一个的 贫血 2090 - 1275 2090 - 1267 Hindawi出版公司 425814年 10.1155 / 2012/425814 425814年 评论文章 Fanconi贫血蛋白质及其相互作用的伙伴:分子难题 Kaddar Tagrid 1、2 Carreau 玛德琳 1、2 Vrugt 亨利·j·van de 1 拉瓦尔大学儿科学系,引用大学医疗,魁北克,QC 加拿大 G1K 7 p4 ulaval.ca 2 繁殖,围产期卫生和儿童健康中心de矫揉造作的du CHUQ-CHUL 2705年Boul月桂,魁北克,QC 加拿大 祝福4 g2 crchuq.ulaval.ca 2012年 12 6 2012年 2012年 09年 12 2011年 13 03 2012年 2012年 版权©2012 Tagrid Kaddar和玛德琳Carreau。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

近年来,Fanconi贫血(FA)已经被强烈的主题调查,主要在DNA修复研究领域。许多的发现导致了规范化路径的概念,称为FA途径,所有足总蛋白质功能按顺序在不同的蛋白复合物修复DNA交联赔偿。虽然这个DNA交联修复通路的详细架构是新兴的,有缺陷的DNA交联修复过程的问题转化为疾病表型是悬而未决。其他的研究领域包括氧化代谢,细胞周期进展,细胞凋亡,和转录调节的上下文中研究了英足总,和其中的一些地区进行了DNA修复领域的狂热的热情。这些其他的分子机制也可能这种疾病的发病机制中发挥重要作用。此外,一些FA-interacting蛋白质已确定与角色在这些“其他”nonrepair分子功能。因此,本文的目标是重温旧思想和讨论蛋白质-蛋白质之间的关系与其他FA-related分子功能,试图给读者一个开阔视野,英足总分子难题。

 1。英足总临床表型

Fanconi贫血(FA)是一种复杂的疾病,被认为是一种先天性再生障碍性贫血。基因的传播方式是x染色体和常染色体和越来越多的基因分布在不同的染色体识别。最常见的临床表现患者足总,这可能发生在所有FA患者最终是危及生命的骨髓衰竭(BMF) [ 1, 2]。英足总也涉及不同的出生缺陷和恶性肿瘤的易感性。FA-associated先天畸形会影响许多器官系统包括中枢神经系统、胃肠道系统,骨骼系统( 3- - - - - - 8]。其他发现患者的足总包括身材矮小,皮肤色素异常,和小面部特征。此外,超过70%的患者足总显示内分泌障碍包括缺乏生长激素和甲状腺激素以及糖尿病( 9, 10]。所有的这些症状表明FA基因的作用机制,对造血作用,开发和肿瘤。

 2。英足总分子通路

FA患者分为互补组(到目前为止14组从P已确定),和所有这些组织对应的克隆基因: FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1 / BRCA2, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCJ / BRIP1 / BACH1, 芳珂/ PHF9 FANCM /医疗公平基金,FANCN / PALB2, 和FANCP / SLX4( 11- - - - - - 27]。大约85%的患者有一个有缺陷的FANCA, FANCC或FANCG基因,而其他基因占不到5%的突变在足总发现病人。到目前为止,一些患者仍未赋值的说明小说[FA基因的可能性 28]。突变 RAD51C基因(暂时称为 FANCO)与FA-like障碍有关,表明这个基因可能代表另一个足总基因( 29日, 30.]。患者15 FA和FA-like基因突变的临床足总方面不同程度但显示一个共同的细胞表型:过敏症DNA交联剂如丝裂霉素C (MMC), diepoxybutane,顺铂( 28, 31日]。当暴露在这些代理,FA病人的细胞显示异常长时间的细胞周期阻滞于G2 / M期,增加了染色体畸变,降低生存。这些细胞特性定义FA,据推测,足总蛋白质合作途径,称为FA途径,维持染色体的完整性。

规范FA途径,足总蛋白质是分为三个复合物基于蛋白质相互作用的研究。第一个复杂,被称为核心复杂的或复杂的我,是由七个足总蛋白质,包括FANCA FANCB, FANCC, FANCE, FANCF, FANCG,芳珂 22, 27, 32- - - - - - 40]。FANCM蛋白也被认为是这个核心的一部分复杂;然而,进一步分析发现混杂导致FANCM-mutated细胞( 41]。其他蛋白质中发现与复杂的核心包括Fanconi贫血有关蛋白质24 (FAAP24) FAAP100, FANCM-associated组蛋白折叠蛋白1 (MHF1) MHF2,毛剂拆分1 (HES1) [ 42- - - - - - 44]。所有这些相关的蛋白质所需的有效的FA途径激活,但致病突变尚未被发现。DNA交联后损伤,核心复杂associates FANCM-FAAP24染色质上的异质二聚体( 27, 39, 45, 46)和monoubiquitinates通过芳珂E3泛素连接酶的活动,复杂的二世(或ID复杂)的组件FANCD2和FANCI [ 22, 47- - - - - - 50]。这个泛素标记改变的细胞分布复杂二世和促进其与FA途径复杂III组件FANCD1 FANCJ, FANCN FANCP, FA-like无序蛋白质RAD51C [ 29日, 30.]。复杂的三世,类似于FANCM,是可有可无的ID的monoubiquitination复杂的组件,支持足总蛋白质的作用以线性(或规范)反应通路。FANCD2的deubiquitination FANCI UAF1 / USP1 deubiquitinating酶复杂似乎所需完成的修复过程 50- - - - - - 52]。

 3所示。足总蛋白细胞定位

英足总分子通路的一个有趣的方面是足总蛋白质的细胞分布。虽然这个途径的特征函数在DNA交联破坏发生在细胞核,足总可以找到核心复杂的蛋白质在不同细胞车厢除了细胞核。

FANCC首次发现足总蛋白,主要存在于细胞质中( 53- - - - - - 56]。首次报道,FANCC函数在DNA交叉连接电阻要求其细胞质位置和执行核FANCC废除它能够正确表达FA-C细胞( 55, 57]。后来发现FANCC部分局部细胞核,这FANCC核本地化是至关重要的对于足总核心的功能复杂的DNA交联反应( 56, 58]。这些相互矛盾的结果可能表明FANCC需要在两种细胞间,,每个细胞的蛋白质水平的监管室对其功能很重要。分子伴侣蛋白,含有葡萄糖相关蛋白94 (GRP94)参与蛋白质质量控制,蛋白质折叠,ER应激反应( 59),直接绑定FANCC和调节细胞内水平( 60]。减少的水平GRP94通过使用一个特定的核糖酶影响FANCC稳定和呈现细胞高度敏感MMC暗示可能FANCC质量控制机制和随后的细胞定位。

FANCA细胞定位一直得到广泛的研究( 32, 36, 37, 61年- - - - - - 63年]。FANCA拥有一个由两部分构成的核本地化所需信号(NLS)域,其核穿梭( 64年),包含五个域核输出信号参与染色体区域维护1 (CRM1 /间(1)端依赖核出口( 65年]。有人提议FANCA排序nexin 5蛋白之间的相互作用(SNX5)可能参与其亚细胞贩运[ 66年]。其他的研究报道,足总能找到核心复杂的蛋白质在细胞质中,形式不限,但也在600 kDa复杂组成的至少四足总核心(即复杂的蛋白质。,FANCC FANCA FANCF和FANCG) ( 57, 61年, 67年, 68年]。其他研究表明,形成不同的胞质复形,包括FANCA / FANCG [ 36, 38),FANCB /芳珂[ 23],FANCC / FANCE [ 33, 69年- - - - - - 71年]。有人建议,这些复形可能转移到细胞核独立协会为核心通过FANCF复杂之前,充当链接器蛋白( 33, 72年]。

因为核存在FANCC和FANCE互相依赖,提出了足总蛋白质之间的相互依存。的确,足总变异细胞系的研究表明,核心复杂未能形成一种蛋白质是否缺失或突变( 33]。同步的细胞的研究表明FA蛋白质之间穿梭在细胞周期细胞核和细胞质中。在G1期的早期,FA核心复杂蛋白质局部细胞质,G1-S边境,他们装上染色质,在有丝分裂他们迁移到核外围成为完全排除在染色体浓缩( 67年, 73年, 74年]。排除足总蛋白浓缩染色体发生在DNA损伤的缺席,而用MMC治疗结果增加绑定的核心复杂蛋白质染色质( 67年, 73年, 75年]。考虑这些结果,并不是不可想象的推测FA蛋白质或FA复形的胞质形式可能是至关重要的细胞信号事件规范条件。

 4所示。足总蛋白质转译后的修改

足总蛋白进行多个转译后的修改,包括monoubiquitination、磷酸化和蛋白水解处理。研究最广泛的修改是FANCD2的monoubiquitination FANCI。虽然只有两个15 FA蛋白质monoubiquitinated,几个足总蛋白质,包括FANCA FANCE, FANCG, FANCD2, FANCI和FANCM,磷酸化,两足总蛋白质是通过caspase-mediated蛋白水解过程监管。这些数据表明,在足总蛋白质转译后的修改起到重要作用的活动。在本节中,我们将只讨论FA蛋白质修改其他比FANCD2的泛素化和FANCI因为它已进行了广泛的讨论 47, 76年, 77年]。

FANCA蛋白是第一个足总蛋白质是磷酸化( 58, 63年, 78年]。FANCA磷酸化位点首先想到的是位于S1149 [ 79年),港口一种蛋白激酶激酶共识序列;然而,FANCA S1149A突变体被证明是更有效地比野生型FANCA磷酸化。FANCA磷酸化位点后来被质谱丝氨酸1449 ( 80年]。FANCA的磷酸化S1449功能很重要,因为它被发现存在缺陷与FA淋巴母从几个病人,和FANCA S1449A未能完全拯救FA-A突变细胞。小说wortmannin-sensitive蛋白激酶称为FANCA-PK第一次被认为是负责FANCA磷酸化的激酶( 81年];然而,真正的激酶磷酸化FANCA响应DNA损伤后来被确定为ATR ( 80年]。FANCA也显示与IKK signalosome与IKK2通过直接互动,我 κ B Kinase-2 [ 82年]。虽然这个激酶几个FANCA-associated蛋白质的磷酸化状态的影响,没有明确的、直接的磷酸化FANCA IKK2已经被报道。不同群体报道,FANCG也是磷酸化。FANCG磷酸化发生在丝氨酸7,后者383年和387年,两个网站在有丝分裂期间细胞随周期变动和积极磷酸化( 83年- - - - - - 85年]。足总蛋白质的排除染色体在有丝分裂和磷酸化FANCG似乎一致。所有FANCG磷酸化网站在功能上是很重要的,因为这些FANCG丝氨酸残基突变形式的妥协救援FA-G突变细胞的能力。FANCC-interacting蛋白激酶cdc2 [ 86年)是显示所需的磷酸化至少S387 FANCG残渣。负责的磷酸化的激酶其他FANCG目标网站是未知的。

FANCD2蛋白经历了两个不同的转译后的修改。除了monoubiquitination赖氨酸561,FANCD2由不同的激酶磷酸化在几个残留取决于细胞信号。为了应对各种DNA损伤因子,包括紫外线、MMC,羟基脲,电离辐射,FANCD2磷酸化T691和S717其次是S222 ATM / ATR-dependent机制( 87年, 88年]。S222磷酸化的激活触发intra-S-phase检查点的回应。此外,FANCD2-T691A / S717A双突变体不补MMC敏感性FA-D2细胞,这表明这个FANCD2需要转译后的修改函数的DNA损伤反应。其他ATM-dependent FANCD2磷酸化网站已经描述和显示功能 在体外化验,包括S1401 S1404 S1418,只有S1401已经确认 在活的有机体内。S331 FANCD2的磷酸化的检查点激酶1所示(CHK1)和对MMC阻力[至关重要 89年]。尽管FANCD2磷酸化是独立于其他转译后的修改,它促进或提高monoubiquitination流程。例如,ATR-mediated磷酸化FANCD2的monoubiquitination至关重要的DNA损伤反应如图所示,没有FANCD2 monoubiquitination ATR-deficient细胞和细胞从塞克尔梨综合症患者,疾病类似FA ( 90年]。FANCI被确认在寻找ATR-inducible磷酸化蛋白质对电离辐射( 50]。三个磷酸化网站被发现在人类FANCI蛋白质(S730、T952和S1121),另外两个网站中发现鼠标蛋白质(S555和T558)。FANCI磷酸化对英足总至关重要途径激活DNA损伤后以FANCD2 monoubiquitination [ 91年]。

FANCE和FANCM磷酸化的上下文中还研究了诱导DNA损伤。为了应对DNA损伤,CHK1被证明使磷酸化FANCE两残留,特别是T346和S374 [ 92年]。需要FANCE磷酸化MMC抵抗不过是可有可无的FA途径激活以FANCD2 monoubiquitination。FANCE CHK1-induced磷酸化的促进与FANCD2的组装成核焦点并促进其退化,作为一个潜在的负面FA途径的调控机制。FANCM是一个包含多个预测ATR磷蛋白质磷酸化网站并成为过度磷酸化在应对DNA损伤和有丝分裂( 27, 93年]。FANCM磷酸化发生独立的足总核心复杂激活导致复杂的monoubiquitination ID。

最后,另一个转译后的修改中发现FANCC caspase-mediated蛋白水解处理( 94年]。类似于许多蛋白质参与信号传导机制,FANCC由半胱天冬酶裂解细胞凋亡。这个蛋白水解不需要修改FANCC其功能在DNA修复或DNA损伤信号,但FANCC的乳沟抑制细胞凋亡的抑制作用。最近,第二个足总蛋白质,FANCD2被证明是由caspase-mediated蛋白水解处理DNA交联反应损伤和非DNA损害代理TNF - α ( 95年]。的肿瘤坏死因子- α 和DNA crosslink-mediated FANCD2的消失被半胱天冬酶抑制剂而不是由蛋白酶体抑制剂,这表明FANCD2通过caspase-dependent监管机制以应对细胞压力。

 5。足总蛋白质伙伴氧化代谢的作用

异常敏感的细胞活性氧(ROS)在1977年首次提出由Nordenson [ 96年]在足总淋巴细胞培养显示减少染色体断裂的超氧化物歧化酶、过氧化氢酶,酶。氧气的作用在足总证实了突变细胞染色体不稳定Joenje等人,1981年;他们显示在低氧张力减毒染色体畸变(5%),但加剧了染色体畸变在高浓度的氧气 97年]。随后,一些报告表明FA细胞过敏的氧自由基显示增长和减少堵塞的G2期细胞周期( 98年- - - - - - 101年]。增加了活性氧在足总白细胞也被报道 99年]。此外,过度的解毒酶,酶的抑制参与氧化或使用抗氧化剂在足总细胞自发染色体断裂率减少和废除了DNA MMC的破坏性影响 98年, 102年- - - - - - 106年]。其他研究已经建立了一个氧化还原状态的改变和减少扩散之间的联系,减少增长,改变细胞因子反应FA细胞包括造血祖细胞( 107年- - - - - - 110年]。研究从FancC / Sod1双突变小鼠表现出缺陷造血作用包括骨髓hypocellularity和血球减少,这让人想起表型观察患者的FA,表明氧化还原状态异常导致BMF在足总 111年]。

在一起,这些数据表明FA蛋白可能参与反应内生氧化应激或细胞氧化还原状态的调节。这个假说是进一步支持的研究表明FA蛋白质和蛋白质之间的相互作用参与氧代谢( 112年]。例如,FANCC在氧化还原代谢蛋白质合作伙伴的角色,包括谷胱甘肽 年代转移酶 π 我(销售税 π 我)和NADPH细胞色素p450还原酶(红色)( 113年, 114年),而FANCG与细胞色素P450 2 e1 (CYP2E1)和线粒体peroxiredoxin-3 (PRDX3) [ 68年, 112年, 115年]。通过这些交互,足总蛋白质被证明减弱外源性物质的氧化还原活化,防止细胞凋亡。因此,在足总突变细胞,足总蛋白质之间的相互作用,这些分子抗氧化剂会导致一个异常氧化还原代谢转化为ROS-mediated DNA损伤和细胞死亡(见表 1)。

足总蛋白质的合作伙伴列表。

功能类 特定的功能 蛋白质的名字 与 引用
转录 转录抑制因子 FAZF FANCC ( 112年, 147年]
HES1 FANCA, F, G, L ( 44]
应激女伴 Hsp70 FANCC ( 112年, 140年]
GRP94 FANCC ( 60, 112年]
染色质修饰符 缺失 FANCA ( 112年, 154年]
细胞周期 丝氨酸/苏氨酸激酶 cdc2 FANCC ( 86年, 112年]
细胞信号传导 细胞因子的反应 STAT1 FANCC ( 133年]
IKK2 FANCA ( 79年, 82年, 112年]
二次修改 一种蛋白激酶激酶 FANCA ( 79年, 112年]
氧化代谢 电子转移 红色的 FANCC ( 112年, 114年]
胞质解毒酶 问题 FANCC ( 112年, 113年]
外源性物质代谢 CYP2E1 FANCG ( 112年, 115年]
抗氧化酶 PRDX3 FANCG ( 68年]
转运体 细胞内贩卖 SNX5 FANCA ( 66年, 112年]
6。FA与角色伙伴的蛋白质在细胞因子信号传导和细胞凋亡

良好,足总变异细胞容易发生细胞凋亡。英足总文学丰富报道有关FA突变细胞(人类从骨髓细胞、淋巴细胞、成纤维细胞和小鼠胚胎成纤维细胞)显示细胞凋亡增加或减少细胞生长,以应对各种代理包括ROS抗病诱导剂、DNA损伤因子,生长因子,细胞因子。很明显从patient-derived细胞和细胞的许多研究FA小鼠模型,足总蛋白质参与途径调节细胞生存或细胞死亡( 116年- - - - - - 121年]。例如,两个足总蛋白质,FANCC和FANCD2半胱天冬酶目标( 94年, 95年],FANCC超表达或抑制其caspase-mediated乳沟阻止或延迟凋亡,即使在野生型细胞支持的想法足总蛋白质的细胞生存函数( 94年, 119年, 122年]。FANCC的角色在细胞生存与氧化代谢如上所述,但它也可能导致cytokine-mediated细胞反应,因为许多cytokine-mediated信号事件导致细胞凋亡。有人建议,异常细胞因子调控可能占进步BMF观察患者的足总因为TNF - α 生产过剩和分泌il - 6在患者的血清中发现FA ( 123年- - - - - - 125年]。FA-C突变细胞和 FancC−−/ 祖细胞和干细胞是抑制细胞因子包括TNF -高度敏感 α 和干扰素- γ ,并展示在剂量抑制生长和细胞凋亡增加,不影响正常细胞( 116年, 122年, 126年, 127年]。此外,连续注射干扰素-低 γ 剂量 在活的有机体内导致BMF FA老鼠( 128年, 129年),而TNF - α 导致克隆进化和白血病FA小鼠模型( 130年]。支持这些改变在足总细胞,细胞因子反应cytokine-response基因myxovirus ( MxA)、干扰素响应因子1 ( IRF1), p21CIP / WAF ,IFN-stimulated基因因子3 ( ISGF3 γ )被足总突变细胞中高度表达的外源性细胞因子刺激,而纠正细胞抑制这种生产过剩和恢复了MMC电阻( 116年, 131年, 132年]。这些数据表明,足总蛋白,或者至少FANCC函数调节cytokine-mediated信号。事实上,FANCC直接显示与信号传感器和转录激活1 (STAT1),这是一种干扰素信号传感器( 133年]。FANCC函数作为一个控制因素在干扰素- STAT1对接 γ R复杂和随后的激活干扰素II型信号级联( 133年]。因此,STAT1激活缺陷FA-C细胞中观察到的结果在一个改变核STAT1-DNA复杂,这会减少IRF1的表达。STAT1-FANCC交互也被其他细胞因子诱导,包括干扰素- α 、集落刺激因子(gm - csf)和干细胞因子,而突变FANCC并不将STAT1的细胞刺激与这些因素相关联。FANCC似乎调节干扰素 γ 诱导的基因(例如,IRF1, p21WAF,ISGF3 γ )独立于STAT1的绑定。针对I型干扰素的改变也观察到FANCC突变 FancC−−/ 细胞,如图所示的减少Janus激酶的磷酸化,Jak1和Tyk2,随后减少STAT1的磷酸化,STAT3和STAT5 [ 134年]。这种改变Tyk2反应转化为cd4阳性细胞数目减少 FancC−−/ 老鼠。因为Tyk2扮演一个角色在辅助T细胞的分化和维护,FANCC未能正常激活Jak / STAT信号可能导致受损的免疫细胞分化和免疫缺陷患者的报道FA ( 135年- - - - - - 139年]。

FANCC身体已被证明与Hsp70 ( 140年]。这种交互似乎需要防止TNF - α 和干扰素- γ 全身的细胞凋亡,因为正常细胞Hsp70表达减少糖分会让这些细胞因子,但不进一步增加过敏在FA-C细胞凋亡。因为Hsp70是抑制IFN-inducible双链RNA(极)端依赖蛋白激酶(PKR)激活 141年]和FA-C细胞持续激活PKR [ 142年),FANCC被证明抑制激酶活性与Hsp70 PKR通过物理交互( 143年]。虽然这个活动是独立的功能FA复杂,英足总核心复杂蛋白质FANCA被发现与IKK2(或IKK β )激酶和组件的IKK signalosome [ 82年]。的IKK signalosome是一个关键的中介细胞反应压力如dsRNA和细胞因子( 144年, 145年]。删除IKK2已表现出发展的cd4阳性细胞( 146年]。因为 FancC−−/ 老鼠的CD4细胞数量减少+细胞和两个足总蛋白质的合作伙伴参与cytokine-activated信号级联影响这些淋巴细胞的发展,我们可以推测,足总蛋白质可以作为融合关键分子。

 7所示。足总蛋白质转录伙伴的角色

另一个足总蛋白质少考虑是转录的调控作用。几个足总蛋白质有互动合作伙伴直接参与转录调控。第一个足总蛋白的伴侣发现行为在转录FAZF (FA锌指)[ 147年]。FAZF,也称为罗格(阻遏的GATA) [ 148年),PLZP (PLZF-like锌指蛋白)( 149年)和TZFP(睾丸锌指)( 150年),是一个转录抑制因子,属于蛋白质的BTB / POZ家庭和类似于PLZF蛋白( 147年]。这个家族的转录阻遏物被证明是重要的几个发展过程包括组织增殖和分化和肿瘤的形成。FAZF被确认与FANCC酵母混动屏幕。FAZF被证明是高度表达cd34多祖细胞;它进一步增加在这些细胞扩散和减少在终端分化( 151年]。FAZF作为负调节转录。因为在FANCC致病突变干扰FAZF绑定( 147年),而 FancC−−/ 造血干/祖细胞显示增加了骑自行车和异常细胞周期控制( 152年),一个合理的推断是,FANCC-FAZF交互在造血干/祖细胞的镇压导致关键目标基因所需的生长抑制。

第二个转录抑制因子确定为FA-binding蛋白质是分裂的毛剂1 (HES1) [ 44]。HES1属于一个高度保守的家庭hairy-related基本helix-loop-helix (bHLH)转录阻遏物类型。HES1被证明直接与几个组件交互的FA核心复杂。英足总核心复杂被证明有助于HES1-responsive基因的转录调控,积极( HES1)和负(细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 p21cip1 / waf1 )。提出了两种机制的监管由足总蛋白质。首次提出机制是通过与HES1交互、FA核心复杂蛋白质对抗HES1-mediated转录镇压通过干扰的会中HES1 / transducing-like-enhancer分裂(框架)辅阻遏物复杂的 HES1启动子( 153年]。第二个提议机制涉及间接机制在足总蛋白质的绑定与HES1影响HES1亲和力或其特异性启动子,如的 p21cip1 / waf1 。

brahma-related基因1蛋白(缺失)也被确认为FA-binding伙伴通过酵母混动屏幕( 154年]。缺失是瑞士的中央催化亚基/ SNF家族ATP-dependent染色质重塑复合物( 155年]。缺失是一个重要coregulator转录的激活和压抑,通过染色质调制。尽管FANCA-BRG1交互所示细胞,这种交互功能的影响尚不清楚。

鉴于这些足总蛋白在转录调控和合作伙伴角色,英足总核心复杂具有E3泛素连接酶的活动,有可能是足总蛋白质作为转录coregulators通过转译后的修改这些转录监管机构。

 8。结论

自从发现了 FANCC1992年,首次发现FA基因( 15),英足总分子生物学领域的重大进展。这些进展主要包括描述规范FA途径,激活在DNA交联反应的损害。很明显,足总DNA交联修复所需的蛋白质;然而,如何有缺陷的足总蛋白质的问题导致BMF,和发育异常仍然遥遥无期。很明显,缺乏功能足总蛋白质影响许多细胞和分子功能和导致细胞表型(参见图的数组 1)。一个令人困惑的问题是足总蛋白质相互作用和nonrepair伴侣行为只是作为修饰符FA的临床表现。一旦我们协调相关的所有概念足总蛋白质的作用在这些不同的细胞和分子的活动,我们可以获得一个清晰的这个分子的复杂难题。

假定的足总蛋白质通过互动合作伙伴的角色。足总蛋白质与蛋白质的参与合作伙伴的不同导致调节转录的分子机制,细胞周期调控,活性氧解毒,DNA修复和细胞生存。损失的蛋白质FA蛋白质之间的相互作用及其合作伙伴通过疾病导致FA基因突变可能导致缺陷的分子功能导致一系列表型包括BMF和先天畸形。

 确认

作者承认实验室的好工作不能引用由于空间限制。t·科安达由奖学金支持CIHR和加拿大Fanconi贫血研究基金。m . Carreau由加拿大血液服务/ CIHR血液利用率和保护计划资助。

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