艺术 艾滋病研究和治疗 2090 - 1259 2090 - 1240 Hindawi出版公司 105980年 10.1155 / 2012/105980 105980年 临床研究 食物对替诺福韦的稳态药物动力学的影响和Emtricitabine +依法韦伦在乌干达的成年人 Lamorde 默罕默德 1、2 Byakika-Kibwika 波林 1、2、3 玉米粉蒸肉 威廉S。 4 Kiweewa 弗朗西斯 4 瑞安 玛伊琳 2 阿玛拉 Alieu 5 Tjia 约翰 5 回来 大卫 5 邱 细哔叽 5 Boffito 玛尔塔 6 Kityo 有娘娘腔的 4 快乐 Concepta 1、2、3、7 Maponga 查尔斯Chiedza 1 传染病研究所 Makerere大学 健康科学学院 邮政信箱22418 坎帕拉 乌干达 mak.ac.ug 2 药理学和治疗 三一健康科学中心,圣詹姆斯的医院,都柏林8 爱尔兰 tcd.ie 3 传染病的治疗和研究网络在非洲 537年情节,内尔开车,姆拉戈·希尔,邮政信箱70345 坎帕拉 乌干达 mak.ac.ug 4 联合临床研究中心,邮政信箱10005 坎帕拉 乌干达 5 利物浦大学分子与临床药理学 利物浦L69 3女朋友 英国 jcrc.org.ug 6 圣斯蒂芬的中心,和切尔西威斯敏斯特医院 富勒姆路369号,伦敦SW10 9 nh 英国 liv.ac.uk 7 泌尿生殖器的医学系和传染病 圣詹姆斯的医院 都柏林8 爱尔兰 chelwest.nhs.uk 2012年 20. 2 2012年 2012年 14 10 2011年 20. 11 2011年 2012年 版权©2012年穆罕默德Lamorde et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

我们调查的影响食物的稳态药物动力学(FDC)平板电脑专用的固定剂量组合含有替诺福韦disoproxil延胡索酸酯(TDF) / emtricitabine /依法韦伦。15乌干达hiv - 1患者在稳态剂量TDF / emtricitabine依法韦伦承认了24小时密集的药代动力学取样加药后空腹状态。血液采样重复了七天后TDF / emtricitabine依法韦伦管理与食品(19克脂肪)。药物在血浆浓度测定液相色谱串联质谱分析。几何平均比率(gmr)和置信区间(CIs)的参数计算(参考,禁食)。对于依法韦伦,gmr CIs (90%) C 马克斯 , AUC 0 - - - - - - 24 , C24分别为1.47(1.24 - -1.75),1.13(1.03 - -1.23),和1.01(0.91 - -1.11),分别。相应的gmr 1.04(0.84 - -1.27), 1.19(1.10 - -1.29),和0.99(0.82 - -1.19),泰诺福韦,0.83(0.76 - -0.92),0.87(0.78 - -0.97),和0.91 (0.73 - -1.14)emtricitabine。稳定的患者可能需要FDC没有限制。应采取FDC没有食物的患者出现中枢神经系统毒性。

 1。介绍

食物摄入的药物剂量可能改变口头管理药物的生物利用度,从药物药物和食物的影响可以改变 1]。固定剂量复合剂(种),食物摄入可能对组件有一个不平衡的影响药物和共识必须达到这顿饭条件导致最佳药物暴露的总体方案。替诺福韦disoproxil延胡索酸酯(TDF)和emtricitabine +依法韦伦是推荐的一线治疗HIV-1-infected成人( 2- - - - - - 4]。这些药物被释放为一个单一的FDC平板电脑2006年示范FDC和个人之间的生物等效性剂型( 5]。

FDC制剂的释放之前,制造商的个人配方发布不同的指导在食物摄取药物剂量。在单剂的一项研究中,高脂肪餐增加曝光(TDF的曲线下面积,AUC) 40%导致推荐剂量TDF连同一顿饭( 6]。同样,高脂肪餐AUC和最大浓度增加( C 马克斯 )依法韦伦的28%和79%,分别。在这种情况下,制造商建议依法韦伦管理没有食物,因为依法韦伦浓度升高可能导致增加不良事件的频率( 7]。Emtricitabine暴露是影响进食;因此,制造商建议可以采取不顾食品( 8]。

目前,FDC建议平板电脑制造商的管理没有食物。然而,新的平板电脑配方还没有正式评估的食物( 9]。乌干达抗逆转录病毒指南喜欢药物管理没有食物的限制( 4]。在乌干达,某些患者可能更愿意剂量药物与食物,因为他们相信一切必须采取抗逆转录病毒药物与食物防止副作用( 10]。虽然这信念是毫无根据的,方案必须管理没有食物可能不太能接受这群病人。

为了确定FDC可以与食品管理,当前的研究稳态的药物替诺福韦相比,恩曲他滨和依法韦伦专有FDC包含TDF emtricitabine +总局依法韦伦在禁食状态或moderate-fat餐HIV-1-infected乌干达成年人。

西方餐用于食品影响的研究可以大大不同于食物消费在非洲设置,和药代动力学数据稀缺在非洲病人接受当地的食物。因此,本研究进行了使用本地乌干达的一餐。

 2。方法 2.1。道德和监管部门的批准

伦理委员会批准授予了联合临床研究中心(JCRC)机构审查委员会(研究代码:于jaf)。这次审判是理事会起草注册(HS553) http://www.pactr.org/(PACTR2009120001702102)。

 2.2。研究设计

HIV-1-infected病人接受TDF emtricitabine +依法韦伦(Atripla,百时美施贵宝公司和基列科学LLC)一片每天大于招募了一个月这个非盲、两阶段,单序列,交叉药代动力学研究。

 2.3。病人

这项研究是由JCRC Mengo,坎帕拉。患者登记提供书面知情同意,如果他们在18到65岁之间,最近没有使用药物(包括中药)已知干扰细胞色素P450 (CYP)新陈代谢。患者排除如果他们贫血(血清血红蛋白< 10 g / dL),在肾功能严重错乱(血清肌酐> 3.4 mg / dL)或肝脏功能(血清丙氨酸转氨酶> 5次正常的上限),或如果他们严重并发疾病,呕吐、腹泻或未能遵守规定的用餐顺序的研究。如果他们怀孕的妇女被排除在外。

 2.4。药代动力学抽样

登记病人参加了两个24小时密集的药代动力学抽样访问计划分开一个星期(每天1和8)。患者服用抗逆转录病毒药物在晚上转到早晨剂量最少3天前的第一个抽样访问。第一天上午(空腹),一个FDC平板的TDF emtricitabine +依法韦伦(300毫克/ 200毫克/ 600毫克,resp)是管理后患者快速一夜。血液样本采集前剂量在0.5,1,2,3,4,6,8,12,给药后24小时。早餐提供了3 - - - - - -4小时post-dosing(详情见下文)。在每个时间点,4毫升静脉血收集到ethylenediaminetetraacetic-acid-containing管,和样品都被转移到JCRC实验室1小时内收集。血液样本在1500 g离心10分钟获得等离子体。等离子体在离心获得转入2毫升cryovials和储存在−70°C等待装船样品。24小时后收集血液样本的时间点,病人被允许回家,安排在一周后重复药代动力学评价。

8天患者再次入院后一夜之间快速、标准化的中度脂肪乌干达餐。这顿饭大约包含650千卡,由19克脂肪。餐内容包括matooke(本地香蕉,煮熟的蔬菜,油和肉,牛奶和茶)。餐开始和完成的预定时间前30分钟内TDF emtricitabine +依法韦伦剂量。血液采样和等离子体处理进行了第一天。

 2.5。测定泰诺福韦,恩曲他滨和依法韦伦

进行了实验室阶段的分子和临床药理学,利物浦大学。血浆样本进行预处理的58°C 40分钟灭活hiv - 1和其他病原体。替诺福韦和emtricitabine从血浆蛋白质沉淀和固相萃取,分离和含量测定用三重四极液相色谱串联质谱(质/ MS)。分析物被解决phenomenex Synergi极地C18反向第四阶段 μ( 150年 × 2 毫米)列。量化的下限(LLOQ)替诺福韦是5.4 ng / mL,精度从95.1%至86.0不等,不精确至16.5%以下。emtricitabine的LLOQ 6.8 ng / mL,精度从101.0%至95.5不等,不精确是低于11.3%。

依法韦伦是由蛋白质沉淀,分离出血浆浓度是决定使用质/ MS。环己烯巴比妥作为内部标准。分析列是一个亚特兰蒂斯 C 18 反向三期 μ(50 × 2.1毫米)LC列。依法韦伦的LLOQ 8.5 ng / mL。分析精度范围从93.2到101.8%,不精确是低于7.5%。

参与实验室外部质量控制程序的抗逆转录病毒药物/ ( http://www.kkgt.nl/)

 2.6。安全评估

抽样访问报告不良事件记录在药代动力学。

 2.7。数据分析

病人的人口参数提出了总结统计(中位数、四分位范围)。药代动力学参数包括最大浓度( C 马克斯 ),时间 C 马克斯 ( T 马克斯 剂量(浓度),24小时后 C 24 )获得的数据。AUC超过24小时( AUC 0 - - - - - - 24 )和半衰期( t 1 / 2 )被noncompartmental计算方法(WinNonlin Version5.2, Pharsight, pgr CA,美国)。值 T 马克斯 提出了中位数和四分位范围。

几何意味着(GMs)和比率(gmr)计算 AUC 0 - - - - - - 24 , C 马克斯 , C 24 。禁食状态(第一天)被用来作为参考根据制造商的推荐剂量FDC没有食物。缺乏食物的影响被认为如果GMR的90%可信区间和美联储之间禁食疗法并不包含在80 - 125%的等价性限制 AUC 0 - - - - - - 24 或 C 马克斯 。替诺福韦和emtricitabine t 1/2提出了谐波手段和90%可信区间。24 - - - - - -小时给药间隔是不足以描述依法韦伦 t 1/2,这些结果。依法韦伦等离子体浓度给药后12小时( C 12 )进行评估使用的建议治疗范围1000 - 4000 ng / mL根据一项研究,依法韦伦样本收集剂量(8至20小时后 11]。

 3所示。结果 3.1。病人

筛选病人的人口学特征,如表所示 1。的15个病人登记,11个是男性。在招生,患者在治疗TDF emtricitabine +依法韦伦FDC的中位数(四分位范围)413(210 - 600)天。14个病人接受复方磺胺甲恶唑预防当一个病人在氨苯砜。所有15例完成这项研究。

在筛选病人特点。

参数 中位数(四分位距)
年龄(年) 43 (40 - 50)
体重(公斤) 74年(69 - 80)
高度(米) 1.70 (1.68 - -1.75)
CD4细胞/ μL) 355年(312 - 419)
Hb (g / dL) 14.9 (13.1 - -15.3)
丙氨酸氨基转移酶(IU / L) 25 (17-32)
天冬氨酸转氨酶(IU / L) 23日(20-27)
血尿素氮(mg / dL) 10(8日至13日)
肌酐(mg / dL) 0.87 (0.78 - -0.94)
3.2。药物动力学

图 1显示24 - - - - - -小时的等离子体 - - - - - -浓度 - - - - - -时间配置文件替诺福韦,恩曲他滨和美联储和禁食剂量条件下依法韦伦。等离子体和比较这三种药物的药代动力学参数表 2。图 2显示个人 AUC 0 - - - - - - 24 , C 马克斯 , C 24 研究药物在禁食和美联储的条件下进行。

药代动力学参数和比较替诺福韦和emtricitabine加上依法韦伦执政期间禁食(第一天)和美联储(8天)。

参数 通用(95%置信区间) GMR(90%置信区间)
禁食* 美联储 美联储/禁食
C 马克斯 (ng / mL) 169年(137 - 255) 175年(136 - 275) 1.04(0.84 - -1.27)
替诺福韦 AUC 0 - - - - - - 24 (ng·h /毫升) 1316年(1117 - 1748) 1568年(1369 - 2032) 1.19 (1.10 - -1.29)
C 24 (ng / mL) 27 (23-39) 27 (23-34) 0.99(0.82 - -1.19)
CL / F ( 0 - - - - - - 24 ) (L / h) 186年(168 - 231) 156年(139 - 198) 0.84(0.78 - -0.91)
C 马克斯 (ng / mL) 1043年(935 - 1233) 870年(789 - 1016) 0.83 (0.76 - -0.92)
Emtricitabine AUC 0 - - - - - - 24 (ng·h /毫升) 7029年(6300 - 8313) 6115年(5642 - 6846) 0.87 (0.78 - -0.97)
C 24 (ng / mL) 67 (57 - 92) 61 (53 - 81) 0.91(0.73 - -1.14)
CL / F ( 0 - - - - - - 24 ) (L / h) 28 (26-33) 33 (30-37) 0.89(0.80 - -0.99)
C 马克斯 (ng / mL) 3128年(2678 - 4203) 4611年(3961 - 6037) 1.47 (1.24 - -1.75)
依法韦伦 AUC 0 - - - - - - 24 (ng·h /毫升) 46299年(37411 - 69475) 52194年(41827 - 76643) 1.13 (1.03 - -1.23)
C 24 (ng / mL) 1395年(1082 - 2335) 1408年(1073 - 2448) 1.01 (0.91 - -1.11)
CL / F ( 0 - - - - - - 24 ) (L / h) 13 (11.6 - -17.3) 12 (10.5 - -14.4) 0.89 (0.81 - -0.97)

通用汽车:几何方法;GMR:几何平均比率;置信区间:置信区间, C 马克斯 :最大浓度; C 24 :浓度给药后24小时; AUC 0 - - - - - - 24 :曲线下的面积;CL / F:间隙。

*参考。

24小时plasma-concentration-time概要文件(a)的泰诺福韦,恩曲他滨(b)和(c)依法韦伦管理在美联储和空腹状态 。误差线,标准误差 。

替诺福韦和个体药动学参数(a) (b) emtricitabine管理在美联储和空腹状态。(c)为依法韦伦个体药动学参数管理在美联储和空腹状态。

中位数(四分位距)替诺福韦 T 马克斯 为2.0(1.5 - -3.0)小时禁食状态和3.0 (2.0 - - - - - -3.0)小时与食物。替诺福韦 AUC 0 - - - - - - 24 显著增加了19%的食物,而其他参数没有显著改变食品的摄入量。在禁食和联邦州,CVs AUC 0 - - - - - - 24 是48%和43%; C 马克斯 是65%和74%; C 24 分别为57%和41%。其他参数没有显著改变的食物。第一天,第八天, t 1 / 2 为10.3(9.8 - -12.1)和8.9(8.4 - -10.4)小时,分别。

为恩曲他滨 T 马克斯 是1.0 (1.0 - - - - - -2.0)小时禁食状态和3.0(2.0 - -3.5)小时与食物。Emtricitabine C 马克斯 和 AUC 0 - - - - - - 24 显著降低了食品(17%和13%,分别地。) C 24 没有改变。在禁食和联邦州,CVs AUC 0 - - - - - - 24 分别为48%和43%; C 马克斯 是65%和74%; C 24 分别为57%和41%。第一天,第八天, t 1 / 2 为6.1(5.8 - -6.8)和4.8(4.5 - -5.7)小时,分别。

对于依法韦伦, T 马克斯 为3.0(2.0 - -4.0)小时禁食状态和3.0(3.0 - -6.0)小时,食物。依法韦伦 AUC 0 - - - - - - 24 和 C 马克斯 在美联储状态显著增加13%和47%,分别而依法韦伦 C 24 在两餐条件下是相同的。观察高inter-individual可变性 C 24 (80%和85%)在禁食和联邦州,分别。这两个餐条件,简历 AUC 0 - - - - - - 24 是66%和64%, C 马克斯 分别为48%和45%。两个病人个体(05号和10号)已经依法韦伦浓度非常高。这两个病人,依法韦伦AUC0-24范围从119178·h to155,895 ng / mL抽样访问(图 2 (c))。这些病人是唯一两个患者 C 12 值超过4000 ng / mL。他们各自的 C 12 4968 ng / mL, 6067 ng / mL没有食物和6300和5936 ng / mL的食物。的 C 24 量低于1000 ng / mL的五个病人空腹状态在美联储和四个病人状态。

 3.3。安全

没有进一步的不良事件报告。

 4所示。讨论

两餐条件下依法韦伦槽浓度相似;然而,峰值浓度与适度政府期间增加了47% - - - - - -脂肪乌干达的一餐。然而,食物没有改变患者的比例依法韦伦浓度高于4000 ng / mL的阈值剂量后12小时。2001年,Marzolini等人报道一个大约2.5 - - - - - -褶皱增加的频率持续中枢神经系统(CNS)毒性在依法韦伦浓度高于4000 ng / mL患者与患者之间的浓度1000和4000 ng / mL [ 11]。然而,这个阈值是没有证实在一个更大的分析发现症状之间的相关性和等离子体水平只有在治疗的第一个星期( 12),而不是单一的 - - - - - -核苷酸多态性的药物 - - - - - -代谢酶已经被证明更预测依法韦伦的药动学和临床结果。

依法韦伦主要是由肝脏代谢CYP2B6 [ 7]。在代理A5097s研究中,依法韦伦的gene-dose影响药物动力学观察患者CYP2B6多态性与三倍 - - - - - -提高依法韦伦暴露在 CYP2B6516 T / T比如比G / G比如,和G / T杂合子(中间值 13]。随后的分析表明,复合 CYP2B6516克 → T - 983 T → C基因型的最佳预测依法韦伦药物动力学,暗示slow-metaboliser依法韦伦的基因型。在白种人中,这种基因型与第一个中枢神经系统不良事件( P = 0.04 )。令人惊讶的是,黑人患者(slow-metaboliser基因型是谁更频繁),没有发现协会( 14]。相反,黑色患者slow-metaboliser基因型的发生率较低比其他种族病毒学失败( P = 0.02 )[ 14]。这项研究的作者认为依法韦伦浓度较高患者slow-metaboliser基因型可能允许继续抑制hiv - 1在治疗的中断( 14]。

因此,适度增加依法韦伦浓度的临床意义与食品在当前的研究中观察到毒性的风险增加之间的平衡(疗法)的发病和更高的潜在利益依法韦伦曝光导致病毒学失败的发生率低,基于假设剂量依法韦伦食物将有类似的效果所看到的黑人的缓慢 - - - - - -代理研究代谢基因型。

在目前的研究中,只有两个病人依法韦伦浓度在预期范围的患者 CYP2B6516 tt基因型。其他病人、食品适当增加曝光,但绝对浓度没有达到价值观的两个病人要么餐条件下。虽然不知道这两个患者的基因型,可以假定基因影响依法韦伦的新陈代谢起着更重要的角色比食品依法韦伦药物动力学和efavirenz-related毒性。

虽然病人在当前的研究中报道没有不良事件,没有进行正式的心理测试和温和的中枢神经系统功能的变化不能完全排除。重要的是,这些病人收到efavirenz-based治疗至少7个月前报名。自从efavirenz-related中枢神经系统毒性倾向于解决在治疗的前几周( 7),安全研究当前的发现可能并不代表安全启动efavirenz-based方案病人的生存率。然而,从目前的研究结果表明,稳定病人可能管理efavirenz-containing方案没有限制。

泰诺福韦,峰值浓度是影响接触食物摄入量而替诺福韦略增加了食物。Emtricitabine曝光和峰值浓度只有轻微减少(13%和17%,分别地。)一顿饭。替诺福韦是一种核苷逆转录酶抑制剂进行细胞内磷酸化的两个步骤积极二磷酸合成代谢产物。像泰诺福韦,emtricitabine经历细胞内磷酸化。然而,emtricitabine发生磷酸化其活性三磷酸三个步骤。这两个药物、温和和瞬态等离子体浓度的变化不太可能的临床相关性是药物作用不仅依赖于吸收和消除,而且在速度和细胞内磷酸化程度( 15]。因此,TDF和emtricitabine可能有或没有食物。

一般来说,亲脂性的药物,吸收是提高了食品,尤其是含脂肪的食物( 16]。依法韦伦是亲脂性的,和增强吸收脂肪。二酯衍生物的泰诺福韦(TDF)是专门用来提高替诺福韦的亲油性和提高口服生物利用度 17, 18];因此,增强吸收脂肪也会预期。替诺福韦的增加接触看到在当前的研究中震级较低的比那些报道与单剂TDF可能与更少的脂肪比单剂研究在本研究中使用50% 700 - 1000千卡热量的食物来源于脂肪( 6]。相比之下TDF和依法韦伦,emtricitabine是酸性亲水分子( 19]。脂肪可能会干扰emtricitabine解散,食物可能会推迟解散平板电脑通过减少胃的pH值,导致低emtricitabine暴露与食物。

总之,一个胖 - - - - - -含餐适度增加依法韦伦稳态浓度峰值。相比之下,泰诺福韦的药代动力学参数和emtricitabine影响温和的食物,和这些变化没有出现临床意义重大。因为efavirenz-related中枢神经系统毒性可能依赖于浓度,患者经历这些毒性应该FDC平板没有食物。然而,对病人没有毒性,FDC可以不考虑。

 确认

作者感谢研究病人和临床研究团队的成员(a . Namazzi d . Mulima和f . Mbamanya)。作者感谢j . Kikafunda和f . Lukwago膳食标准化的援助。这项工作由卫生研究委员会,爱尔兰,通过一个全球卫生研究奖(GHRA07/09)。他们承认从霍顿学院人员和后勤支持,都柏林,爱尔兰,传染病研究所Sewankambo奖学金,这是由基基金会和欧洲和发展中国家临床试验伙伴关系。

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