艾湄湾 医学的进步 2314 - 758 x 2356 - 6752 Hindawi出版公司 10.1155 / 2016/7676512 7676512 研究文章 Lipopolysaccharide-Induced空间记忆和突触可塑性损伤由卡托普利可预防的 Abareshi 阿扎姆 1 Anaeigoudari 阿克巴 2 Norouzi 今天 3 Shafei 穆罕默德nas 1 http://orcid.org/0000 - 0001 - 5736 - 9755 Boskabady 穆罕默德·侯赛因 4 Khazaei 马吉德 4 http://orcid.org/0000 - 0001 - 6425 - 5123 Hosseini 马哈茂德 1 克维多 若昂 1 神经认知研究中心 医学院 马什哈德大学医学科学 马什哈德 伊朗 mums.ac.ir 2 生理学系 医学院的 Jiroft大学医学科学 Jiroft 伊朗 jmu.ac.ir 3 生理学系 Esfarayen医学科学学院 Esfarayen 伊朗 4 神经源性炎症研究中心 医学院 马什哈德大学医学科学 马什哈德 伊朗 mums.ac.ir 2016年 18 10 2016年 2016年 25 04 2016年 20. 08年 2016年 22 09年 2016年 2016年 版权©2016 Azam Abareshi et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

介绍。肾素-血管紧张素系统在炎症的作用,也参与许多大脑功能,如学习,记忆和情感。神经免疫因素已经被提议作为贡献者记忆障碍的发病机制。在目前的研究中,卡托普利的影响在空间记忆和突触可塑性损伤引起的脂多糖(LPS)调查。 方法。老鼠和治疗分为控制(生理盐水),有限合伙人(1毫克/公斤)LPS-captopril (LPS-Capto;有限合伙人),前50毫克/公斤卡托普利和卡托普利组(50毫克/公斤)在盐水。莫里斯水迷宫。长期势差(LTP)评估了海马的CA1区由100 Hz刺激同侧谢弗间接途径。 结果。LPS组,花时间和旅行路径到达平台长比控制,同时,LPS-Capto组,他们比LPS组短。此外,斜率和幅度场兴奋性突触后电位(fEPSP)降低LPS组与对照组相比,然而,在LPS-Capto集团,他们相比LPS组增加。 结论。本研究的结果表明,卡托普利改善LPS-induced内存和LTP障碍LPS诱导的大鼠。需要进一步的调查,以便更好地理解确切的机制(s)负责。

 马什哈德大学医学科学 1。介绍

肾素-血管紧张素系统(RAS)是大脑中神经肽系统之一。RAS的基质,由肾素血管紧张肽原是裂解酶形成十肽血管紧张素(和我)在大脑中 1]。和我又会转化成一个八肽,Angⅱ,血管紧张素转换酶(ACE) ( 2)位于各领域广泛的中枢神经系统(CNS) [ 3]。Ang II是由谷酰基氨基肽酶(AP-A)形成heptapeptide, Ang III。Angⅱ可以裂解和羧肽酶P [(1 - 7) 2]。此外,ACE2作用于和我和Angⅱ形成和1 - 9和1 - 7,分别。ACE2已被证明有更高的转换效率和II比转换和我和1 - 7和1 - 9。这种酶被表达在中枢神经系统的低浓度( 4]。RAS的主要效应,Angⅱ,绑定到特定的受体在大脑中产生多个操作( 5]。它还调节血压、钠和水平衡,和性行为 2, 6]。大脑RAS已被证明是参与记忆丧失相关的疾病,如阿尔茨海默病(AD) [ 1, 7)和认知障碍可预防的血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂卡托普利(包括 1, 8]。长期势差(LTP)的一个主要形式的活动相关的突触可塑性,是主要的实验模型来评估学习和记忆的突触基础在脊椎动物的海马 9, 10]。增强Angⅱ水平据报道能够抑制在海马LTP感应( 8]。

此外,RAS提出了一个角色在炎症反应和脂多糖(LPS)介导的小胶质激活( 11]。另一方面,血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利等也被报道在体外和体内都有抗炎作用通过减少炎性细胞因子,如肿瘤坏死因子 α(肿瘤坏死因子 α)和白介素1 (il - 1) 12, 13]。

有限合伙人,一个强有力的inflammation-inducing代理在实验研究中,模仿活细菌的作用和影响认知和诱发疾病行为当系统或集中管理( 14]。这些效应是由于生产过剩的细胞因子包括interleukin-1 β(il - 1 β)和肿瘤坏死因子 α从免疫细胞 15]。此外,脑组织氧化损伤已报道有一个重要的角色在学习和记忆障碍引起的有限合伙人( 16]。有趣的是,增加水平的丙二醛(MDA)的氧化应激指数和总硫醇含量水平的降低一直伴随着il - 1的增加 β、认知功能障碍,在莫里斯水迷宫空间学习赤字(微波加工)和突触可塑性障碍之后,有限合伙人管理( 14, 16]。它也被报道,卡托普利能增加大鼠血脑屏障通透性( 17]。卡托普利也影响一代的促炎和抗炎细胞因子引起的有限合伙人( 18, 19]。因此,我们决定测试卡托普利能否防止LPS-induced空间记忆和突触可塑性损伤。

 2。材料和方法 2.1。动物和药物

雄性Wistar鼠,12周大( 240年 ± 10 g),购买动物屋的马什哈德大学医学科学、马什哈德、伊朗。动物们被安置在标准条件下(温度 22 ± 2 12°C和h光/暗周期)。老鼠可以免费获得食物和水。动物治疗按照批准程序的动物研究委员会马什哈德大学医学科学。四十的动物被分成四组( n = 10 在每组)和用于行为研究:(1)控制,(2)有限合伙人,(3)LPS-captopril (LPS-Capto),和(4)Capto组。有限合伙人的动物和LPS-Capto团体治疗的有限合伙人(1毫克/公斤;i.p。) 20.),开始于一个星期前行为测试和继续被注入2 h每次试验前的微波加工测试(图 1)。动物控制和Capto组收到1毫升/公斤的盐水代替有限合伙人。在LPS-Capto Capto组,50毫克/公斤卡托普利(i.p。) 21- - - - - - 23)是每日注射一个星期之前开始实验,也注入了30分钟前有限合伙人或盐水。它也被报道,卡托普利贝尔增加血脑屏障通透性大鼠( 17]。其余的动物( 23分为(1)控制,(2)有限合伙人,和(3)LPS-Capto ( n = 8 在每组)和用于电生理实验在收到一个剂量的药物或车辆。有限合伙人购买从西格玛(σ化工有限公司)。卡托普利Daroupakhsh公司提供的是伊朗。

协议的实验。

 2.2。莫里斯水迷宫测试(微波加工)

微波加工装置是由一个圆形黑色池(直径136厘米,高60厘米,30厘米深)与边界的四个象限包括Q1(西北),Q2(东北),第三季(西南),第四季度(东南)装满水(第23 - 25°C)。一个圆形平台(10厘米直径和高28厘米)是隐藏在表面下池大约2厘米的水中心西北象限。确定路径,视觉线索在房间里被固定在几个地点以外的迷宫。的路径、时间和速度的动物找到平台被摄像机跟踪。每次实验之前,老鼠熟悉水迷宫没有平台,持续30秒。动物执行四个试验连续五天,每一天,在每一个试验中,他们在一个随机发布的四个位置。在每个试验中,老鼠被允许游泳,直到它找到并保持在这个平台上,持续20秒。如果动物无法找到这个平台在60秒,它是由实验者引导平台,允许保持20秒。从池中删除后,干,放在笼子里另一个20秒。所花费的时间和距离达到平台记录的视频跟踪系统。 On the sixth day, the platform was removed, and the animals were allowed to swim for 60 seconds. The time spent and path traveled in the target quadrant (Q1) were compared between the groups.

 2.3。电生理研究

电生理实验,24的动物被分为三组:(1)控制,(2)有限合伙人,LPS-Capto ( n = 8 在每组)。动物与氨基甲酸乙酯麻醉(1.6 g / kg)和他们的头被固定在一个立体定位器。暴露头骨后,两个小洞钻,在无菌条件下,将刺激和记录电极。领域潜在记录海马的CA1区。为了这个目的,一个双极刺激电极(不锈钢,0.125毫米直径,是系统)在身体的同侧的中缀谢弗间接通路( 一个 P = 3 mm; 米 l = 3所示。5 mm; D V = 2。8 - - - - - - 3 毫米)和一个单极记录电极被放入了地层radiatum的海马CA1区( 一个 P = 4.1 mm; 米 l = 3 mm; D V = 2。5 毫米)。确保妥善安置电极,生理和立体定位指标。配对脉冲便利(PPF)被认为是生理指标,并协调来自atlas Paxinos和沃森认为是立体定位指标。PPF测量提供连续十诱发反应的配对脉冲在谢弗间接通路50微秒脉冲间隔的时间间隔在0.1赫兹频率(10年代间隔)。刺激电极是连接到一个刺激和记录电极连接到一个放大器。获得从后海马CA1区细胞外领域潜在的刺激谢弗间接途径是放大(100 x)和过滤(1 Hz 3千赫带通)使用微分放大器。最大场兴奋性突触后电位(fEPSP)是通过刺激谢弗抵押品获得途径在CA1区和记录。30分钟后稳定时间,为了评估突触效能感应LTP之前,一个输入输出(I / O)函数被逐渐增加刺激强度与施加恒定电流(输入)和记录fEPSP(输出)。一个基线记录当时在30分钟前LTP的感应。确保一个稳定的状态基线反应后,为了让LTP感应,高频刺激(HFS)协议100 Hz的应用。 The stimuli with the intensities which produced 50% of the maximum response were applied to induce LTP.

fEPSP当时记录的高频刺激后90分钟。基于计算机的刺激和记录进行使用Neurotrace软件版本9和Eletromodule 12(科学梁研究所,德黑兰,伊朗),分别。的值的斜率和幅度fEPSP平均连续10痕迹。它使用来自同一学校定制软件进行了分析。

 2.4。统计分析

所有数据都表示为±SEM手段和分析使用双向方差分析图基的事后测试紧随其后。时被认为是具有统计学意义的差异 P < 0.05 。

 3所示。结果 3.1。微波加工的结果

使用双向方差分析,结果表明,治疗显著影响越狱延迟到达平台( f 3767年 = 23.28 ; P < 0.001 )。也有重大的影响在逃避延迟几天到达平台( f 4767年 = 64.04 ; P < 0.001 )。有显著的治疗和天之间的交互逃脱延迟到达平台( f 12767年 = 2.50 ; P < 0.01 )。结果还表明,逃避延迟到达平台LPS组显著高于对照组在3天( P < 0.05 ),4 ( P < 0.001 )和5 ( P < 0.001 )。动物LPS-Capto组明显短时间延迟到达平台相比,那些LPS组的日子3 ( P < 0.01 ),4 ( P < 0.01 )和5 ( P < 0.001 )。没有显著差异所花费的时间达到控制和LPS-Capto组之间的平台。还有Capto和对照组之间无显著差异(图 2)。

比较的时间延迟到达平台之间的莫里斯水迷宫试验四组。提出了数据均值±SEM ( n = 10 在每组)。 P ∗ < 0.05 和 P ∗ ∗ ∗ < 0.001 与对照组相比 P + + < 0.01 和 P + + + < 0.001 相比之下,LPS组。

使用双向方差分析,结果表明,治疗显著影响的距离到达平台( f 3767年 = 23.56 ; P < 0.001 )。上也有显著影响了几天的距离到达平台( f 4767年 = 34.20 ; P < 0.001 )。有一个重要的治疗和天之间的交互的距离到达平台( f 12767年 = 2.45 ; P < 0.01 )。结果还显示,距离达到平台LPS组显著高于对照组在3天( P < 0.01 ),4 ( P < 0.01 )和5 ( P < 0.001 )。动物有明显较短的旅行距离达到平台LPS-Capto组相比,LPS组在3天( P < 0.01 ),4 ( P < 0.01 )和5 ( P < 0.001 )。没有显著差异游泳路径的长度之间的控制和LPS-Capto组。还有Capto和对照组之间无显著差异(图 3)。

距离达到平台的比较在莫里斯水迷宫测试之间的四组。提出了数据均值±SEM ( n = 10 在每组)。 P ∗ ∗ < 0.01 和 P ∗ ∗ ∗ < 0.001 与对照组相比 P + + < 0.01 和 P + + + < 0.001 相比之下,LPS组。

动物的调查,LPS组花了时间(降低 P < 0.001 )和短的距离(旅行 P < 0.001 )在目标象限(Q1)比对照组。动物LPS-Capto组花了更多的时间和长途旅行在Q1相比LPS组( P < 0.05 和 P < 0.01 、职责)。没有显著差异在时间和距离之间的Q1控制和LPS-Capto组。结果还显示,没有显著性差异所花费的时间和距离之间的目标象限Capto和对照组(数据 4和 5)。

时间的结果在目标象限(Q1)探针的一天,24小时后过去学习会话。平台被除去,所花费的时间在目标象限组之间的比较。数据显示为均值±SEM ( n = 10 在每组)。 P ∗ ∗ < 0.01 与对照组相比 P + < 0.01 相比之下,LPS组。

距离的结果在目标象限(Q1)探针的一天,24小时后过去学习会话。平台被除去,距离目标象限组之间的比较。数据显示为均值±SEM ( n = 10 在每组)。 P ∗ ∗ ∗ < 0.001 与对照组相比 P + + < 0.01 相比之下,LPS组。

 3.2。电生理结果

诱导HFS中后,意味着fEPSP振幅LPS组显著降低对对照组( P < 0.01 )。fEPSP振幅LPS-Capto组的均值显著高于LPS组( P < 0.05 )。没有显著差异fEPSP振幅之间的控制和LPS-Capto组(图 6(一))。此外,应用HFS中后,fEPSP斜率LPS组显著低于对照组( P < 0.01 )。注入卡托普利增加意味着fEPSP斜率LPS-Capto组相比,LPS组( P < 0.05 );然而,没有显著差异fEPSP斜率之间的控制和LPS-Capto组(图 6 (b))。

LTP的结果归纳在海马CA1区使用100 Hz强直刺激在fEPSP振幅(a)和(b) fEPSP斜率。从基线数据给出的平均百分比变化反应。每个点显示意味着±SEM ( n = 8 在每组)。的振幅和斜率fEPSP LPS组低于对照组( P ∗ ∗ < 0.01 和 P ∗ ∗ ∗ < 0.001 LPS-Capto组)和他们对LPS组(高 P + < 0.05 和 P + + < 0.01 )。

 4所示。讨论

先前的研究已经表明,有限合伙人学习和记忆损害( 14, 24]。在这些报道的同时,在目前的研究中,腹腔内注射LPS还受损的空间学习和记忆的莫里斯水迷宫( 25]。结果表明,LPS组的动物有更多的时间延迟(图 2(图)和更长时间的旅行距离 3)找到逃生平台相比对照组。调查试验的结果还表明,LPS组的动物没有寻找逃生平台的位置和花了更少的时间(图 4(图)和短的旅行距离 5)在目标象限(Q1)对照组。

LTP是一种活动相关的突触可塑性建议是学习和记忆过程的主要机制( 9]。在海马LTP感应已经众所周知的原理实验模型研究突触在脊椎动物学习和记忆的基础 26]。在以前的研究中,有限合伙人管理导致抑制大鼠齿状回LTP诱导的体外( 27和菌丝层体内 28]。在最近的研究中,有限合伙人政府也受损在老鼠的海马LTP感应振幅的反射减少(图 6(一))和斜率(图 6 (b))fEPSP LPS组与对照组相比。

有害的影响有限合伙人在神经元突触可塑性等功能,学习,记忆已经由于炎症反应和生产过剩的促炎细胞因子包括TNF α和il - 1 β( 29日]。实验结果表明,血清TNF水平 α,il - 1 β后,il - 6增加有限合伙人管理( 14]。此外,据报道,有限合伙人的不利影响,il - 1 β空间学习和记忆,il - 6可能是通过抑制介导的LTP感应在海马体( 14, 30.]。考虑这些事实,似乎过度生产的促炎细胞因子注射LPS中扮演一个重要的角色在空间记忆和突触可塑性赤字造成的有限合伙人在目前的研究。支持这个想法,我们曾表明,政府的有限合伙人(1毫克/公斤)增加血清TNF α水平( 10, 16, 31日]。

此外,我们的研究结果还表明,腹腔内管理卡托普利30分钟前有限合伙人减少有害影响的有限合伙人在空间学习和记忆和突触可塑性。在当前的研究中,行为结果表明动物LPS-Capto集团不仅有一个更低的延迟(图 2(图)和较短的旅行距离 3)找到逃生平台与LPS组相比也花了更多的时间(图 4(图)和旅行更长的距离 5)寻找平台的位置在目标象限探测器的一天。卡托普利在电生理实验中,政府也加强了振幅(图 6(一))和(图的斜率 6 (b)fEPSP)。

RAS系统是一种神经肽在大脑中被认为有一些影响神经功能( 32]。大脑的RAS提出了参与处理感觉信息,学习和记忆,情感行为的监管 7, 33]。研究表明,增加水平的RAS活动是伴随着认知功能障碍。也被报道,注入Angⅱ或肾素进入中枢神经系统影响保留被动回避任务( 34]。此外,Angⅱ及其特定的类似物抑制LTP感应和空间学习当管理到海马体( 4]。另一方面,血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利和培等能够增加条件性回避和习惯化内存( 1]。已经证明,腹腔内,intracerebroventricular注入卡托普利改善认知过程在径向八臂迷宫和Y迷宫模式( 35]。Sepehri等人也证实,卡托普利改善老年大鼠的空间记忆( 36]。卡托普利也能够阻止trimethyltin-induced报道大鼠的空间记忆障碍( 37]。根据这些事实,增加RAS活动水平其次是有限合伙人注入由卡托普利恢复可能建议在当前研究的结果发展。然而,需要做更多的研究来阐明这个问题。卡托普利从脑屏障的能力可能阐明中心作用的药物的影响在本研究[ 38, 39]。

在最近的研究中,RAS激活已经表现出有显著的促炎作用。它已经表明,国产Angⅱ的血管发炎等促进炎性细胞因子的合成和分泌il - 6 ( 40]。先前的研究已经证实的结果管理有限合伙人增加RAS活动由一个增强的反映大鼠的血浆的Angⅱ水平 41]。另一方面,抗炎作用的血管紧张素转换酶抑制剂已报告在体内和体外研究[ 42]。卡托普利,作为一个知名的ACE抑制剂,已被证实能抑制LPS-induced炎症反应( 18]。它也被报道,预处理与卡托普利抑制肿瘤坏死因子等炎性细胞因子的表达 α在兔子 43]。卡托普利也已被证明能够增加浓度等抗炎细胞因子il - 10 ( 37]。考虑这个科学证据,提高卡托普利对空间记忆和突触可塑性的影响本研究中观察到,至少在某种程度上,由于抑制促炎细胞因子的生产,需要,然而,更多的评价。

此外,活性氧(ROS)和脑组织氧化损伤中发挥重要作用在学习和记忆障碍( 44]。RAS也提出了在感应ROS(有着至关重要的意义 45]。先前的研究表明,生产和二世通过激活血管组织增强了ROS的产生1受体( 46]。据报道,慢性激活大脑的RAS持续第二代和引起心血管重构,炎症反应和氧化应激导致内皮功能障碍,最后,扰乱了监管的脑血流量 4]。它也被记录下来,与年龄相关的认知赤字相关的刺激1,减少脑血流量,增强氧化应激( 47]。以前,我们还提出一个角色对大脑组织氧化损伤后记忆障碍外围有限合伙人管理( 16]。另一方面,治疗与血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利等提出了增强抗氧化酶的活动以及非酶的抗氧化防御( 48, 49]。卡托普利能清除自由基,也能够抑制活性氧和氮物种生产( 50]。它也被报道,卡托普利停谷胱甘肽耗竭和GSSG形成由阿霉素( 51]。鉴于这些事实,看来后氧化应激管理有限合伙人以及过度激活的RAS占目前研究的结果的发展。也似乎抑制LPS-induced空间记忆和突触可塑性损伤卡托普利部分通过防止大脑组织氧化损伤。然而,这些机制在未来应该澄清。

总之,似乎有限合伙人管理提高RAS活动削弱空间记忆和突触可塑性。本研究的结果表明,预处理与卡托普利阻止LPS-induced空间学习和记忆和突触可塑性损伤,确认RAS和LPS-induced大脑障碍之间的关系。

 信息披露

本文报告的项目是硕士论文的一部分。

 相互竞争的利益

作者没有利益冲突声明。

 确认

作者要感谢副总统马什哈德大学医学科学研究的财政支持。

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