最近发现在金属配合物的化学和生化活动发挥重要作用在农业和医药化学工业( 1]。在治疗中,使用金属配合物与传统药物作为治疗不同疾病的治疗药物一直得到广泛的研究( 2- - - - - - 6]。他们通常拥有不同的机制活动的有机化合物,金属配合物的发展提供了一个替代路线的新型药物输送系统 7]。最近工作金属配合物已经证明药物的绑定metalloelement增强其活性,甚至在许多情况下,复杂的具有此类活动的母体化合物没有这些 8]。因此我们一直在积极研究金属绑定属性的萘普生衍生品与不同过渡金属离子和分析其不同的生物特性为了获得任何新的可能性使用萘普生金属配合物对不同治疗目的。

甲氧萘丙酸,一个非甾体抗炎药,广泛用于临床治疗关节炎和不同的疼痛状态。根据先前的研究,金属离子在不同的生物过程发挥重要作用,一些疾病进展发生由于缺少许多过渡金属元素对生命至关重要( 9]。

我们最好的知识和提供有关这一课题的文献没有工作已经完成所有这些萘普生金属配合物的性质。在目前的研究中我们报告萘普生的金属配合物<我talic> 在活的有机体内antinociceptive、抗焦虑、中枢神经系统抑制剂,血糖过低的活动。

在这项研究中,antinociceptive活动是由两个截然不同的评价方法。为研究萘普生的外围(nonnarcotic) antinociceptive机制金属配合物,醋酸段盘绕在老鼠身上测试是最合适的和广泛使用的方法。这里,腹膜的醋酸(0.7%)导致小鼠局部炎症。炎症后,从环氧酶通路有生物起源的前列腺素,白细胞三烯脂氧合酶途径。释放前列腺素,主要是环前列腺素(PGI2),以及在较小程度上,前列腺素E,一直负责的痛感和老鼠身体的异常收缩,称为“打滚”[ 16]。在这个实验中,萘普生及其显著不同的复合物(<我nline-formula> P < 0.001 )降低的扭动着,相当数量得到标准的萘普生。因此,醋酸的结果段扭动强烈建议,萘普生的机理及其复合物可能与部分脂肪氧合酶的抑制和/或环氧酶的外围组织,从而减少PGE2合成和干扰传导机制在初级传入伤害感受器。此外,我们还通过使用另一个疼痛的止痛效果的技术,使我们的研究更有说服力( 17, 18]。调查是否萘普生及其不同的复合物有真正的镇痛潜力,辐射热tail-flick方法也使用。这种方法测量复杂的检测不到发炎反应迹象,急性疼痛的输入和一个模型通常用于研究中心(麻醉剂)antinociceptive活动。随着反应时间显著增加的测试样品和标准药物相比,predrug反应时间(对照组)在药品监督管理局后90分钟,确保结果的主要抑制中枢疼痛机制的测试样本。

在痛苦挣扎的醋酸段和tail-flick方法,萘普生及其复合物(25 - 50毫克/公斤)和标准药物显示与对照组相比显著的结果。萘普生的金属配合物似乎是活跃在这两种动物模型的痛觉,他们可能拥有周边地antinociceptive行动和中枢作用的化合物。

焦虑的EPM动物模型是有用的预测苯二氮卓类抗焦虑药的影响(BZD) [ 19]。环氧合酶(COX)据报道,各种神经退行性疾病的发病机制中发挥重要作用包括中风、癫痫( 20.]。因此,使用COX抑制剂可能是一个有用的神经保护策略治疗压力。最近,一种新的环氧酶抑制剂和抗焦虑的活动报道( 21]。抑制剂阻断cyclooxygenase-2-dependent神经氧化增加小鼠的神经的语气和减少焦虑。因此,它可能会得出结论,萘普生和钴、锌配合物萘普生的这种抑制作用,从而表现出抗焦虑的活动。

先前的研究不同时期的作品也非常支持我们的研究结果。萘普生有能力减弱的固定应激行为和生化改变 20.]。naproxen-zinc复杂,锌被发现与GABA和谷氨酸的监管,特别是通过抗焦虑药活动,调节GABA ergic抑制和癫痫易感性 22, 23]。我们还发现naproxen-cobalt复杂的抗焦虑剂;然而其他配合物没有任何抗焦虑的作用。铜,发现高铜浓度在等离子体被发现在患者焦虑 23]。所以预计有抗焦虑活性naproxen-copper复杂。

萘普生金属螯合物有效地拉长的总睡眠时间和睡眠时间的持续时间。铜、钴、铁和锌配合物显示重要的抑制剂的活动。所有这些配合物被发现有抗惊厥的活动( 24];因此他们可以提供镇静剂活动在这方面。其他的研究( 25]表明,钴配合物有更高的中枢神经系统(CNS)抑制剂活性和毒性而配体也更多。

非甾体抗炎药被穿透中枢神经系统( 26),已被证明对各种神经元有直接影响(和nonneuronal)离子通道包括非选择性阳离子通道( 27, 28)和氯通道( 29日, 30.]。最近,大量的非甾体抗炎药也可以调节大鼠大脑<我talic> γ氨基丁酸酸a类型(<我nline-formula> G 一个 B 一个 一个 )受体表达<我talic> 非洲爪蟾蜍卵母细胞( 31日]。此外,初步研究Halliwel et al。 32)展示了明显的积极调制GABA-mediated电流记录由甲灭酸尤其是在鼠海马神经元。

GABA可能也扮演一个角色在许多其他生理和行为过程,如兴奋、性行为、昏迷、压力、焦虑、抑郁、记忆、热管理、肌肉放松和睡眠。许多麻醉药物已被证明产生镇静和麻醉可能通过增强GABA-mediated突触传递( 33]。

建立的拮抗剂<我nline-formula> G 一个 B 一个 一个 受体,如荷包牡丹碱和苦味毒proconvulsant药物( 34),和积极的变构的调节器<我nline-formula> G 一个 B 一个 一个 受体如alphaxalone、异丙酚和安定增强的抑制行为<我talic> γ酸氨基丁酸(GABA),从而降低神经兴奋。这是有可能的,因此,一些非甾体抗炎药的行为可能是介导通过直接对中枢神经系统的影响。特别是,昏迷和/或抽搐建议这些药物之间的相互作用和神经配体门控离子通道。据报道,<我talic> α1<我nline-formula> G 一个 B 一个 一个 受体调节diazepine的镇静和抗惊厥的行动 35]。基于这个文件可以表示,萘普生金属螯合物可能绑定的非选择性<我talic> α1<我nline-formula> G 一个 B 一个 一个 受体,从而提供有镇静作用的活动。

各种有机配体的金属配合物与铜( 36, 37],[钴 38)和锌( 39)已报告展示样活性或增强属性<我talic> 在体外和<我talic> 在活的有机体内。这些复合物的活动样活性的评估通过<我talic> 在体外测量的抑制游离脂肪酸(FFA)释放epinephrine-treated,隔离大鼠脂肪细胞( 36]。

血浆游离脂肪酸水平的升高(远期运费协议)是导致外围(肌肉)胰岛素抵抗[ 40)通过抑制刺激葡萄糖摄取和糖原的合成。远期运费协议也会造成肝胰岛素抵抗通过抑制insulin-mediated抑制肝糖分解。远期运费协议最近被证明能够激活IkappaB / NFkappaB通路参与炎症过程。因此抑制FFA萘普生金属螯合物可能也发现显示抗炎活动的另一个途径。

萘普生金属螯合物的这个实验显示降糖活性比对照组假设相应的金属提供各自的降糖作用机制的行动。然而,银和铁金属螯合物没有血糖过低的活动。

寻找药物的疗效和较低的毒性是一个永无止境的工作。第一次,我们已经报道了<我talic> 在活的有机体内萘普生金属配合物的活性。从这些调查,它可能会得出结论,萘普生金属螯合物显示重大antinociceptive,中枢神经系统抑制剂,血糖过低的属性而萘普生和钴,锌螯合物有抗焦虑的作用。在所有复合物,铜,钴,锌配合物具有antinociceptive更高,抗焦虑药、中枢神经系统抑制剂,比父配体和血糖过低的特性,萘普生。然而,研究需要在更高的动物模型,随后在人体试验证明临床疗效的萘普生antinociceptive和抗焦虑药和进一步的研究是至关重要的,找出可能的副作用,它可以提供,因为中央金属螯合物及其原则负责此类活动。