广告 自身免疫性疾病 2090 - 0430 2090 - 0422 Hindawi 10.1155 / 2021/8815297 8815297 研究文章 家族性风险之间恶性贫血和其他自身免疫性疾病的人口瑞典 李 Xinjun 1 https://orcid.org/0000 - 0001 - 5951 - 3116 汤姆森 Hauke 1 2 3 Sundquist 克里斯蒂娜 1 4 5 Sundquist 1月 1 4 5 Forsti 旅行社 1 2 6 7 Hemminki Kari 1 2 8 9 “政府改造” MOACYR 1 初级卫生保健研究中心 隆德大学 马尔默 瑞典 lu.se 2 分裂的分子遗传流行病学 德国癌症研究中心(DKFZ) 海德堡69120 德国 dkfz.de 3 Genewerk GmbH是一家 海德堡 德国 4 家庭医学和社区卫生部门 人口健康科学和政策 伊坎在西奈山医学院 纽约 美国 mountsinai.org 5 以社区为基础的医疗研究和教育中心(居住权中心) 功能性病理学系 医学院的 岛根大学 松江 日本 shimane-u.ac.jp 6 老板霍普儿童癌症中心(北泽阀门) 海德堡 德国 7 儿科Neurooncology分工 德国癌症研究中心(DKFZ) 德国癌症联盟(DKTK) 海德堡 德国 dkfz.de 8 癌症流行病学分工 德国癌症研究中心(DKFZ) 海德堡69120 德国 9 在皮尔森学院医学和生物医学中心 在布拉格查尔斯大学 30605年皮尔森 捷克共和国 cuni.cz 2021年 12 1 2021年 2021年 26 8 2020年 21 11 2020年 30. 12 2020年 12 1 2021年 2021年 版权©2021李Xinjun et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

背景。恶性贫血(PA)是一种自身免疫性疾病(援助),这是由于缺乏维生素B12(维生素B12)由于其吸收受损。PA是一种多因素疾病,与其他一些援助相关并发症,表现为自身免疫性polyglandular综合症的一部分。由于家庭研究PA的短缺,我们计划解决这个问题通过评估家庭风险之间的整合PA家庭成员和家庭不和谐的PA的其他援助的病人。 方法。我们收集的数据从瑞典医院诊断为艾滋病病人和家庭人口数据寄存器。我们计算标准化发病率比(SIRs)在家庭和谐和不一致的风险。 结果。PA患者数量的后代一代(家族的风险计算)7701;278名(3.6%)患者有家族史。爸爸是0.9/1000的人口患病率。PA为3.88时,任何一级的家庭风险相对是渊源者,男女平等。兄弟姐妹之间的家庭风险高出两倍比子女和父母之间可能是由于复杂的遗传背景。协会的PA 14不和谐的艾滋病是重要的;其中包括一些曾被描述为艾滋病并发症在PA病人和几个但未报告的关联,包括类风湿性关节炎和其他艾滋病。 结论。PA的家庭风险高建议多因子的遗传病因。结果呼吁进一步的群体研究解开家族PA机制可能有助于理解这种疾病的病因。

 地平线2020框架计划 856620年 Vetenskapsradet 2016 - 01176 2018 - 02400 瑞典心肺基础 隆德古都 1。介绍

恶性贫血(PA)是一种自身免疫性疾病(援助),造成贫血的诊断,因为血液中缺乏维生素B12(维生素B12) ( 1]。缺乏维生素B12吸收受损的结果由于缺少内在因素(如果有)。如果是一种糖蛋白结合维生素B12,胃粘膜壁细胞产生的,使吸收的复合维生素B12-intrinsic因素cublilin受体在回肠末端( 1, 2]。爸爸是一种多因素疾病,是因为先天与后天之间的相互作用;它表现为缺乏维生素B12的最常见原因,常与慢性萎缩性胃炎( 3]。PA的流行在美国大约每1000人,但在60岁以上,它大约是2% 2, 4]。女性比男性更普遍影响。通过适当的治疗,大多数人过上正常生活( 1]。

自身抗体在PA攻击如果和胃壁细胞产生。他们可能会阻止维生素B12结合位点或回肠粘膜受体( 2]。壁细胞的自体免疫级联始于胃树突状细胞的活化,进而激活CD4 + T细胞淋巴细胞,针对壁细胞质子泵atp酶( 2]。PA与其他一些援助相关并发症,因此真正的polyautoimmune疾病( 5]。PA与个人历史密切相关的自身免疫性甲状腺疾病,这是一个属于自身免疫性polyglandular综合征(APS) ( 6- - - - - - 8]。爸爸也遇到与其他援助并存病,如1型糖尿病,风湿性关节炎,白癜风和艾迪生疾病( 1, 9- - - - - - 12]。此外,PA的风险增加胃癌患者和血液恶性肿瘤也可能和食道癌 13- - - - - - 18]。

虽然许多并发症的特点在PA患者,疾病风险之间的家庭成员不知道( 19]。由于稀疏的人群为基础的家庭研究在PA,我们使用瑞典医院和人口登记数据描述家族聚类的整合(PA)和不整合(PA和其他艾滋病)疾病。整合风险评估分别对后代的影响父母和兄弟姐妹为了得出结论的方式。不和谐的分析是双向进行的:第一,计算相对风险对于任何其他援助的家庭PA,紧随其后的是爸爸的相对风险与其他艾滋病家庭。此外,报告对PA住院病人发病率和患病率。

 2。材料和方法

帮助患者( N= 896270)被确定从瑞典出院登记(1964年到2015年,全面覆盖全国从1986年起)和门诊登记(2001年到2015年)。只有第一个记录援助被认为是在分析。的各种修正国际疾病分类(ICD)代码被用于艾滋病所描述的其他地方( 6]。所有43艾滋病的列表中给出了在这个研究补充表 1,病人数字和百分比为每个股票共有896270名患者。家庭关系从Multigeneration获得注册,包含瑞典人口家庭和生成一个多世纪 20.]。作为家庭成员,只有一级亲属的offspring-parent双和“后代一代”被视为兄弟姐妹;“后代一代”生于1931年以后,“父母的一代”包括父母的后代。到2015年,后代一代达到83岁;兄弟姐妹可以定义只有在后代一代。对于父母的一代,没有年龄限制。信息从寄存器与在个体层面通过全国公民登记号码。相关数据集,公民登记号码换成了串行pseudonymized号码,确保所有个人的完整性。

标准化发病率比(SIRs)计算对后代一代(890万与7701 PA病人,表 1),观察到预期的病例数的比例。观察到的数字是PA患者后代一代的数目,他的家族成员被诊断为PA(整合协会)或与另一个援助(不整合协会)。预期的数字计算为所有个人在瑞典的后代一代没有一级家族史的具体的援助,和5年的利率标准年龄、性别、周期(5组),社会经济地位和居民区。的95%置信区间(95% CI)先生是一个泊松分布假设计算。单独的众位计算的后代当定义的任何一级亲属或家庭成员(只有父母,兄弟姐妹、父母和兄弟姐妹)渊源者,即。,他们被诊断为整合援助。病例数第一类型的分析比较低(直系家庭成员),因为当其他家庭成员第一次被诊断出患有一个援助比PA,家庭被排除在外。在分析不和谐的艾滋病、双向(例如,PA-Hashimoto和Hashimoto-PA)协会被认为是。使用常见的流行病学实践差异两个众位被认为是重要的,当他们95% CIs不重叠,如表所示。

自身免疫性疾病的病例数的后代( N= 890万)总人口,1964 - 2015。

不。事件的后代一代 不。在总人口的事件
不。 % 平均年龄 不。 %的男性
总艾滋病 612640年 39.8±19.9 896270年 40.2
子类型
恶性贫血 7701年 1.3 47.7±18.3 35906年 42.3

不同年龄组、不同年龄组患病率发病率在瑞典人口计算1964 - 2015年期间使用标准的欧洲人口作为参考。

这项研究是区域伦理审查委员会批准的隆德2月6日2013(参考2012/795)。赫尔辛基宣言的指导方针都是跟随。这项研究是按照批准的指导方针进行显式的声明,没有知情同意是必需的。这项研究是国家基于寄存器的研究匿名的个人数据。

 3所示。结果

PA患者数量的后代一代(风险计算)是7701年平均诊断年龄(即。47.7年,第一医院联系);考虑父母,总数是35906,其中42.3%是男性(表 1)。后代有家族史(父母或兄弟姐妹与PA)编号278 (3.6%)。的总援助人口达896270例;因此,PA占4.0%住院艾滋病(补充表 1)。

各年龄段发病率为PA补充图所示 1,描述女性发病率高于男性在中世纪,,男女,大大增加的速度向最大年龄80 - 84岁,达到56/100,000男女。总体人口发病率是8.3/100000,7.5/100000的男性和9.1/100,000妇女。相应的患病率补充图所示 2;低总体人口发病率是0.9/1000,男性比女性(0.8/1000)(1.1/1000)。

3.1。和谐的家庭风险

家族性风险PA如表所示 2后代,一级亲属(父母或兄弟姐妹)被诊断为PA。3.88 PA的家族性风险是任何一级亲属渊源者时,它略高男性比女性(4.24)(3.58,重叠95% CIs)。众位时当兄弟姐妹(6.43)高于父母渊源者(CIs) 3.08,不重叠的95%。注意,影响后代的总和是250在第一行和278年在最后一行;一级亲属的原因是,越来越多的家庭被移除,因为non-PA援助在家庭成员首次诊断(见方法)。配偶PA的风险为1.21 ( N= 100,95%可信区间0.99 - -1.47)。

家族性整合恶性贫血的风险。

渊源者 O 先生 95%可信区间 O 先生 95%可信区间 O 先生 95%可信区间
所有 女性 男人
一级相对 250年 3.88 3.41 4.39 127年 3.58 2.98 4.26 123年 4.24 3.53 5.06
父母只 兄弟姐妹只有 父母和兄弟姐妹
父母/兄弟姐妹 175年 3.08 2.64 3.57 101年 6.43 5.24 7.82 2 6.64 0.63 24.43

大胆的类型:95%可信区间1.00不包括。O =观察病例数;爵士=标准化发病率比;CI =置信区间。

 3.2。不和谐的家庭风险

我们分析了家族PA和所有其他42个艾滋病之间的风险,和重大不整合协会如表所示 3。联想14艾滋病严重,其中,重要的双向关联是指出10援助对(考虑男女双方)。PA与艾迪生的最高风险疾病(2.45)和克罗恩病(1.70);在反向分析,艾迪生疾病(1.97)和I型糖尿病(1.74)与PA强烈相关。比较这两个双向众位男女,PA与克罗恩病的风险(1.70)显著高于克罗恩病的风险与PA (1.24)。风湿性多肌风湿性协会风险与PA(1.27)也高于相反的风险(0.82)。对桥本甲状腺炎和干燥综合症是重要的只有女性,但没有显著的性别差异(即。,95% CIs重叠)。不和谐的婚姻风险进行了分析,但没有显著的(数据未显示)。数据为其余28艾滋病,缺乏重要的协会与PA,补充表所示 2。

家庭不和谐的自身免疫性疾病的风险。

子类型的援助在后代 家族史的援助 男女双方 男人 女性
奥林匹克广播服务公司。 先生 95%可信区间 奥林匹克广播服务公司。 先生 95%可信区间 奥林匹克广播服务公司。 先生 95%可信区间
恶性贫血 艾迪生疾病 16 2.45 1.40 3.99 7 2.84 1.13 5.88 9 2.22 1.01 4.23
艾迪生疾病 恶性贫血 29日 1.97 1.32 2.84 12 1.94 1.00 3.39 17 2.00 1.16 3.22
恶性贫血 乳糜泻 68年 1.43 1.11 1.82 22 1.33 0.83 2.02 46 1.49 1.09 1.98
乳糜泻 恶性贫血 227年 1.44 1.26 1.64 89年 1.54 1.23 1.89 138年 1.38 1.16 1.63
恶性贫血 克罗恩病 136年 1.70 1.43 2.02 47 1.64 1.20 2.18 89年 1.74 1.40 2.14
克罗恩病 恶性贫血 265年 1.24 1.10 1.40 126年 1.21 1.01 1.44 139年 1.28 1.07 1.51
恶性贫血 糖尿病I型 35 1.53 1.06 2.13 12 1.86 0.96 3.26 23 1.40 0.89 2.10
糖尿病I型 恶性贫血 167年 1.74 1.48 2.02 86年 1.69 1.35 2.09 81年 1.79 1.42 2.22
恶性贫血 巨细胞动脉炎 70年 1.66 1.30 2.10 29日 1.65 1.10 2.37 41 1.68 1.20 2.28
巨细胞动脉炎 恶性贫血 89年 1.14 0.91 1.40 31日 1.11 0.75 1.58 58 1.16 0.88 1.49
恶性贫血 格雷夫斯 201年 1.52 1.32 1.74 74年 1.45 1.14 1.82 127年 1.56 1.30 1.86
格雷夫斯 恶性贫血 424年 1.57 1.43 1.73 74年 1.64 1.29 2.06 350年 1.56 1.40 1.73
恶性贫血 桥本甲状腺炎 130年 1.41 1.17 1.67 44 1.28 0.93 1.72 86年 1.48 1.18 1.83
桥本甲状腺炎 恶性贫血 266年 1.20 1.06 1.36 45 1.23 0.89 1.64 221年 1.20 1.05 1.37
恶性贫血 风湿性多肌痛 82年 0.82 0.65 1.02 38 0.86 0.61 1.18 44 0.79 0.57 1.06
风湿性多肌痛 恶性贫血 146年 1.27 1.08 1.50 65年 1.29 1.00 1.65 81年 1.26 1.00 1.57
恶性贫血 牛皮癣 413年 1.28 1.16 1.41 163年 1.37 1.17 1.60 250年 1.23 1.08 1.39
牛皮癣 恶性贫血 957年 1.13 1.06 1.21 475年 1.16 1.06 1.27 482年 1.11 1.01 1.21
恶性贫血 类风湿性关节炎 391年 1.29 1.17 1.43 155年 1.25 1.06 1.46 236年 1.33 1.16 1.51
类风湿性关节炎 恶性贫血 576年 1.21 1.12 1.32 157年 1.02 0.87 1.19 419年 1.31 1.19 1.44
恶性贫血 结节病 63年 1.16 0.89 1.48 24 1.13 0.73 1.69 39 1.17 0.83 1.60
结节病 恶性贫血 157年 1.20 1.02 1.41 88年 1.17 0.94 1.45 69年 1.25 0.97 1.58
恶性贫血 干燥综合症 42 1.43 1.03 1.93 11 0.99 0.49 1.78 31日 1.69 1.15 2.40
干燥综合症 恶性贫血 97年 1.45 1.17 1.77 10 1.39 0.66 2.57 87年 1.46 1.17 1.80
恶性贫血 系统性红斑狼疮 34 1.57 1.09 2.20 17 2.01 1.17 3.23 17 1.29 0.75 2.06
系统性红斑狼疮 恶性贫血 64年 1.48 1.14 1.89 10 1.39 0.66 2.56 54 1.49 1.12 1.95
恶性贫血 溃疡性结肠炎 146年 1.07 0.90 1.25 51 1.01 0.75 1.32 95年 1.10 0.89 1.35
溃疡性结肠炎 恶性贫血 416年 1.14 1.03 1.25 226年 1.15 1.00 1.31 190年 1.13 0.97 1.30

大胆的值表明,95%可信区间1.00不包括。O =观察病例数;爵士=标准化发病率比;CI =置信区间。

 4所示。讨论

本研究涉及35906名患者被诊断为PA在瑞典医院,占4.0%的确诊艾滋病。PA的流行病学数据,但我们估计患病率接近0.9/1000的速度报道为美国和其他一些国家 4, 19]。不同年龄组患病率和发病率数据证实了强烈的PA年龄依赖性。

据我们所知,这是第一家庭的研究整合PA和所有其他主要类型的艾滋病。观察结果表明,和谐的家庭群集PA病人的3.6%。一级亲属的家庭风险为3.88,和爵士只有男性略高于女性。在家族风险有显著差异(3.08)(6.43)相比,父母兄弟姐妹渊源者,通常认为建议隐形遗传或通过共享童年环境影响。爸爸的遗传基础是不完全的特点,但一些基因已经被鉴定影响血清维生素B12水平,包括FUT2 FUT6, CUBN, TCN1,傻瓜,CLYBL [ 21]。人类白细胞抗原(HLA)单体型可能会影响自身免疫过程的组织发展,和协会的PA与几个博士HLA单已报告( 19, 22]。PA是自身免疫性polyglandular综合征的潜在基因自身免疫调节器(问卷调查)。亚耳河是中枢免疫耐受的重要调节器通过控制消极的选择在胸腺T细胞,诱导调节性T细胞的特定子集( 8]。突变在涂画或使也类似于其他艾滋病表现的综合征。这些数据表明,观察到的家族聚类可能是由于多因子的多基因的影响。

在目前的研究中,我们显示PA与其他14个艾滋病协会,其中10可以证实在双向分析,结果可能代表真正的联系。有限的数据都可以在不和谐的家庭协会。旧家庭研究在格雷夫斯病,1型糖尿病,风湿性关节炎检测对PA ( 6, 9, 10]。研究人口比现在年轻的家族往往高于当前的风险。在我们最近的分析甲状腺艾滋病,我们表明,格雷夫斯病和桥本甲状腺炎与PA先生们为1.94和1.74,分别;宾夕法尼亚州人口比现在年轻的一个( 23]。目前的结果和年长的研究表明家庭风险之间的PA和并发症等常见的艾滋病,目前在同一个人,这可能表明潜在的遗传易感性。然而,除了类风湿性关节炎,其他风湿性艾滋病(风湿性多肌痛、干燥综合征、系统性红斑狼疮)与PA,也是其他小说协会、包括巨细胞动脉炎、银屑病,结节病,等待确认共享疾病的机制。

一个共同研究罕见疾病的限制是有限的样本大小。尽管我们能够检测14不和谐的关联,10是一个证实,将会有更多的人仍未被发现的由于许多艾滋病的罕见。另一个可能的缺点是,我们只包括住院病人,但是那些轻微的症状可能会照顾的惯例(初级护理)。另一个点是诊断漏报可能至少有一个理论选择;PA是慢性萎缩性胃炎的结束阶段,胃炎诊断可能呈现第一,和爸爸可能会报道。然而,为了现在的分析,PA诊断的正确性是最重要的,和一些漏报不应引起严重的偏见。相关流行病学诊断问题是为了设计,我们只考虑急救诊断。PA病人经历多个援助并发症,诊断后第一个没有被认为是在这个研究。最后,随着全球流行病学考评的不发达,我们瑞典的结果不能推广到其他人群。

 5。结论

我们展示了小说证据整合PA家族性风险和不和谐的PA与其他14个艾滋病协会。3.6%的病人中,家庭成员也被诊断出患有PA。家族的风险高出两倍比子女和父母之间的兄弟姐妹之间,这可能是由于复杂的遗传背景。不和谐的协会,包括一些艾滋病已先前描述为PA患者并发症和几个还未报告的关联,包括风湿性艾滋病和其他艾滋病。结果要求进一步的群体研究解开家族PA的机制可能会导致进一步的洞察PA的病因。

 数据可用性

数据从瑞典国家获得健康和福利委员会的任何请求应该被解决。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

 确认

这项研究是由欧盟支持的地平线2020研究和创新项目(批准号856620),瑞典研究理事会(2016 - 01176 (Jan Sundquist)和2018 - 02400 (Kristina Sundquist)),瑞典心肺基础,和阿尔夫项目拨款,瑞典隆德大学。

 补充材料

补充图1:不同年龄组发病率(每1 00 000人年)的恶性贫血在瑞典,1964 - 2015。补充图2:不同年龄组患病率(每1000人年)2010 - 2015年在瑞典的恶性贫血。补充表1:住院治疗自身免疫性疾病在瑞典,1964 - 2015。补充表2:家庭风险与不整合自身免疫性疾病恶性贫血,没有达到统计学意义。

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