啊 血液学的进步 1687 - 9112 1687 - 9104 Hindawi出版公司 541471年 10.1155 / 2012/541471 541471年 评论文章 过氧化氢在炎症:信使、指南和刺客 维特曼 C。 1 Chockley P。 1 辛格 美国K。 1 请进 l 2 Lieschke g . J。 3 之中 C。 1 大厅 克里斯多夫 1 毒物学和遗传学研究所 卡尔斯鲁厄理工学院(装备) 76133年卡尔斯鲁厄 德国 2 细胞周期和癌症遗传学实验室 彼得MacCallum癌症中心 3002年东墨尔本,维克 澳大利亚 3 澳大利亚再生医学研究所 莫纳什大学 克莱顿,维克3800 澳大利亚 monash.edu.au 2012年 12 6 2012年 2012年 09年 02 2012年 29日 04 2012年 2012年 版权©2012 c·维et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

开始作为一个模型发育遗传学、胚胎、器官形成,斑马鱼已成为越来越受欢迎的作为一个生物模型为许多生物学和生物医学领域在过去的几十年。在血液学,这包括研究血细胞发育和功能在脊椎动物免疫和复杂的监管机制。在这里,我们回顾最近的研究在当前安装的炎症反应机制 在活的有机体内分析使用斑马鱼。这些最近透露的小说角色的活性氧过氧化氢,改变了我们的看法的起始粒细胞性炎症反应。

 1。介绍

先天免疫系统包括细胞和机制,保护宿主免受感染其他生物或损坏组织的完整性,非特异性的方式。这意味着,先天免疫系统的细胞识别和应对病原体和创伤以通用的方式,但与适应性免疫系统不同的是,它不会带来持久或宿主保护性免疫。先天免疫系统提供了一个直接防御。一个典型的脊椎动物免疫反应取决于策划各种造血的隔间的能动性和活动及其交互作用,最终控制响应的大小( 1- - - - - - 3]。炎症是第一个感染或刺激免疫系统的反应。受伤的细胞释放的刺激因素,它建立物理屏障对感染的传播。这进一步促进愈合的受损组织间隙后病原体或细胞碎片。分子产生炎症使敏感疼痛受体,引起局部的血管舒张血管,并吸引吞噬细胞,尤其是中性粒细胞和巨噬细胞,然后触发免疫系统的其他部分。

未能启动响应允许不受控制的入侵微生物扩散和严重的组织损伤,可能会致命。未能解决免疫反应也会导致严重的组织损伤,由于持续的脱粒,并可能导致慢性炎症,这不再是有利于宿主。总的来说,炎症是现在公认的流行疾病,如动脉粥样硬化、癌症、哮喘、甲状腺炎,炎症性肠病、自身免疫性疾病以及阿尔茨海默病和帕金森病( 4- - - - - - 6]。因此,炎症反应的调节是一个活跃的研究领域。新玩家或者小说功能的老玩家继续确认,我们才刚刚开始理解他们的特殊功能本级在炎症。过氧化氢是一个有着悠久已知函数的分子在炎症病原体间隙。在这里,我们讨论最近的工作如何使用斑马鱼模型揭示了过氧化氢的关键作用不断增加的炎症反应。

 2。细胞生命周期的过氧化氢

过氧化氢属于一组化学活性分子称为活性氧(ROS),通过氧化代谢产生。ROS组成派生等小分子氧自由基:过氧化物,羟基,过氧化氢,烷氧基的;或nonradicals:次氯酸、臭氧、单线态氧,和当前的话题焦点,过氧化氢( 7]。ROS生成可以发生在细胞新陈代谢的副产品(例如,在线粒体通过自然氧化呼吸链组件)也可以是由酶与ROS生成的主要功能( 8]。酶的能力迅速增加本地H2O2水平包括家庭NADPH氧化酶类( 7)和其他氧化酶类,如黄嘌呤氧化酶( 9]和5-lipoxygenase [ 10] 。哺乳动物的NADPH氧化酶家族包含7个成员,NOX1-5和DUOX1-2。到目前为止,一个同种型的 duox和四个 氮氧化合物基因( nox1, 2、4、5)已确定在斑马鱼基因组中 11]。每个成员能够转换NADPH辅酶ii+然后跨膜运输释放电子。DUOX酶过氧化氢能够直接生产,而NOXes1-5产生过氧化物,它正迅速转化为H2O2由一个单独的超氧化物歧化酶或自发地发生 12]。H2O2可能随后被利用过氧化物酶,如thyroperoxidase,生产甲状腺激素或髓过氧物酶和乳过氧化物酶产生ROS更有效。然而,如果没有消费,高浓度的H2O2可能会导致DNA损伤和修改的蛋白质、脂质和其他分子( 13]。因此,为了避免H2O2介导的有害影响,过量的H2O2通常是迅速地催化了或减少了各种抗氧化酶:如谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶( 14]。

 3所示。功能活动2 H <子> < /订阅> 2 O <子> < /订阅>

H2O2还参与许多监管细胞事件包括转录因子的激活,细胞增殖和细胞凋亡 8]。H2O2从线粒体电子传递链已被证明在造血细胞分化中发挥作用和细胞分裂在苍蝇 15, 16]。NADPH氧化酶产生H2O2会影响心脏分化( 17],vascularisation [ 18),和血管生成 19]。针对半胱氨酸和蛋氨酸残留的蛋白激酶和磷酸酶,H2O2能够调节主要包括ERK信号级联,物,p38 MAPK和PI3K / Akt ( 20., 21]。

3.1。炎症相关的功能 3.1.1。呼吸爆发

经典的生理作用归因于H2O2是它的能力,诱导细菌杀死( 12]。NOX2酶负责白细胞在中性粒细胞呼吸爆发反应和表达,嗜酸性粒细胞,单核细胞/巨噬细胞,以及nonphagocytic细胞如成纤维细胞、心肌细胞、造血干细胞、内皮细胞( 7]。在静止的条件下中性粒细胞NOX2驻留在二级颗粒,在激活的中性粒细胞与phagosomal融合以及等离子体膜( 22]。

中性粒细胞的NADPH-oxidase-mediated呼吸爆发反应生成两个超氧化物阴离子通过运输两个电子从一个跨膜NADPH细胞外或intra-phagosomal空间。超氧化物进一步转化为过氧化氢通过自发的歧化作用,其中包括两个质子的消费,或通过超氧化物歧化酶的催化活性。过氧化氢,结合的放大活动髓过氧化酶(MPO)负责细菌杀死 23, 24]。MPO,大量存在于白细胞颗粒,催化作用等卤化物pseudohalides Cl的转换−,我−、溴−,视交叉上核−形成hypohalous酸或pseudohypohalous酸。然而,HOCl是主要的MPO产品中性粒细胞负责细菌杀死。

 3.1.2。过氧化氢炎症反应

通过利用最新进展的模式生物斑马鱼大大扩展了我们的观点2O2介导的细胞活动。斑马鱼幼体的光学透明度提供了实时监控免疫反应的独特优势在整个动物上下文。这是形成鲜明对比 在体外研究和/或终点分析染色组织。此外,最近开发的基因编码H2O2传感器提供了一个优雅的解决方案为研究过氧化氢动力学在免疫反应的作用 在活的有机体内( 25]。

前面的观点的关键机制直接专注于炎症有关的活动分子模式(抑制)和其分子模式(pamp)。组织损伤导致细胞内的释放抑制通常隐藏在免疫系统(即。,ATP, uric acid, lipids, DNA, nuclear proteins) or extracellular DAMPs released through degradation of extracellular matrix upon tissue injury (i.e., hyaluronan, byglycan, heparan sulfate). The receiving cell senses these signals through 5 different types of pattern recognition receptors (PRRs). Activation of these receptors in turn activates downstream NFkB, MAPK, or type I interferon-signalling pathways that are important for inflammatory and antimicrobial responses. The significance of DAMPs, PAMPs, and PRRs is comprehensively reviewed elsewhere [ 26, 27]。然而,直接免疫细胞招聘机制并不明确。

最近,Niethammer等人描述第一次受伤上皮的斑马鱼幼虫产生tissue-scale梯度的H2O2介导白细胞招募( 28]。这一发现是在普遍的观点相反,白细胞发生氧化破裂反应H的唯一来源2O2外伤或感染的网站( 29日]。作者采用基因编码的比率计超传感器想象H2O2 在活的有机体内和实时。超级由细菌H2O2OxyR敏感的转录因子,融合到一个圆更动黄色荧光蛋白(YFP)。半胱氨酸氧化OxyR诱发YFP构象变化,增加排放兴奋在500 nm和减少排放兴奋在420海里。这种变化是快速可逆的减少细胞质内的环境,它允许动态监测细胞内过氧化氢的浓度( 30.]。

尾翼横断在H斑马鱼鱼仔诱导迅速增加2O2水平延伸大约100 - 200 μ米从伤口边缘作为降低浓度梯度。此外,梯度形成前白细胞抵达现场,H2O2水平与免疫细胞的积累又开始下降。代的梯度以及白细胞招募依赖于Duox在上皮细胞的活性。,Duox和化学抑制氧化酶的基因可拆卸的活动取消梯度形成和显著减少白细胞的绝对数字伤口边缘,在不影响一般细胞的能动性。这些发现证实了果蝇的研究专注于优先竞争信号由巨噬细胞迁移( 31日)强调组织规模梯度H的至关重要的作用2O2白细胞的吸引力。

一项研究中,也使用斑马鱼鱼仔,证明新oncogene-transformed细胞和他们的邻居吸引白细胞通过H2O2信号。利用H2O2为染料,acetyl-pentafluorobenzene磺酰荧光素、5 5-dimethyl-l-pyrroline N-oxide (DMPO)报告的历史ROS曝光,结果表明,H2O2随机和暂时在V12RAS表达表皮细胞。就像受伤的上皮细胞,转化细胞生成的H2O2Duox依赖的方式,突出oncogene-transformed细胞之间的相似之处和机械诱导损伤宿主炎性反应的起始( 32]。

 3.1.3。过氧化氢作为信号分子在炎症

H的功能角色2O2在炎症之前曾被观察到。机械化,过氧化氢可以调节蛋白质功能的可逆化学改性蛋白质硫醇,这会导致构象变化影响DNA结合,酶活性,multimerisation或蛋白质复合体的形成。例如,NFkB / Rel家庭,许多基因转录的关键调控分子参与炎症反应,是一个著名的[redox-sensitive转录因子家族 33]。H2O2全身的激活NFkB,包括酪氨酸磷酸化的德国产业投资银行和激活IKK的H2O2据报道( 34, 35]。此外,H2O2能激活巨噬细胞释放的高机动组1蛋白导致放大炎症刺激( 36]或调节白细胞粘附分子表达和白细胞内皮粘附[ 29日]。VCAM-1,内皮细胞白细胞迁移的脚手架,可以在内皮细胞激活信号所需VCAM-1-dependent白细胞迁移。在内皮细胞白细胞绑定VCAM-1刺激NOX2,导致H的一代2O2本地激活基质金属蛋白酶(MMPs)。这些基质金属蛋白酶降解基质和内皮细胞表面受体在细胞连接促进白细胞transendothelial迁移( 37, 38]。

这些例子表明,H2O2可以作为一个细胞内或本地长途胞间信号分子,但H的机制2O2介导白细胞招募不太好定义的。

白细胞如何接收信号的问题启动定向迁移最近使用斑马鱼模型的在另一个优雅的解决研究Yoo et al。 39]。他们已经确定了SRC家族激酶(SFK)林恩在中性粒细胞氧化还原传感器来检测过氧化氢来自伤口和指导他们的迁移。Yoo和他的同事们能够提供直接证据点状的SFK前缘的激活中性粒细胞对受伤的回应。通过Duox击倒,负责H2O2生产在伤口边缘,他们的作用进行了探讨2O2在SFK激活。Duox击倒了SFK磷酸化表明激活中性粒细胞SFKs可能依赖的存在过氧化氢水平的伤口。进一步的证据表明SFKs可以作为氧化还原传感器提供了利用SFK抑制剂导致损伤早期中性粒细胞的积累,而没有影响上皮过氧化氢爆炸( 39]。

剖析SFK家庭成员在斑马鱼髓细胞发现了林恩激酶作为一个有前途的候选人作为氧化还原传感器在中性粒细胞和巨噬细胞。吗啉代击倒的林恩定向迁移的中性粒细胞尾翼受损伤口在斑马鱼幼虫。

进一步 在体外调查显示,过氧化氢直接激活林恩通过Cys466的氧化,导致下游的信号,例如,Erk激活。这 在体外证据是优雅的确认 在活的有机体内通过结合遗传击倒的林恩和neutrophil-specific转基因重组Cys466突变体和野生型Lyn-GFP融合。

总之,这两个复杂的研究展示了小说的角色H2O2直接的中介机制的炎症和披露方面导致白细胞招聘网站的创伤(图 1)。证据是积累,H2O2吞噬细胞信号是一个广泛的守恒的机制目前不仅在斑马鱼( 28, 32, 39),但也飞 31日)和哺乳动物( 39, 40]。

过氧化氢在炎症反应的作用。(一)在组织损伤/创伤,相邻的上皮细胞受损细胞激活NADPH氧化酶,Duox。Duox生成和建立一个局部的组织规模梯度的过氧化氢,(b)潜在的细胞事件,导致上皮细胞Duox激活。上皮细胞膜的破坏机械创伤可能导致增加的钙涌入邻近细胞。钙结合这类ef - hand Duox域(驻留在等离子体膜的上皮细胞),可能发起一代的过氧化氢。(c)组织规模梯度过氧化氢作为第一个吸引白细胞的信号。(d)中性粒细胞感觉过氧化氢来自伤口部分通过林恩,Src家庭激酶。氧化Cys466激活林恩,导致自身磷酸化(pLyn)和点状的外观的pLyn中性粒细胞前缘是观察。(e)的损伤,中性粒细胞可能改变过氧化氢水平,通过消费epithelial-derived过氧化氢(A)或通过当地生产的过氧化氢氧化破裂(B)。(f)抗氧化剂,如谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶可以催化过氧化氢分解成氧和水,而髓过氧化物酶(Mpo)可能使用过氧化氢产生次氯酸(A)。中性粒细胞配有多种机制杀死外来微生物,其中一个是ROS的生成。激活后,phagosomal Nox2生成过氧化物,进一步转化为过氧化氢的超氧化物歧化酶(SOD)。 Hydrogen peroxide alone and in conjunction with hypochlorous acid, generated by myeloperoxidase and other ROS exert bactericidal functions (B).

 4所示。前景

发现一个新的生物机制开辟了新的一页,研究和提出了许多新问题来解决。最明显的是:Duox激活在上皮细胞是如何受伤的H2O2梯度解决?一个假设将钙与受伤的细胞直接损伤信号通过Duox为了产生过氧化氢。等离子体膜的物理破坏导致无法控制大量钙( 41]。给人这一假说,证据表明DUOX激活的钙调节H2O2一代( 42]。

为了避免过多的组织损伤和持续的粒细胞招募/保留,过氧化氢的存在梯度必须严格监管。监管可以发生在酶水平的H2O2生产以及分子水平上的H2O2稳定。氧化酶活动导致膜两极化由于电致属性的NADPH氧化酶的酶抑制。长时间的H2O2自动生产耗尽NADPH池,这可能导致停止H2O2的一代。或者或者此外,中性粒细胞MPO可以负责减少过氧化氢水平到达在伤口 24]。

这种机制表明新方法治疗调节细胞炎症反应的发病和分辨率,特别是当它涉及到一个小,相对不稳定的信号分子和依赖于多个酶步骤适合药理学干预。

 作者的贡献

c·惠特曼和p . Chockley同样对本文亦有贡献。

 确认

连续波是由从亥姆霍兹博士奖学金计划支持“BioInterfaces国际研究生院”(BIFIGS)。提供了进一步支持通过KIT-RISC格兰特和居里夫人国际第七届欧洲共同体框架内重返社会资助项目(pirg07 - ga - 2010 - 267552) CG。澳大利亚再生医学研究所是由政府支持的维多利亚,澳大利亚政府。

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