啊 血液学的进步 1687 - 9112 1687 - 9104 Hindawi出版公司 478164年 10.1155 / 2012/478164 478164年 评论文章 通过镜子:可视化白血病生长、迁移,并使用荧光转基因斑马鱼移植 摩尔 Finola E。 1、2、3 Langenau 大卫·M。 1、2、3 佩恩 埃尔斯佩思 1 病理学和癌症中心,马萨诸塞州综合医院 建立149年,查尔斯顿 马02129 美国 harvard.edu 2 哈佛干细胞研究所,霍利约克中心,套房727 w,马萨诸塞大街1350号 剑桥 马02138 美国 harvard.edu 3 部门的遗传学 哈佛医学院 77大道路易·巴斯德,NRB 0330,波士顿 马02115 美国 harvard.edu 2012年 8 7 2012年 2012年 15 03 2012年 23 05年 2012年 2012年 版权©2012 Finola e·摩尔和David m . Langenau。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

斑马鱼已成为一个强大的发展模式和癌症。人类、小鼠和斑马鱼恶性肿瘤表现出显著的病理和分子相似性,突显出非凡的基因通路保护需要引起癌症。斑马鱼是唯一适合大规模研究数以百计的动物可以用来调查癌症过程。此外,斑马鱼是规模较小,剔透的开发期间,服从遗传操作。灵巧的转基因基因失活的方法和新技术提供了急需的基因组资源查询特定致癌基因和肿瘤抑制通路的功能在癌症。这个手稿关注的独特属性与荧光蛋白标记白血病细胞和癌症直接可视化流程 在活的有机体内包括肿瘤生长、传播和内渗到血管。我们还将讨论使用荧光转基因方法和细胞移植评估化疗leukemia-propagating细胞频率和反应。

 1。斑马鱼模型的白血病

斑马鱼模型的血液恶性肿瘤与人类和小鼠疾病表现出惊人的相似之处( 1- - - - - - 7],但承担的独特途径研究由于成像模式,允许直接可视化的荧光标记血液细胞在活的动物。斑马鱼与老鼠和人类疾病,白血病是区别于淋巴瘤白血病细胞的渗透入骨髓。淋巴瘤主要是位于质量在整个身体,包括淋巴结在老鼠和人类,没有或很少渗透到骨髓( 8]。白血病也分为急性或慢性。急性白血病是逮捕了在成熟的早期阶段,高度增殖,促进快速的病人( 8]。相比之下,慢性白血病被逮捕的后期成熟和类似的功能,但异常,血液细胞。虽然表现为循环白细胞计数增加,慢性白血病往往增长慢得多,需要几个月或几年的进步。白血病可以进一步细分基于细胞的血液传承已经成为改造( 8]。迄今为止,斑马鱼模型的急性淋巴细胞白血病(ALL),急性髓系白血病(AML)和骨髓增殖性肿瘤(或然数)。

斑马鱼首先成为一个强大的白血病基因模型和转基因方法的描述,cMYC发展中胸腺细胞过表达( 7]。利用 rag2启动子驱动MYC和GFP表达、转基因斑马鱼t细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALLs)可以很容易地可视化在活的动物。在这个模型中,荧光标记T细胞前体T-ALL-initiating居民在胸腺细胞类型和传播广泛的肿瘤恶化[ 7]。此外,GFP +胸腺细胞表现出典型的归航鼻基板,眼周的空间,和肾脏骨髓当评估系列荧光成像/天( 7]。后来的研究开发条件的方法来创建荧光转基因斑马鱼模型的所有利用CRE-Lox或tamoxifen-inducible MYC-ER策略( 5, 9]。有趣的是,撤回他莫昔芬和随后的MYC基因表达失活导致回归荧光标记t;然而,白血病回归并没有观察到 pten变异鱼或过表达激活 一种蛋白激酶( 9]。这些数据表明, 一种蛋白激酶途径激活足以让肿瘤维护在这个模型。额外的研究利用荧光成像技术评估MYC和Bcl2之间的协同作用 5, 10]和NOTCH1-ICD [ 1]。此外,人类 NOTCH1-intracellular domain-EGFP转基因表达诱发荧光标记的长时间延迟t在马赛克和稳定的转基因斑马鱼(> 6个月 6]。最后,正向遗传学屏幕,利用ENU表示(N-Ethyl-N-nitrosourea)诱导诱变很容易表现在斑马鱼由于其大离合器尺寸和表型的观察。利用这种方法,Trede组诱变处理 Tg (lck: GFP)转基因鱼和可视化动物荧光标记所有出现在F1和F2动物,识别影响t的显性和隐性突变出现( 11]。映射中发现这些突变线的突变可能会揭示小说t发病机制和增长在斑马鱼和人。

创建了许多激动人心的新模型的血液肿瘤包括b细胞急性淋巴细胞白血病(b),急性髓系白血病(AML)和骨髓增殖性肿瘤(或然数)。例如,Sabaawy等人开发了一个模型,通过overexpressing b EGFP-TEL-AML1从无处不在的转基因启动子。在这个模型中,16 545年转基因动物开发b的8 - 12个月( 2]。生成Zhuravleva等人的转基因斑马鱼 MYST3 / NCOA2融合基因表达的控制 spi1启动子( 12]。180年2 MYST3 / NCOA2-EGFP马赛克转基因动物发达AML 14岁和26个月。两个模型的或然数也被开发出来。勒等人利用CRE /液态氧技术有条件地激活 kRASG12D在胚胎发育阶段( 3]。这些动物继续发展的一个子集骨髓增殖性肿瘤的延迟66.2±23.1天( n = 10 19鱼)。Forrester等人也开发了一种有条件的CRE / Lox转基因方法模型或然数( 13]。具体地说, NUP98-HOXA9是有条件地激活 pu.1表达的细胞,导致23%的成年 NUP98-HOXA9转基因鱼开发或然数19个月大的时候。最后,几个调查人员利用热休克转基因方法揭示早期发育影响血液融合致癌基因的开发,包括 AML1-ETO RUNX1-CBF2T1,和 TEL-JAK2( 4, 14, 15]。这些热休克方法推动转基因表达在早期开发,经常导致异常逮捕细胞血液发展的早期阶段。然而,弗兰克白血病的发展热休克诱导转基因线尚未公布。综上所述,斑马鱼已经迅速成为一种新的动物模型的白血病和将有助于我们对人类疾病的分子发病机制的理解。

 2。荧光转基因标签<大胆/ >白血病细胞的方法

许多研究采用稳定的转基因斑马鱼开车致癌的使用转基因表达组织的方式包括胰腺腺癌( 16),肝细胞癌( 17],黑色素瘤[ 18- - - - - - 20.),胚胎性横纹肌肉瘤( 21),和白血病。总的来说,调查人员已经使用致癌基因与GFP融合创造荧光标记的肿瘤。例如,我们和其他人产生 EGFP-Myc、NOTCH1-GFP EGFP-TEL-AML1, MYST3 / NCOA2-EGFP融合驱动白血病生成同时荧光标记的白血病细胞( 2, 6, 7, 12]。虽然这些方法在很大程度上成功地生成荧光标记白血病,值得注意的是,荧光蛋白表达与癌基因的胞内定位和蛋白质的稳定性。例如,MYC核转录因子的半衰期在非转换细胞~ 30分钟。因此,EGFP-MYC融合蛋白迅速翻了之前在正常胸腺细胞GFP成熟成有功能的荧光分子,从而排除使用荧光识别稳定的转基因 Tg (rag2 EGFP-Myc):动物在生命的5天。然而, EGFP-Myc转基因是稳定转换导致弱后,所有的核荧光蛋白表达。荧光蛋白融合也可以表现出减少转换活动取决于细胞的上下文。例如,我们已经开发出一种斑马鱼模型 kRASG12D全身的胚胎性横纹肌肉瘤,但一直无法使用相同的转入基因启动子驱动模型这种疾病的表达与kRASG12D GFP融合。相比之下,其他使用类似RAS融合结构生成荧光标记肝癌,胰腺腺癌、黑色素瘤( 16, 17, 19, 20.]。排除问题周围的荧光protein-oncogene融合的功能,可以利用双转基因方法驱动致癌基因和荧光蛋白在相同的细胞类型。例如, Tg (rag2 Myc):行可以培育 Tg (rag2: GFP)鱼。由此产生的后代将开发表达荧光蛋白高表达的t。

虽然稳定的转基因斑马鱼被用来开发健壮的模型的癌症,马赛克转基因方法建模提供了许多独特的优势在斑马鱼癌症。首先,稳定的转基因斑马鱼往往容易发展早发性癌症,使维护稳定线困难。第二,建立稳定的转基因斑马鱼是耗时,需要跨越假定的转基因动物识别创始人鱼。尽管转基因技术与Tol2转座酶促进建立稳定的转基因线,需要复杂的育种策略引入额外的转基因和/或突变等位基因为一个给定的背景。这种方法通常需要多个代开发的兴趣。相比之下,马赛克转基因技术依赖于多个的能力,线性化转基因整合到基因组时concatamers microinjected斑马鱼变成一个细胞阶段,最终以转基因的coexpression发展疾病。我们已经成功地使用这种方法来证明 kRASG12D与 p53损失引起发病早期胚胎性横纹肌肉瘤( 22)和工作从冯et al .,优雅地表明,马赛克转基因技术可以用来修改 Myc全身的所有通过coinjection激活 一种蛋白激酶( 10]。我们使用类似的方法来开发T-ALLs coexpress MYC和各种荧光记者包括AmCyan GFP, zsYellow, dsREDexpress, mCherry [ 23, 24]。在这些实验中,胚胎coinjected Myc和荧光蛋白的转录控制 rag2启动子。一小群动物开发荧光标记thymi最终发展成t。使用这种方法,我们能够在不同的遗传背景,创建T-ALLs允许创建同源的应变鱼五彩缤纷的t(图发展 1)[ 23]。最后,我们最近利用马赛克转基因技术coexpress Notch1a-ICD, MYC和GFP coinjection三个转基因同时进入一个细胞阶段的动物( 1]。总之,虽然一些荧光转基因方法可以通过融合稳定性有限,早发性的癌症,和遗传背景,其他荧光转基因方法能够克服这些局限性。这种方法迅速提供化验,确定合作致癌/肿瘤抑制通路的白血病。

荧光标记myc诱发T-ALLs CG1-strain斑马鱼灌输为未照射CG1-strain接受者。(一)——(c) GFP-labeled T-ALLs是从初级白血病鱼,孤立和1×103流式细胞仪排序GFP-labeled白血病细胞被移植到未照射CG1-strain移植的动物和得分10,20,posttransplantation 30天。(d) - (f) t移植受者表达Amcyan (d),安全域(e)和zsYellow (f) rag2启动子。荧光板合并图像和brightfield照片。图像最初发表在[ 23]。

 3所示。细胞移植的方法来可视化肿瘤细胞移植

调查人员利用荧光标记癌细胞的细胞移植到亚致死的辐照成年斑马鱼评估致瘤性( 7]。例如,特拉弗等人优化血液和白血病细胞的细胞移植到gamma-irradiated动物( 7, 25]。具体来说,接收方鱼是用20 Gy辐照细胞移植前两天,然后用荧光标记供体细胞注入腹腔或静脉窦venosis。为t,动物可以注射1×106为荧光标记白血病移植细胞和评估posttransplantation[10天 7, 25]。成像可以进一步促进移植的移植到光学清晰的斑马鱼,缺乏iridiphores和melanocytes-aptly命名 卡斯珀( 26]。 卡斯珀鱼是由繁殖起来 罗伊和 珠母贝突变体,必须维护动物突变纯合子的两倍。这些鱼是透明作为成年人,促进细胞迁移的详细影像,转移,肿瘤生长动力学。例如,最近的研究表明,可以跟踪和计数血液细胞生活成年鱼使用一个循环内的集成光学系统,结合了激光扫描共焦显微镜和一个 在活的有机体内流式细胞分析仪( 27]。

虽然移植供者细胞进入辐照是一个强大的工具来评估短期移植接受者的潜力,长期移植的细胞> 20天posttransplantation通常不可能是由于宿主免疫系统的恢复和随后的攻击道细胞( 23, 28]。为了避免免疫排斥、Mizgirev和Revskoy最近开发的同系的斑马鱼菌株和创建健壮的可移植模型,化学诱导肝细胞癌,肝母细胞癌、胆管癌、胰癌( 29日- - - - - - 31日]。具体地说,同系的斑马鱼是由施肥与UV-inactivated精子卵子,然后让鸡蛋热休克( 29日]。女性gynogenic二倍体动物成年和重复的过程。由此产生的后代基因相似,可以由incrossing或交配的雄鱼回到母亲成立。几行创建使用这种方法包括克隆黄金菌株1和2 (CG1和CG2)。收养chemical-induced癌症和转移 Tg (rag2: EGFP-Myc -)诱导T-ALLs CG2-strain鱼可以灌输疾病到同源的接受者( 31日]。此外,荧光标记横纹肌肉瘤和t细胞产生CG1应变鱼也可以嫁接到未照射,收件人鱼( 23, 24]。总的来说,这些结果说明细胞移植和使用的力量同系的斑马鱼研究白血病细胞移植。

 4所示。细胞移植的方法来检查肿瘤细胞归巢和内渗到血管

血液细胞及其动态细胞运动可以很容易地可视化实时荧光转基因斑马鱼。例如,研究人员追踪各种血血统的迁移包括红细胞和巨噬细胞祖细胞( 25, 32- - - - - - 34]。重要的是,造血干细胞(HSC)运动也可以遵循 Tg (CD41 eGFP):, Tg (cmyb: GFP), Tg (runx1: GFP),和 Tg (lmo2: GFP)转基因斑马鱼幼体( 35- - - - - - 40]。此外,荧光标记血液细胞也可以跟踪在成年鱼( 27, 41]。利用细胞移植的方法,调查人员还利用荧光成像可视化正常造血细胞的活的动物。例如,伯特兰等人可视化HSC归航的尾造血组织移植 Tg (CD41: eGFP;gata1:安全域)细胞进入辐照接受者( 36]。我们也描述的归航 Tg (lck: GFP)+ T细胞的胸腺移植后细胞成幼虫野生型鱼( 42]。虽然恶性GFP + t淋巴母也迁移到胸腺,他们表现出强劲的和特定的归航嗅球( 6, 7]。这些研究证明细胞迁移和可视化导航的缓解特定解剖活体动物使用荧光标记内网站定义正常造血和白血病细胞。

肿瘤细胞内渗到血管在癌症的发展过程中是一个关键的一步,使肿瘤细胞扩散的原产地之外的网站( 43]。淋巴母传播的程度是T-lymphoblastic淋巴瘤的临床定义特征(T-LBL)和急性T-lymphoblastic白血病(t) [ 8]。在T-LBL转化淋巴母是局限于纵隔肿块,而弗兰克骨髓白血病细胞包括传播。值得注意的是,这种疾病转变是最近在斑马鱼可视化移植与荧光标记淋巴母( 10]。例如,RFP +淋巴母 Myc全身t intravasate进 Tg (fli: GFP)标记血管,而细胞中凋亡蛋白Bcl2无法进入血管,因此,在T-LBL状态(图被逮捕 2)[ 10]。值得注意的是,治疗过表达的转基因斑马鱼MYC和Bcl2拮抗剂Sphingosine-1-Phosphate (S1P1), t细胞粘附和迁移蛋白质,促进入侵脉管系统( 10]。这些优雅的风等人的研究是第一个直接可视化的分子机制管理过渡T-LBL t和凸显的力量成像动态荧光标记动物的细胞过程。

斑马鱼T-lymphoblasts overexpressing bcl2传播本地但未能intravasate脉管系统。(一)——(c) dsRED2-expressing淋巴瘤细胞(b) Myc;Cre鱼intravasate成EGFP-labeled脉管系统(a)移植的主机 Tg (fli1: EGFP);卡斯珀6天posttransplantation(见箭头(c))。(d) - (f)相反,dsRED2-expressing淋巴瘤细胞(e) Myc;Cre;bcl2鱼无法intravasate脉管系统(d)移植主机的6天posttransplantation(比较(f)和(c))。注聚合物的 Myc;Cre;bcl2淋巴瘤细胞(e)和(f)。比例尺是10 μ从[m。转载 10]。

 5。荧光成像可视化白血病对药物治疗的反应和<大胆/ >γ辐照

移植癌细胞的荧光成像技术还可以用于可视化对化疗和放疗的反应。例如,Revskoy集团最近表明,GFP-labeled t细胞可以连续移植到同源的应变幼虫( 31日]。治疗移植受者与长春新碱或环磷酰胺降低肿瘤负荷(图 3)和扩展寿命显著( 31日]。这些实验证实,高通量细胞移植化验可以生成大群动物药物筛选,表明斑马鱼t响应相同的药物用于治疗人类所有患者( 31日]。此外,荧光标记的细胞可以评估应对辐射。例如,我们已经表明,道GFP-labeled T-ALLs coexpress EGFP-bcl2和 Myc转基因未能接受20 Gy的辐照后细胞凋亡( 44];然而,T-ALLs只能表达 Myc被切除4天辐照后,表明 Myc全身的所有有一个完好无损 p53DNA损伤途径。

同源的斑马鱼的移植模型药物发现t是一个强大的工具:t增长抑制环磷酰胺治疗。大约200个细胞/ 5问道到5-day-old同源的CG2 幼虫。道动物用环磷酰胺治疗(400 mg / L溶解在水里的鱼)5天posttransplantation开始。控制(a)和治疗动物的图像。(b)肿瘤生长评估是基于身体的比例接管了GFP + t,而使用 t 以及计算。在执行这项工作 31日),后来发表在 61年]。

 6。细胞移植的方法来量化白血病细胞传播频率和侵略

Leukemia-propagating细胞(lpc)有能力生产中包含的其他细胞白血病,负责持续的肿瘤生长,并最终推动复发。调查人员使用fluorescence-activated细胞排序(流式细胞仪)来识别独特的细胞群和限制稀释细胞移植评估如果分子定义白血病细胞保留在人类疾病LPC的活动。例如,在AML罕见的CD34 + CD38−细胞丰富leukemia-propagating潜在( 45, 46]。在t,有人建议,CD34 + CD7 +细胞数量丰富lpc的( 47]。尽管巨大的努力旨在定义如果和细胞表面标记定义LPC的活动,相对很少有人知道驱动白血病的分子机制传播活动。例如,优雅的工作从琼Soulier小组展示了异种移植的移植主要人类t到老鼠的职业选择对于一小部分克隆中找到诊断白血病( 48]。这些克隆包含特定基因组损伤可能增加白血病侵略和增加的频率内lpc的白血病的大部分质量( 48]。然而,尽管内复发相关基因变化的识别继续克隆进化,驾驶这些relapse-associated过程的机制在很大程度上是未知的。

白血病细胞的过程获得突变增加侵略和lpc的频率很难研究在人类和疾病小鼠模型。然而,最近的工作从Trede小组利用连续通过荧光标记斑马鱼T-ALLs证明白血病变得更加积极和发展具有缩短延迟( 49]。评估之间的基因变化获得初级和克隆进化,数组比较杂交研究完成识别复发基因组DNA的改变与增加攻击性。平均34新拷贝数畸变(CNAs)中确定T-ALLs串行使后,大多数也被发现在人类t [ 49]。克隆进化也会导致增加数量的lpc的白血病中包含的质量( 48]。直接评估LPC的频率内的大部分肿瘤质量,我们开创了高通量限制稀释细胞移植方法和显示1%的myc诱发t细胞白血病有能力改造同源的接受者动物( 23, 24]。串行使后,克隆可以增加的一个子集LPC活动高达16%的现在能够诱导白血病细胞在移植受体动物( 23]。描述的类似的全息阵列研究Rudner et al。 49)目前正在确定复发CNAs与调制在斑马鱼t LPC的频率有关。综上所述,我们认为,公正的遗传方法,再加上限制稀释在斑马鱼细胞移植实验,可能会揭示的机制推动relapse-associated侵略和LPC的频率在人类疾病的变化。

 7所示。结论和未来的挑战

斑马鱼已经快成为一个强大的白血病模型。再加上荧光转基因方法和强大的成像技术,这些模型是唯一能够揭示机制推动肿瘤传播,进展和复发。此外,使用multifluorescent转基因动物将允许标记肿瘤细胞的隔间中定义类似诱发性横纹肌肉瘤模型( 21, 50)和白血病生长的可视化与支持细胞类型包括血管、成纤维细胞和巨噬细胞。此外,尽管不是本文的重点,利用荧光标记的细胞移植的方法,人类白血病细胞在斑马鱼胚胎或成人可能会提供新的实验模型来评估肿瘤的生长和对治疗的反应( 51- - - - - - 60),利用疾病动物的数量可以由显微镜下注射和肿瘤生长的直接可视化 体内。

 利益冲突

作者声明没有竞争的经济利益。

 确认

d . m . Langenau由国家卫生研究院的基金支持K01 AR055619, 1 ro1ca154923,和1 r21ca156056,美国癌症协会研究学者格兰特,白血病研究基金会,亚历克斯柠檬水站基金会和哈佛干细胞研究所。

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