APS 药理科学的进步 1687 - 6342 1687 - 6334 Hindawi出版公司 357368年 10.1155 / 2012/357368 357368年 研究文章 提高记忆力的非洲防己碱的活性在老鼠身上使用高架迷宫和莫里斯水迷宫 Dhingra 书中 库马尔 Varun Alkadhi 卡里姆。 制药科学系的 大师Jambheshwar科技大学 哈里亚纳邦 Hisar 125001 印度 gjust.ac.in 2012年 1 11 2012年 2012年 27 08年 2012年 29日 09年 2012年 2012年 版权©2012 Dinesh Dhingra和Varun Kumar。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

本研究旨在评估非洲防己碱的效应对记忆的瑞士年轻男性白化病老鼠。非洲防己碱(0.1,0.5,1毫克/公斤, i.p。)和毒扁豆碱(0.1毫克/公斤, i.p。)本身管理分离组老鼠连续10天。药物对小鼠的学习和记忆的影响评估使用高架迷宫和莫里斯水迷宫。大脑中乙酰胆碱酯酶活性也估计。非洲防己碱对东莨菪碱的影响,diazepam-induced失忆也被调查。非洲防己碱(0.5和1毫克/公斤),毒扁豆碱显著提高小鼠的学习和记忆的减少传输延迟使用高架+迷宫,并减少在逃避延迟时间增加培训和目标象限莫里斯在检索使用水迷宫。药物没有任何明显影响小鼠的运动活动。提高记忆力的非洲防己碱的活性(1毫克/公斤)与毒扁豆碱。非洲防己碱(1毫克/公斤)显著逆转莨菪碱和老鼠diazepam-induced失忆。非洲防己碱和毒扁豆碱也显著降低大脑中乙酰胆碱酯酶活动的老鼠。因此,非洲防己碱显示增强小鼠的活动可能通过抑制大脑中乙酰胆碱酯酶活性,通过GABA-benzodiazepine途径的参与,由于其抗氧化活性。

 1。介绍

痴呆最常见的形式(大约占所有病例的60%)的阿尔茨海默病(AD),主要影响老年人,据估计,到2050年,将有超过1.15亿人痴呆( 1]。广告是一种神经退行性疾病,其特征是认知和记忆退化,日常生活的活动,进步的障碍和多重性的行为和心理障碍 2]。广告的主要原因似乎是(我)胆碱能活性降低;在大脑中β-淀粉样蛋白沉积(ii)肽;(3)氧化应激。乙酰胆碱酯酶(疼痛)中扮演着重要角色在胆碱能系统的规定,因此,抑制疼痛已成为其中一个最有前途的治疗策略。主要治疗策略之一是抑制疼痛,因此,增加大脑中乙酰胆碱的水平( 3]。生成的自由基和抗氧化剂之间的不平衡也被声称是广告的一个原因( 4]。

非洲防己碱是一种季protoberberine生物碱。它通常是黄色,许多植物的活性组分,如 Coptidis根茎( 5),等等。非洲防己碱已被报道具有镇静( 6)和抗氧化活动( 5]。它也被证明是抑制剂测试网站的淀粉样前体protein-cleaving酶1(1)环境,乙酰- butyrylcholinesterases [ 5]。因此,非洲防己碱有潜力的管理痴呆。因此本研究旨在探讨非洲防己碱对小鼠的学习和记忆的影响采用行为模型。

 2。材料和方法 2.1。实验动物

瑞士男性白化病老鼠,重约20 - 25克,从疾病免费购买小动物的房子,拉拉悠闲Rai大学兽医和动物科学,Hisar(哈里亚纳邦)。因为雌激素(雌性激素)被发现对记忆有影响,我们排除了雌性老鼠,只用研究雄性老鼠 7]。动物分别被安置在每笼组8(聚碳酸酯笼大小: 29日 × 22 × 14 厘米)在实验室条件下在光明和黑暗交替周期12 h。动物们可以免费获得食物和水。动物都禁食2 h, 2 h后药物管理局。动物们适应行为实验前至少5天是上午9点至17点进行h。动物实验协议批准机构伦理委员会(IAEC)和动物保健被按照指南委员会控制和监督的目的的动物实验(CPCSEA),印度环境与森林部,政府(登记号0436)。

 2.2。药物和化学物质

非洲防己碱和东莨菪碱氢溴酸盐(美国圣路易斯Sigma-Aldrich);毒扁豆碱、乙酰胆碱碘、碘化acetylthiocholine, 5、5′-dithiobis-2-nitrobenzoic酸(Hi-Media实验室、孟买);安定(Calmpose注入,兰伯西实验室有限公司,古尔加翁,印度)。

 2.3。剂量的选择

各种药物的剂量选择的文献的基础上,也就是说,0.4毫克/公斤莨菪碱,为安定(1毫克/公斤 8毒扁豆碱[],0.1毫克/千克 9),0.1和1毫克/公斤非洲防己碱( 8]。

 2.4。车辆

80年非洲防己碱渐变悬浮在10%生理盐水。莨菪碱氢溴酸盐溶解在生理盐水。注射安定在生理盐水稀释。

 2.5。模型用于评价记忆增强小鼠的活动 2.5.1。高+迷宫

测试过程中,技术,和结束点学习和记忆之后按前面描述的参数( 8, 10, 11]。高架+迷宫的老鼠由两个张开双臂覆盖(16厘米×5厘米)和两个武器(16厘米×5厘米×15 cm)扩展从中央平台(5厘米×5厘米)和25厘米的迷宫被提升到一个高度的地板上。第一天,每个鼠标放置在一个开放的手臂,面对远离中央平台。传输延迟(TL)被定义为时间的动物从开放臂的武器有四条腿。TL是记录(即第一天。,10th day of drug administration) for each animal. If the animal did not enter into one of the covered arm within 90 sec, it was gently pushed into one of the two covered arms and TL was assigned as 90 sec. The mouse was allowed to explore the maze for another 2 minutes and then returned to its home cage. Retention of this learned-task (memory) was examined 24 h (11th day) after the first day trial.

 2.5.2。莫里斯水迷宫

测试程序,技术,和结束点记忆之后按前面描述的参数( 12, 13]。简单地说,莫里斯小鼠水迷宫——(微波加工)由一个圆形池(直径60厘米,25厘米高)20厘米的深度装满水保持在25°C。无毒的水是不透明的白色颜色的染料。平等的坦克被划分为四个象限的帮助下两个线程,固定在直角边缘的池。水下平台(顶面6厘米×6厘米和画在白色)被放置在目标象限(本研究中第四季度)的池1厘米低于水面。平台的位置保持不变的整个训练。每天每只动物受到四个连续试验5分钟的差距连续四天(从第六天的药品管理局9天),在此期间他们被允许逃到隐藏的平台和保持在20多岁。在训练期间,鼠标轻轻放在水之间的象限,面临下降的池壁位置改变为每个审判,并允许120秒定位水下平台。如果鼠标没有找到平台在120年代,它是引导轻轻在平台和允许保持在20多岁。逃避延迟(EL)是由动物的时间从开始象限找到隐藏在目标象限的园地。 EL was recorded on the 6th day to 9th day for each animal. Each animal was subjected to training trials for four consecutive days, the starting position was changed with each exposure as mentioned below and target quadrant (Q4 in the present study) remained constant throughout the training period.

俊Q1第三季度第四季度。

Day2 Q2第三季度第四季度Q1。

把第三季度第四季度Q1 Q2。

第4天第四季度Q1第三季。

第五天(即。,10th day of drug administration), the platform was removed and mouse was placed in any of the three quadrants and allowed to explore the target quadrant for 300 s. Mean time spent in all the three quadrants that is, Q1, Q2, and Q3 was recorded. The mean time spent in the target quadrant in search of the missing platform was noted as index of retrieval or memory. The observer always stood at the same position. Care was taken not to disturb the relative location of water maze with respect to other objects in the laboratory.

 2.5.3。测量运动活动

排除药物对电动机的影响活动,水平运动活动的控制和测试动物记录一段5分钟使用Medicraft Photoactometer,型号600 - 4 - d (INCO,安巴拉,印度)。photoactometer由一个正方形的领域( 30. × 30. × 25 厘米)与钢丝网底部,动物动作。6个灯和6个光电电池放置在底部的外边缘,这样一个鼠标可以阻止只有一束。技术原理是光电管激活当光线落在光电池切断动物穿越光束。光电管被激活,数记录。光电池是连接到一个电子自动计数装置,计数的数量“走开。”

 2.6。生化估计 2.6.1。大脑样本集合

行为测试后立即(检索)+迷宫升高,动物牺牲下颈椎脱位光与二乙醚麻醉。整个大脑仔细从头骨中删除。脑匀浆的制备,新鲜的整个大脑是称重和转移到玻璃均质器和均质在冰浴后添加10卷的磷酸盐缓冲剂(pH值8,0.1)。匀浆离心机使用冷冻离心机在3000 rpm 10分钟在4°C和合成多云上层液体被用于评估脑乙酰胆碱酯酶的活动。

 2.6.2。大脑中乙酰胆碱酯酶活性

大脑中乙酰胆碱酯酶使用的方法估计Ellman et al。 14]。短暂,0.4毫升的脑匀浆加入试管中含2.6毫升的磷酸盐缓冲剂。0.1毫升DTNB试剂添加到上述混合物和吸光度是指出在412海里。0.02毫升的碘化乙酰胆碱的解决方案是添加吸光度是说15分钟之后。吸光度的变化每分钟计算。

底物的水解率是使用下面的公式计算:

R =吸光度的变化/ 最小值 × 5.74 × 10 - - - - - - 4 / C 0 ,

R =碘化乙酰胆碱的水解速度/分钟/毫克组织,

C 0 =组织匀浆毫克/毫升的重量。

2.7。实验设计 2.7.1。组升高加上迷宫 组1到5

生理盐水,非洲防己碱(0.1,0.5和1毫克/公斤, i.p。)、毒扁豆碱(0.1毫克/公斤, i.p。),分别是管理连续11天。TL记录30分钟后药物管理局10天(学习)和保留在第11天了。

 组6和7

生理盐水和非洲防己碱(1毫克/公斤, i.p。),分别注入连续11天。第十天,TL记录45分钟后注入。第11天,莨菪碱注射(0.4毫克/公斤, i.p。)30分钟后注入非洲防己碱和TL记录注入莨菪碱后45分钟。

 组8和9

生理盐水和非洲防己碱(1毫克/公斤, i.p。),分别注入连续11天。第十天,TL记录45分钟后注入。第11天,安定注射(0.4毫克/公斤, i.p。)30分钟后注入非洲防己碱和TL记录注射安定后45分钟。

2.7.2。组对莫里斯水迷宫 组10到14

生理盐水,非洲防己碱(0.1,0.5和1毫克/公斤, i.p。)、毒扁豆碱(0.1毫克/公斤, i.p。),分别是管理连续10天。逃避延迟后45分钟(EL)药品监督管理局从第六天到9天。第十天,时间在目标象限(TSTQ)指出药物管理局后45分钟。

 组15和16

生理盐水和非洲防己碱(1毫克/公斤, 订单。),分别注入连续10天。EL记录45分钟从第六天药物管理局后9天。第十天,莨菪碱注射30分钟后注入非洲防己碱和TSTQ指出注入莨菪碱后45分钟。

 集团17和18

生理盐水,非洲防己碱(1毫克/公斤, 订单。),分别注入连续10天。EL 45分钟后药物管理局于第六天9天。第十天,安定(1毫克/公斤, i.p。)注入30分钟后注入非洲防己碱和TSTQ指出注射安定后45分钟。

2.7.3。测量运动活动

运动活动测量24小时后进行水迷宫测试小鼠组10到14使用photoactometer (INCO,安巴拉)。

 2.8。统计分析

所有的结果都表示为均值±S.E.M.数据进行了方差分析(方差分析)其次是图基的事后测试图垫Instat包,3.05版。 P < 0.05 被认为是重要的。

 3所示。结果 3.1。非洲防己碱和其他药物对传输延迟的影响(TL)的老鼠

非洲防己碱和毒扁豆碱进行连续10天并没有显着影响的TL的老鼠10天(学习)与对照组相比。但是非洲防己碱(0.5和1毫克/公斤, i.p。)和毒扁豆碱(0.1毫克/公斤, i.p。)显著降低小鼠TL第11天(内存),与对照组相比,因此显示内存加强活动意义重大。非洲防己碱的最低剂量(0.1毫克/公斤, i.p。)没有显著减少TL的老鼠在第11天车辆相比对照组治疗。莨菪碱(0.4毫克/公斤, i.p。)和安定(1毫克/公斤, i.p。)显著增加小鼠TL,表明其失忆的效果。非洲防己碱(1毫克/公斤, i.p。)显著逆转scopolamine-induced和diazepam-induced记忆障碍小鼠相比各自的莨菪碱和安定治疗组(表 1)。

非洲防己碱和其他药物对传输延迟的影响(TL)的老鼠使用高架+迷宫。

治疗 剂量(公斤)−1 TL (sec) 10天 在第11天TL (sec)
控制(车辆)为10天 10毫升 20.25±2.27 17.13±1.24
毒扁豆碱了10天 0.1毫克 16.38±1.39 8.25±0.88b
莨菪碱 0.4毫克 19.25±2.16 28.25±1.85b
安定 1毫克 19.14±2.11 24.57±2.30一个
非洲防己碱了10天 0.1毫克 18.37±1.73 14.13±1.73
非洲防己碱了10天 0.5毫克 15.87±1.72 9.88±0.83一个
非洲防己碱了10天 1毫克 15.75±2.30 8.75±0.75b
非洲防己碱十天十天+莨菪碱 1毫克+ 0.4毫克 15.14±1.98 15.57±1.2c
非洲防己碱十天十天+安定 1毫克+ 1毫克 20.75±2.20 17±1.50d

n = 8 在每一个组。值表示为±SEM。分析了单向方差分析数据,随后图基的因果检验。

F (60)= 1.417; P = 0.02079 (第十天);

F (60)= 21.034; P < 0.0001 (11天);

一个 P < 0.05 与控制;

b P < 0.01 与控制;

c P < 0.001 相比莨菪碱治疗组;

d P < 0.01 相比安定治疗组。

 3.2。非洲防己碱和其他药物对逃避延迟的影响(EL)和时间花在目标象限(TSTQ)使用莫里斯水迷宫的老鼠

非洲防己碱(0.5和1毫克/公斤, i.p。)和毒扁豆碱(0.1毫克/公斤, i.p。)显著降低EL老鼠的第九天,TSTQ增加了小鼠相比对照组10天,因此都有了明显的改善学习和记忆。非洲防己碱的最低剂量(0.1毫克/公斤, i.p。)没有显著减少EL或增加TSTQ车辆相比对照组治疗。莨菪碱(0.4毫克/公斤, i.p。)和安定(1毫克/公斤, i.p。)显著增加EL和TSTQ降低了老鼠,来显示他们的失忆的效果。非洲防己碱(1毫克/公斤, i.p。)显著逆转scopolamine-induced和diazepam-induced小鼠的学习和记忆障碍相比各自的莨菪碱和安定治疗组(表 2和 3)。

非洲防己碱和其他药物对逃避延迟的影响(EL)的老鼠用莫里斯的水迷宫。

治疗 剂量(公斤)−1 埃尔(sec)第六天 埃尔(sec)第七天 埃尔(sec)第八天 埃尔(sec)第9天
控制(车辆)为10天 10毫升 105.90±3.28 96.34±3.44 78.38±3.70 54.19±3.44
毒扁豆碱了10天 0.1毫克 104.31±3.06 101.25±2.51 74.09±2.45 33.5±2.66c
莨菪碱 0.4毫克 106.62±18.16 87.66±3.75 69.63±3.49 44.44±2.81b
安定 1毫克 105.96±2.59 91.66±2.48 69.47±3.21 42.56±2.52一个
非洲防己碱了10天 0.1毫克 103.93±2.95 100.93±3.13 78.09±4.01b 44.22±2.98
非洲防己碱了10天 0.5毫克 100±3.25 88.38±3.84 61.56±2.98c 32.09±2.4b
非洲防己碱了10天 1毫克 99.75±2.80 75.43±3.54b 49.78±2.31 26.06±1.54c
非洲防己碱十天十天+莨菪碱 1毫克+ 0.4毫克 107.29±3.01 83.69±3.48 54.75±2.26 28.13±1.33d
非洲防己碱十天十天+安定 1毫克+ 1毫克 109.90±2.23 85.21±2.84 55.81±3.39 29.91±1.59e

n = 8 。值表示为±SEM。分析了单向方差分析数据,随后图基的因果检验。

F (279)= 1.264; P = 0.2625 (6);

F (279)= 7.147; P < 0.0001 (7天);

F (279)= 11.079; P < 0.0001 (8);

F (279)= 14.251; P < 0.0001 (9天);

一个 P < 0.05 与控制;

b P < 0.01 与控制;

c P < 0.001 与控制;

d P < 0.001 相比莨菪碱治疗组;

e P < 0.01 相比安定治疗组。

非洲防己碱和其他药物使用时间在目标象限使用莫里斯水迷宫的老鼠。

治疗 剂量(公斤)−1 时间(sec)在目标象限(第十天)
控制(车辆)为10天 10毫升 94.38±4.50
毒扁豆碱了10天 0.1毫克 125.88±6.98一个
莨菪碱 0.4毫克 65.50±4.04一个
安定 1毫克 68.13±5.16一个
非洲防己碱了10天 0.1毫克 85.25±4.07
非洲防己碱了10天 0.5毫克 119.63±5.33一个
非洲防己碱了10天 1毫克 124.12±5.26b
非洲防己碱十天十天+莨菪碱 1毫克+ 0.4毫克 109±7.78c
非洲防己碱十天十天+安定 1毫克+ 1毫克 96.5±5.29d

n = 8 。值表示为±SEM。分析了单向方差分析数据,随后图基的因果检验。

F (63)= 17.197; P < 0.0001 ;

一个 P < 0.05 与控制;

b P < 0.01 与控制;

c P < 0.001 相比莨菪碱治疗组;

d P < 0.05 相比安定治疗组。

 3.3。非洲防己碱和毒扁豆碱的影响在老鼠大脑中乙酰胆碱酯酶(疼痛)活动

管理非洲防己碱(0.5毫克/公斤,1毫克/公斤)和连续11天毒扁豆碱显著减少大脑疼痛活动与对照组相比。非洲防己碱0.1毫克/公斤的最低剂量没有产生显著减少疼痛活动相比对照组(图 1)。

非洲防己碱和毒扁豆碱对大脑疼痛活动的老鼠。 n = 8 在每一个组。值表示为±SEM。分析了单向方差分析数据,随后图基的因果检验。 F ( 4 , 33 ) = 14.736 ; P < 0.0001 ;一个 P < 0.05 与控制;b P < 0.01 与控制;C =控制;PHY =毒扁豆碱(0.1毫克/公斤);PA1 =非洲防己碱(0.1毫克/公斤);章=非洲防己碱(0.5毫克/公斤);阿兹卡班的囚徒第三章=非洲防己碱(1毫克/公斤)。

 3.4。非洲防己碱和毒扁豆碱对小鼠的运动活动的影响

非洲防己碱和毒扁豆碱用于目前的研究没有明显影响小鼠的自发运动活动各自的对照组相比(表 4)。

非洲防己碱和毒扁豆碱对小鼠的运动活动的影响。

治疗10天 剂量(公斤)−1 运动活动计数/ 5分钟
控制 10毫升 297.43±9.5
毒扁豆碱 0.1毫克 310.14±10.64
非洲防己碱 0.1毫克 281.38±12.41
非洲防己碱 0.5毫克 294±10.69
非洲防己碱 1毫克 302.75±5.12

n = 8 在每一个组。值表示为±SEM。分析了单向方差分析数据,随后图基的因果检验。

F (33)= 1.152; P = 0.3497 。

 4所示。讨论

在目前的研究中,非洲防己碱(0.5和1毫克/公斤, i.p。)管理连续10天显示显著的老鼠记忆增强效应。这是第一个研究表明记忆增强小鼠非洲防己碱的活性。高架迷宫和莫里斯水迷宫被作为评价学习和记忆的行为模型。这些模型被广泛用于评价药物对学习和记忆的影响( 10, 12]。在高架+迷宫中,减少传输延迟2天(即。,24 h after the first trial) indicated improvement of memory and viceversa. In Morris water maze, a decrease in escape latency during training and increase in time spent in target quadrant during retrieval indicated improvement of learning and memory respectively; and 反之亦然。非洲防己碱没有任何明显的变化运动功能治疗的小鼠相比,车辆控制,这并没有产生任何运动的影响。因此,非洲防己碱是特定记忆增强效应,而不是假阳性。非洲防己碱的两个有效剂量(0.5和1毫克/公斤, i.p。),高剂量(1毫克/公斤)产生更好的老鼠记忆增强效应( P < 0.01 )相比,低剂量( P < 0.05 )在行为模型,因此,高剂量(1毫克/公斤)是用于阐明内存增强活动的可能机制。

中枢胆碱能系统在调节认知功能中起着重要作用[ 15]。药物,减少胆碱能功能如毒蕈碱的受体拮抗剂莨菪碱在实验动物产生失忆。在目前的研究中,莨菪碱和安定明显受损的小鼠记忆。记忆障碍影响安定已经在文献中报道的 11]。非洲防己碱(1毫克/公斤, i.p。)管理连续10天单独组小鼠显著逆转scopolamine-induced失忆和老鼠diazepam-induced失忆。苯二氮平类药物在实验动物产生失忆苯二氮受体的激活和gaba ergic系统[ 16, 17]。Flumazenil (benzodiazepine-receptor拮抗剂)和藤本植物(苯二氮反向激动)演示了扭转benzodiazepine-induced失忆( 18]。逆转莨菪碱和diazepam-induced失忆的非洲防己碱表示可能的胆碱能促进或GABA-benzodiazepine途径传播。非洲防己碱(1毫克/公斤)也显著降低小鼠的大脑疼痛活动与对照组相比。这表明非洲防己碱的记忆增强效应可能是由于抑制疼痛,导致增加大脑中乙酰胆碱的水平。这就是非洲防己碱由早前的一项研究显示,抑制乙酰胆碱酯酶活性( 5]。乙酰胆碱被认为是一种重要的神经递质参与认知功能的规定。认知功能障碍已被证明是与胆碱能传递受损和中枢胆碱能传播的便利导致改善记忆。此外,选择性的胆碱能神经元在大脑某些部分似乎是老年性痴呆的特征( 19]。大脑皮层胆碱能神经元的变性和功能障碍与认知障碍密切相关的广告( 20.]。因此,增强胆碱能功能的药物可用于治疗痴呆密切相关的广告。毒扁豆碱(0.1毫克/公斤, i.p。)注入连续10天显著提高小鼠的记忆。毒扁豆碱的内存增强活动已经在文献中报道。毒扁豆碱、胆碱酯酶抑制剂,可以提高正常受试者的记忆力 21)以及痴呆患者( 22]。

非洲防己碱的记忆增强活动还支持测试网站的淀粉样前体protein-cleaving酶1(1)环境抑制房地产[ 5]。BACE1是主要的β分泌酶裂解β-淀粉样蛋白前体蛋白生成β-淀粉样蛋白。氧化应激可以影响β-淀粉样蛋白生成在AD发病机制。Upregulation确定新基点1基因转录的氧化应激可能导致AD的发病机制( 23]。非洲防己碱也被报道具有抗氧化活性( 5]。因此,非洲防己碱产生显著的记忆增强效应在老鼠可能由于其抗氧化剂财产由于受到大脑细胞接触少氧化应激导致减少脑损伤和改善神经功能。

总之,非洲防己碱显示内存增强活动在老鼠大脑可能通过抑制乙酰胆碱酯酶的活动,通过参与GABA-benzodiazepine途径,由于其抗氧化活性。

 利益冲突

作者没有任何利益冲突的内容。

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