来越多的实验证据,同义替换可以通过转录或翻译影响蛋白质功能障碍( 23- - - - - - 25]。而临床和四个同义替换的生理重要性和intronic替换不清楚此时此刻,突变品酒师软件( http://www.mutationtaster.org/)[ 26)评估的替换可能会影响蛋白质结构通过改变接头地点。据此前报道的突变筛查 NLGN3和 NLGN4X,两个同义突变,p。Y74Y在 NLGN3和p。A558A在 NLGN4X(表 1),也观察到在ASD患者在健康对照组(但不 13, 14]。最近的一项研究在中国汉族人口表明intronic常见变异 NLGN3可能会影响男性的易感性ASD ( 12]。尽管进一步分析是必要的演示和intronic同义替换的生物效应在ASD,这些替换以及产生的替换应考虑。

 结论

我们确定了四个替换, NLGN3和三个 NLGN4X针对日本自闭症患者。他们的但同义和协会的可能性产生替换应考虑自闭症的病因。

 利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

 确认

作者感谢所有人参与了这项研究。他们也感谢盛田昭夫和Akihiro Hanafusa Konomi专家技术援助。这项工作是财务支持科学研究补助金(C)从日本促进社会科学项目(21590362)。

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