广告 自身免疫性疾病 2090 - 0430 2090 - 0422 Hindawi 10.1155 / 2021/7385106 7385106 评论文章 新的类风湿性关节炎发病机制的研究和胶原诱导胶原Antibody-Induced关节炎模型:涉及细菌菌群的新的见解 Hashida 通过提价 Shimozuru Yasunori 常 杰西卡 Agosto-Marlin 宜必思 https://orcid.org/0000 - 0003 - 3021 - 378 x Waritani 高木 Terato 番话 希夫 出生的 Chondrex Inc .) 16928年Woodinville-Redmond Rd NE STE B101 Woodinville WA 98072 美国 chondrex.com 2021年 25 3 2021年 2021年 8 7 2020年 30. 12 2020年 4 3 2021年 25 3 2021年 2021年 版权©2021君Hashida et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

大部分公共研究表明,自身免疫性疾病如类风湿性关节炎(RA)是引起异常的“自我”免疫反应攻击自体组织和器官的组件。然而,最近的研究报道,自身免疫性疾病可能引发dysbiotic成分变化的肠道细菌,这些细菌之间的不平衡和肠道免疫系统。然而,有一些坚实的概念或方法研究公认的参与和这些内部环境因素在RA发病机制的关系。幸运的是,胶原诱导的关节炎(CIA)和胶原蛋白Antibody-Induced关节炎(CAIA)模型被广泛用于动物模型研究RA的发病机制。除了RA,这些模型可以广泛使用在许多疾病动物模型为研究复杂的假设。在本文中,我们介绍一些基本信息中央情报局和CAIA模型以及如何有效地应用这些模型探讨自身免疫性疾病的发病机制之间的关系,特别是RA,肠道菌群的失调。

 1。介绍

自身免疫性疾病如类风湿性关节炎(RA)被认为是应对造成的免疫系统识别和攻击“自我”组织“外国”组织。不幸的是,触发免疫激活尚未阐明。

RA易感性与主要组织相容性复合体(MHC)二类基因( 1- - - - - - 3),和RA患者的严重性HLA-DR4基因往往是高。然而,RA疾病并不是一个特别诱导只有HLA-DR4积极个人;相反,它可能取决于条件在宿主和环境因素包括生活习惯(吸烟) 4,饮食 5[],牙周疾病 6- - - - - - 8],胃肠疾病[ 9),精神压力 10失调,肠道细菌的 11, 12),和免疫障碍与衰老有关 13]。

最新进展16 s rrna粪便细菌失调,分析异常肠道细菌的平衡,是一种常见的因素在许多自身免疫性疾病包括RA ( 14- - - - - - 18]。其他常见的肠道细菌产生的因素可能包括物质的变化和破坏粘膜屏障和胃肠道防御机制。此外,同样重要的是要评估抗体反应的贡献,而免疫防御中发挥重要的作用[ 19, 20.]。

胶原诱导的关节炎(CIA)和胶原蛋白Antibody-Induced关节炎(CAIA)是有用的RA动物模型,用于病理基因的功能分析和评价抗炎和anti-RA药物。基于显著积累信息,这两种模型可以是有用的调查条件的贡献在自身免疫性疾病的宿主和环境因素。在本文中,我们介绍一些基本信息CIA和CAIA,和新方法以及策略使用这些模型来更好地理解细菌在RA的发病机制的贡献。

 2。中央情报局和CAIA RA动物模型 2.1。中央情报局的发展 2.1.1。中央情报局的感应

关节炎动物模型如佐剂关节炎,中情局和CAIA方便RA研究因为炎症的严重程度很容易评估和定量分析。广泛使用的CIA模型是由Trentham等人,由与II型胶原免疫Wistar鼠,随后发展多发性关节炎的爪子( 21]。后发现,慢性和进步诱导大鼠关节炎模型( 22, 23和老鼠 24以及一些灵长类动物(松鼠猴 25],恒河[ 26],猕猴[ 27),而狨猴( 28])与II型胶原免疫乳化完全弗氏佐剂(CFA)。这些模型现在广泛使用,被认为是标准的风湿性关节炎模型在临床前研究。

 2.1.2。血清抗体的特异性:Nonimmunogenicity自体II型

CIA模型具有相似的免疫和RA病理特征。中情局在几个品系小鼠可以诱导表达敏感主要组织相容性复合体(MHC)基因。CIA小鼠的脆弱的感情依赖于MHC 2单体型( 29日),类似于人类风湿性关节炎严重性取决于MHC II级分子,HLA-DR [ 1- - - - - - 3]。在RA患者血清抗体反应他们的自身抗原,人类II型胶原蛋白(他的),和不同的鸡和牛II型胶原蛋白(CII和BII),因为他们认识到一个共同的抗原决定基II型胶原蛋白(图 1)。CIA模型中观察到的这些大的血清抗体交叉反应免疫CII BII和自己的老鼠或鼠标II型胶原蛋白(MsII) [ 30., 31日]。

RA患者的II型胶原蛋白的特异性抗体。大的自身抗体(Ab),纯化从RA患者血清使用一个HII-affinity列:牛II型胶原蛋白(BII),鸡II型胶原蛋白(CII)和人类II型胶原蛋白(他的)。(一)HII和BII。(b) HII和人民。(c) HII和人民。

这个证据表明RA患者可能致敏不等的II型胶原蛋白类似于中情局的动物。值得注意的是,从RA患者血清不包含HII-specific抗体( 31日),小鼠的免疫MsII没有诱导关节炎患者因为MsII没有被识别为抗原的免疫系统( 32]。这表明,自体II型胶原蛋白不是一个抗原诱导产生抗体。

中情局不是直接RA动物模型由于其不同的疾病机制。例如,血清II型胶原抗体的浓度在关节炎的CIA小鼠明显高于在RA患者。DBA / 1小鼠发展中情局免疫接种后6 - 8周内,胶原蛋白和血清型II antibodyconcentration可以达到毫克/毫升的水平。相比之下,在RA患者血清型II抗体浓度 μg / ml的水平。RA患者窝藏HLA-DR4基因严重关节炎炎症II型胶原蛋白自身抗体水平较低,与CIA-susceptible DBA / 1老鼠。因此,RA特征可以分为两类,两者都是与环境因素有关,但对于不同抗体诱导病理( 19, 20.]。

 2.1.3。诱导的关节炎血清抗体转移

中情局可以诱导关节炎CIA小鼠的血清转移到天真的老鼠( 33]。此外,注入包含II型胶原抗体的血清免疫球蛋白分数从RA病人还在天真的小鼠诱导关节炎 34]。这个证据表明自身抗体对自体II型胶原诱导的中情局至关重要。

 2.1.4。诱导T细胞的中央情报局的贡献

II型胶原蛋白是T细胞相关抗原,研究人员建议,中央情报局和RA诱导T细胞激活。一项研究报道,T细胞克隆的转移由重复II型胶原蛋白刺激诱导建立小鼠关节炎( 35]。然而,T细胞克隆实际上是特定于胃蛋白酶用于提取胶原蛋白,这结果研究者误以为T细胞是自体反应性MsII [ 36]。最后,研究使用pepsin-free CB-peptides MsII获得的溴化氰(CB)消化,只证实小鼠T细胞识别导致的免疫II型胶原蛋白的抗原表位,不应对常见的异构II型胶原蛋白和抗原表位MsII(未公开的数据)。然而,这些研究结果不能得出这样的结论:独立T细胞包括关节炎的进展和恶化。在关节炎、T细胞分化成不同的亚型和释放炎症和抗炎细胞因子和趋化因子,所有这些都有助于增强结缔组织的炎症和退化。我们发现2 Gy x射线的辐照CIA小鼠诱发更严重的炎症方面的辅助注射的尾巴,表明T细胞在炎症条件下的重要性(未公开的数据)。

 2.2。发展CAIA 2.2.1。工具在II型胶原在中情局和RA抗原表位

工具的限制位置抗原表位被CIA小鼠和RA患者血清自身抗体的研究使用CB-peptides II型胶原蛋白。当DBA / 1小鼠免疫与人民共和国或BII工具抗原表位被发现只有在CB11(图 2世邦魏理仕(CB解理(),第十一个片段 37),当B10。RIII老鼠were immunized with BII, arthritogenic epitopes were found in CB8 [ 38]。在CIA-susceptible Wistar鼠,自身抗体CB11认可。相比之下,在猴子 39)和人( 40),工具抗原表位被广泛分布在CB7 CB11取决于个人MHC背景。

本地化工具的抗原表位在溴化氰(CB)消化II型胶原蛋白片段(CB - 6 8 9.7, 10, 11, 12)。圆圈代表工具单克隆抗体的抗原表位endoproteinase (LysC)消化CB11片段(LysC1、LysC2和LysC3)。

 2.2.2。诱导小鼠关节炎鸡尾酒的单克隆抗体

的分布CB11工具抗原表位在DBA / 1小鼠免疫的小鼠用演示CB11片段II型胶原蛋白( 37]。基于这一发现,我们成功地诱导关节炎,叫做胶原Antibody-Induced关节炎(CAIA),在正常小鼠静脉注射(IV)管理包含四个单克隆抗体,抗体鸡尾酒认识到CB11工具抗原表位(图 3)[ 41]。

关节炎引起的静脉注射二型胶原蛋白单克隆抗体鸡尾酒。关节炎在DBA / 1小鼠静脉注射后的8天four-clone单克隆抗体鸡尾酒(10毫克),认识到multispecies常见抗原决定基CB11片段的II型胶原蛋白。老鼠发达多发性关节炎的爪子。

此外,通过添加另一个单克隆抗体four-clone抗体鸡尾酒,我们建立一个更有效的关节炎模型( 42]。三个克隆,A2-10 (Ig G2a) D1-2G (IgG2b)和d2 - 112 (IgG2b),认识到LysC1(124 - 129)获得的167个氨基酸组成的片段消化与LysC CB11 endoproteinase,和另外两个克隆,F10-21 (IgG2a)和D8-6 (IgG2a)认识到LysC2(291 - 374)片段(图 2)。由于单克隆抗体注射的能力绕过抗体生产步骤,CAIA模型有一定的局限性研究抗原识别的抗原呈递细胞和T细胞。这是确诊CAIA感应使用scid / scid小鼠缺乏T细胞( 43]。然而,CAIA可以用作负控制与中央情报局研究研究这些抗原识别的机制和抗体生产步骤。

 2.2.3。II型胶原抗体和细菌毒素的效果

中央情报局的严重性被口头(PO)的管理加强 支原体arthritidis有丝分裂原(MAM) [ 44),T细胞的有丝分裂原,或 葡萄球菌的肠毒素B 金黄色葡萄球菌(SEB) [ 45关节炎发作之前和之后)。在CAIA,我们研究了脂多糖衍生工具的影响 大肠杆菌O111: B4( 大肠杆菌有限合伙人),细菌产生的毒素从肠道革兰氏阴性细菌。虽然第四政府的低剂量(1毫克)four-clone单克隆抗体鸡尾酒未能诱发关节炎,随后腹腔内(IP)管理 大肠杆菌有限合伙人(50 μg) 3天24 - 48小时内引起严重的关节炎,后到达了一个高原(图7 - 8天 4(一))。

协同作用的细菌毒素引发和加剧关节炎CAIA老鼠。在两个品系小鼠CAIA (DBA / 1和B10.RIII)成立的静脉注射工具four-clone单克隆抗体鸡尾酒在0天(1毫克)和随后的IP注入50 μ克的脂多糖(LPS) 大肠杆菌(一)或支原体arthritidis促分裂原(MAM) (b)在3天。老鼠罹患关节炎后24 - 48小时内收到毒素和关节炎评分高原7 - 8天后,可以持续30天。(一)马伯+ LPS DBA / 1的老鼠。(b)马伯加上老妈B10。RIII老鼠。

而无论是低剂量的抗体鸡尾酒或有限合伙人仅能够诱导关节炎、组合诱发关节炎表现为协同作用。类似的协同效应与抗体鸡尾酒观察MAM)(图 4 (b))和SEB(数据未显示)。这表明细菌毒素是非发挥关键的致病作用与自身抗体导致关节炎的感应和进展。

 2.3。注意在中情局和CAIA RA的模型 2.3.1。美国中央情报局和CAIA之间的区别

中情局的易感性和CAIA取决于MHC 2单和物种的异构II型胶原蛋白用于免疫。在鼠标中情局,H-2q (DBA / 1), H-2r (B10.RIII)和H-2s (SJL)单显示高中情局敏感性[ 24, 46, 47),h - 2 b (C57BL / 6)显示中情局敏感性低,观察到在各自的血清anti-mouse II型胶原蛋白自身抗体水平。诱导中情局在这些低应答器压力,改变免疫方法,如一个额外的辅助注射异种的II型胶原蛋白乳化1:1与含有高浓度的CFA(5毫克/毫升) 结核分枝杆菌(结核分枝杆菌)在21天( 48, 49),或干扰素等细胞因子的抑制作用 γ( 50),导致更频繁的关节炎,是有用的为一个特定的实验目的。基因功能分析,建立基因修饰小鼠需要1 - 2年或更多。C57BL / 6小鼠,这是一个常见的转基因小鼠品系,中情局感应低反应者,他们可能需要backcrossed高度易感小鼠DBA / 1 ( 48]。在某些情况下,新生儿的关节炎表型小鼠繁殖是不可靠的和不一致的。

另一方面,因为CAIA绕过II型胶原蛋白自身抗体生产、CAIA可以诱导发病率为100%,在更短的时期,在许多老鼠菌株携带H-2q (DBA / 1), H-2r (B10.RIII), h - 2 b (C57BL / 6) H-2d (BALB / c) ( 42],H-2s (Scid / Scid C.B-17) ( 43]。IP注射结合单克隆抗体鸡尾酒和有限合伙人可再生产地诱发严重关节炎等广泛使用的菌株BALB / c和C57BL / 6小鼠,基因改造。因此,CAIA是一个更有用的模型,使用各种句arthritis-related基因的功能分析,转基因和基因敲除小鼠 51]。

类似于人类风湿性关节炎,CIA小鼠显示增加类风湿因子(RF)和anti-citrullinated蛋白质/肽抗体(ACPA) [ 52, 53]。虽然人们倾向于显示RA的性别偏见发展( 54, 55),老鼠似乎并没有表现出任何的性别偏见在中央情报局( 55)和CAIA(未公开的数据)。有趣的是,性别偏见可以复制人类基因转基因小鼠。与人类HLA-DR4基因在小鼠体内诱导,雌性老鼠发达严重关节炎的发生率高于雄性老鼠( 56]。因此,可以用于分析人类基因转基因小鼠与RA中情局的发展。

表 1展示了美国中央情报局和之间的相似点和不同点CAIA模型和比较这些与人类风湿性关节炎的特征。

异同CAIA和中央情报局动物模型。CFA:完全弗氏佐剂,风湿性关节炎,类风湿性关节炎,中情局:胶原诱导关节炎,和CAIA:胶原蛋白Antibody-Induced关节炎。

CIA模型 CAIA模型
归纳法 II型胶原蛋白/特许金融分析师 单克隆抗体对II型胶原蛋白
关节炎的特征 多发性关节炎 多发性关节炎
相似之处人类风湿性关节炎 (我)激活适应性免疫系统。(2)产生特定抗体抗原表位在关节ii型胶原蛋白。(3)滑膜炎症免疫细胞浸润。(iv)软骨和骨破坏。(v)增加射频和ACPA (我)抗体特定抗原表位在关节II型胶原蛋白。(2)滑膜炎症免疫细胞浸润。(3)软骨和骨破坏。
优势 中央情报局(i)研究开发与适应性免疫系统。(2)研究免疫特定于软骨。(3)没有性别偏见 (我)在许多品系小鼠诱发关节炎。(2)发展一致的关节炎严重性和近100%的发病率。(3)有效地研究测试文章研究周期短(1 - 2周)。(iv)射频和ACPA负面。(v)没有性别偏见
缺点 (我)局限于选择鼠标菌株。(2)动物住房条件会影响关节炎严重性和发生率。(3)长期研究期间由于关节炎发病缓慢(1 - 2个月)。(iv)强烈影响CFA的存在。 (我)不涉及免疫激活的全谱。(2)动物住房条件会影响关节炎严重性和发生率。
2.3.2。中央情报局的发病率和严重程度:研究不同乳液和动物住房

尽管中情局是一个有用的模型来研究关节炎的机制诱导,一些重要的点应考虑减少中央情报局的可变性。很难获得长期动物实验中一致的再现性。中情局将被视为长期的实验,因为它需要四个星期开发关节炎和关节炎的另一个三个星期到达最大的清规戒律。例如,关节炎的发病率和严重程度可以从0%到100%不等,取决于笼子里。

住房条件会影响中央情报局的表型。动物必须安置在特定的无菌(SPF)条件没有压力。由于选择鼠标的侵略本性菌株(DBA / 1),比较之间的战斗可能是不可避免的,导致伤害和压力可能影响中央情报局的发展。

乳胶的品质CFA和II型胶原蛋白用于接种的老鼠也很重要。当诱导中情局在许多老鼠,需要更高容量的乳液和可能需要准备一些乳液批次。乳剂的质量和稳定性之间的准备工作可以影响发展中央情报局的一致性。

为了获得更好的结果与这些变化,同一组的老鼠不应该放在一个笼子里;相反,这群老鼠应该安置在几个笼子里随机。然而,CAIA可以避免这些问题,因为它收益率发病率约100%可再生的关节炎患者严重程度在短期(2周内)。

 2.3.3。负对照组的重要性:免疫关节炎CFA和LPS诱导的影响

在免疫功能的研究中,最重要的考虑在中央情报局CFA的影响从而影响免疫细胞和肠道屏障 57, 58]。中央情报局需要皮下(SC)注射乳剂的CFA II型胶原蛋白成老鼠的尾巴。因此,负组成的对照组小鼠注射乳剂的CFA PBS应包括评估CFA在宿主免疫系统的影响。在CIA小鼠T细胞主要是由CFA激活乳液,不是由II型胶原蛋白。动力学的炎症或抗炎细胞因子和趋化因子在发表报告,在现实中,有关T细胞受到一种佐剂,如CFA ( 59, 60]。记住相同的概念对CAIA实验,负对照组应该使用单独组成一个有限合伙人注入。

 3所示。风险因素在RA的发病机制 3.1。RA的内部因素

风湿性关节炎是一种复杂的与许多炎症因素相关的炎性疾病,如前列腺素、环氧酶I和II,补充系统,炎症和抗炎细胞因子,趋化因子,免疫细胞的信号转导,是密切相关的炎症反应的增强和镇压。因此,这些因素已被用作炎症减少目标分子anti-RA药物包括抑制剂、拮抗剂,抗体。另一方面,特定基因的贡献在关节炎感应还确定句等使用转基因技术,转基因和基因敲除小鼠。许多研究人员一直在研究T细胞的作用在生产各种细胞因子和趋化因子在炎症,和与生产相关的转录因子的角色的内部因素 61年]。

然而,这些RA炎症因素可能影响不仅通过内部免疫反应,而且由外部病理因素。识别外部环境因素影响炎症反应必须是下一个关键的一步了解RA的发病机制。

 3.2。失调是RA的外部因素:肠道细菌之间的平衡,消化道的黏膜屏障和免疫功能

一般情况下,在消化道生理炎症(稳态)是由平衡粘膜免疫功能和屏障功能,和肠道细菌组成。然而,这种平衡可能被增加肠道粘膜渗透率( 19, 62年]这是受到药物的影响,如非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药),肠道疾病引起的腹泻和便秘 63年),和精神压力 64年- - - - - - 66年]。因此,过度的环境因素被肠粘膜吸收转变生理病理炎症,炎症导致慢性炎症性疾病。事实上,RA患者血清和滑膜组织中细菌的DNA和肽聚糖( 67年),表明他们的粘膜屏障功能障碍。

最近的报告表明,素食饮食可以改变粪便细菌种群在RA患者中,随后导致缓解临床症状( 68年, 69年]。这些结果可能表明肠道细菌和RA病理之间的关系( 14- - - - - - 18]。更具体地说,16 s rrna分析可以分析粪便细菌,表明现有的不平衡RA患者的肠道细菌。这些结果表明,肠道共生的细菌的生态失调,而不是特定的个体细菌,RA的发病机制有关。此外,正如失调也观察到在炎症性肠病(IBD) ( 16, 17),在spondyloarthritis [ 70年),这可能是一个共同的条件在许多自身免疫性疾病。

例如,据报道, 双歧杆菌,Bacteroides-Porphyromonas-Prevotella组, 脆弱拟杆菌子群, 真细菌rectale-Clostridium球菌样的集团在RA患者微生物降低与纤维肌痛患者相比( 14]。此外,它还报道说 普氏菌copri水平增加, 拟杆菌水平下降在最近诊断为治疗RA患者的粪便 71年]。分析细菌的粪便、牙科和唾液样本通过宏基因组鸟枪测序和metagenome-wide协会研究RA患者健康的志愿者相比。这项研究表明,没有 嗜血杆菌但增加 唾液乳杆菌在RA患者( 72年]。

 4所示。类风湿性关节炎的危险因素研究的例子使用中央情报局和CAIA

如上所述,美国中央情报局和CAIA非常有用的模型识别RA-related因素和研究这些因素的作用在关节炎的发病机制。在这里,我们介绍一些建议实验使用修改后的协议基于中央情报局和CAIA如下。

4.1。口服胶原诱导关节炎(口服中情局):一个模型来模拟肠道抗原的吸收

DBA / 1小鼠接受外源II型胶原蛋白的口服15周(5次/周),开发低严重关节炎如图 5(一个)和 5 (b)(口服CIA),伴随着增加anti-MsII抗体。本研究表明,摄入饮食不等的II型胶原蛋白好几个星期发达MsII抗体水平较低的情况下,可诱导关节炎( 73年]。

口服胶原诱导的关节炎(口服中情局)和nonantibody介导LPS-induced关节炎。口服的异种的II型胶原蛋白长期可以引起非常轻微的关节炎(口服中情局)小鼠,(a)和(b),相比之下,典型的严重的关节炎一般中情局没有有限合伙人注入(c)。

 4.2。Nonantibody介导LPS-Induced关节炎:仅靠LPS诱导的小鼠免疫缺损

在延续前一节以上,口语共同服用有限合伙人(10的 μ口服CIA小鼠g)导致更严重的关节炎对MsII与较高的抗体水平。确认肠道通透性的作用的协同效应有限合伙人,小鼠口服收到正常剂量的吲哚美辛(40 μg /鼠标)和ovoinhibitor(2毫克/鼠标),蛋清蛋白酶抑制剂,提高消化道的渗透率。这些老鼠显示抑制消化道的免疫功能,以及低水平的抗体的口头管理II型胶原蛋白。另一方面,这些老鼠显示对LPS更高的敏感性,导致50%的死亡率的IP注射50后的老鼠 μg有限合伙人。此外,幸存的老鼠没有MsII抗体开发非常严重的关节炎。这种严重的关节炎没有观察到中情局和CAIA(图 5 (c))[ 73年]。这只老鼠关节炎模型可以模拟病理类似关节炎在RA患者没有HLA-DR4基因和自身抗体。这些结果显示粘膜屏障通透性的重要性和细菌毒素的吸收,如有限合伙人,在消化道疾病归纳。

 4.3。的研究在CAIA细菌毒素的效果

如之前所述,IP注入细菌毒素如有限合伙人,老妈,SEB在最初的静脉注射低剂量的anti-typeII胶原蛋白抗体鸡尾酒(1毫克)诱发严重的关节炎(图 4),表明该模型可以用于在关节炎归纳学习环境因素的影响。因此,有限合伙人的病理影响 Porphyromonas gingivalis( p . gingivalis)( Pg有限合伙人),这导致牙周炎和有助于进步RA ( 74年- - - - - - 76年),使用这个协议进行了研究。一个IP注入 Pg有限合伙人(50 μg)未能开发的DBA / 1小鼠关节炎最初收到的静脉注射II型胶原抗体鸡尾酒(1毫克)尽管(数据未显示) 大肠杆菌有限合伙人(50 μg)诱发严重的关节炎在相同条件下。这些结果表明的病理作用 p . gingivalis在诱导关节炎可能与Pg-LPS无关,而是与改变肠道细菌组成和粘膜屏障功能,据及其et al。 77年]。诱导关节炎的使用组合II型胶原抗体鸡尾酒和细菌毒素可能有用屏幕环境因素和研究他们在关节炎病理作用归纳。

 4.4。肠道细菌毒素的病理作用的研究在CAIA:老化的影响

吉野等人报道,有限合伙人的口服后50天II型胶原免疫重启严重关节炎DBA / 1小鼠在CIA模型( 78年]。这有限合伙人管理测试CAIA模型使用小鼠年龄在8周和8个月。在八个月大的老鼠,1毫克的有限合伙人口服后在第三天II型胶原抗体注入鸡尾酒(1.5毫克)诱导关节炎在和24 - 48小时之内到达了一个高原7 - 8天后血清il - 6水平高。关节炎的严重程度与血清il - 6水平。然而,在8-week-old老鼠,这个过程也未能开发关节炎和增加血清il - 6水平。这个结果表明,增加动物年龄与肠屏障功能,对有限合伙人的敏感性降低毒性由于粘膜防御功能下降( 79年]。这些协议可能是有用的评估增加渗透率和屏障功能,减少他们对细菌毒素的相关性和敏感性有关衰老和肠道疾病。

 4.5。肠道细菌的研究对关节炎的影响

细菌在口腔和肠道可能与MHC分子在人类和老鼠 80年]。Totaro等人表明,DNA p . gingivalis,这是一个致病细菌菌株,以更高的速度被发现在RA患者滑液膜HLA-DR β1等位基因比其他病人[ 81年]。此外,戈麦斯等人发现 梭状芽胞杆菌——肠道的细菌是主导CIA-sensitive博士 β1 0401等位基因转基因小鼠,而 Porphyromonadaceae和 双歧杆菌博士CIA-resistant主导吗 β0402等位基因转基因小鼠。的博士 β1 0402只老鼠还显示性和age-influenced肠道微生物组成,但不是博士 β0401老鼠甚至改变肠道通透性( 82年]。最近,一些报告建议之间的联系使用口服肠道细菌和中央情报局的开发几个老鼠体内的细菌菌株。例如,在一些有益的细菌菌株改变疾病的结果( 83年), 乳酸菌helveticus显著降低关节炎的严重程度( 84年]; 干酪乳杆菌政府在中央情报局的感应抑制II型胶原抗体水平和延迟性和减少中央情报局的严重性 85年]。有趣的是,不仅活细菌,而且heat-killed 这种乳酸菌政府抑制CIA和CAIA感应( 86年]。此外,刘等人相比粪便细菌物种之间的关节炎和nonarthritic DBA / 1老鼠在CIA和演示了 乳酸菌在关节炎的老鼠,但占主导地位的 类杆菌和 Lachnospitaceae在nonarthritic老鼠数量激增。他们也表明无菌鼠可以成为CIA-susceptible当他们收到从中情局关节炎小鼠肠道细菌 57]。

另外,Jubair等人报道的影响混合广谱抗生素(氨苄西林、甲硝哒唑、新霉素和万古霉素),在中央情报局(改变肠道细菌组成, 58]。消除肠道细菌与抗生素治疗抑制关节炎的严重程度约40%,降低II型胶原抗体水平。有趣的是,生态失调和肠粘膜的炎症已经发生关节炎发病前的DBA / 1那些注射小鼠乳剂的CFA和II型胶原蛋白。这些老鼠也有更高的肠黏膜通透性经口服的异硫氰酸荧光素(FITC)共轭右旋糖酐。另一项研究表明,混合管理的广谱抗生素减少严重关节炎、关联与降低Th17细胞及其IL-17生产在小鼠的肠道固有层( 87年, 88年]。

这些发现暗示CFA可能影响细菌组成、宿主免疫系统,并在中央情报局的肠黏膜的屏障功能。证实这一假说,8-week-old DBA / 1小鼠receiveda单接种乳剂II型胶原蛋白和CFA含有低浓度的 结核分枝杆菌(1毫克/毫升)。这个免疫通常未能引起中情局。六周后最初的免疫,有限合伙人(3毫克)的口服诱导关节炎nonarthritic老鼠(图 6)。这些结果表明,14周的老鼠,通常由口服抗LPS,有限合伙人从肠道吸收。这一结果表明,CFA显著影响粘膜屏障功能和细菌毒素的吸收增加,有限合伙人等一般不会在肠道吸收。

加剧关节炎nonarthritic CIA小鼠口服的有限合伙人。小鼠免疫乳胶的II型胶原蛋白和1毫克/毫升足协。Nonarthritic老鼠未能发展重要的关节炎;然而,有限合伙人在42天的口服诱导严重关节炎nonarthritic老鼠(广场),类似于关节炎小鼠(圆)。

这些结果清楚地表明,生态失调,肠道细菌成分变化,诱导密切相关,发展,严重的关节炎。这些结果可能会适应研究使用无菌老鼠对肠道细菌移除或转移。此外,这些研究表明,CFA影响宿主免疫系统和肠道细菌,导致肠道粘膜的炎症。因此,CFA关节炎的发展中发挥了重要的作用,为未来的研究是有用的知识。

 4.6。研究生态失调和口腔细菌在关节炎的影响

牙周炎患者牙科临床研究报道,风湿性关节炎,特别是有关 p . gingivalis( 89年), Aggregatibacter actinomycetemcomitans( 90年],遭受更严重的关节炎[ 75年- - - - - - 77年]。这是证明 p . gingivalis感染,导致牙周炎,加重关节炎在CIA小鼠 91年- - - - - - 95年]。关于病态的角色 p . gingivalis等人只是最近出版,口服 p . gingivalisC57BL / 6小鼠菌群组成发生了变化。紧密连接蛋白的变化抑制mRNA表达在粘膜膜和诱导高血清内毒素水平增加肠道粘膜屏障的通透性( 77年]。同一组报道,重复口服 p . gingivalis与数量的增加加剧了中央情报局,肠道细菌,如 拟杆菌和 普氏菌,导致诱发Th17细胞的增殖和增加血液IL-17水平( 96年]。然而,口服 p . gingivalis改变不了II型胶原抗体水平和不能激活 p . gingivalis在肠道内增殖。失调也可由口服抗生素。消耗与口腔微生物群喂养抗生素鸡尾酒诱导前中情局减少严重的关节炎和血清炎性细胞因子的水平和anti-CII抗体( 58]。然而,enrofloxacin,抗生素,加剧了美国中央情报局和增加血清IFN-g的水平,IL-17A, il - 6 ( 97年]。

此外,重要的是要注意肠道内的细菌组成的变化在中情局的发展( 57, 87年]; 厚壁菌门和 变形菌门增加, 拟杆菌和乳酸菌被降低了。甚至进展关节炎发展变化细菌成分在CIA小鼠 98年]。成分的变化可能与压力有关发展中疾病和痛苦,以及住房条件( 57, 58, 97年]。住房条件因素需要更多的关注,因为病毒或细菌污染在CIA小鼠可以减少关节炎的严重程度( 99年)和CAIA(未发表的观测数据)。因此,特定的无菌条件强烈推荐在关节炎的研究中,至少。

还需要进一步的研究来分析发病机制失调的疾病。CIA和CAIA是有用的模型因为口服接种目标细菌的小鼠是一个简单的过程,然后观察失调和由此产生的对关节炎的严重程度的影响。

 4.7。研究Antiautoimmune药物的副作用,影响肠道细菌

政府免疫抑制剂、类固醇和非甾体抗炎药,用于治疗自身免疫性疾病,可能导致肠道失调。在这些药物甲氨蝶呤(MTX)已经被用作有效的积极控制药物在中情局和CAIA [ One hundred., 101年]。然而,据报道,MTX治疗的数量减少 普氏菌( 102年), 肠球菌都有效( 103年),而 拟杆菌组( 104年在RA患者的肠道。肠道菌群的细菌数量变化包括这些细菌可能密切相关MTX和缓解RA的治疗的有效性。我们的报告表明,IgA和免疫球蛋白水平 p . gingivalis显著增加从RA患者血清MTX在很长一段,建议包括MTX可能会改变肠道细菌中平衡 p . gingivalis( 20., One hundred., 105年]。如前所述,免疫抑制小鼠变得高度敏感对LPS毒性和发展严重和破坏性关节炎与单个IP注射LPS。因此,一个长时间的治疗与免疫抑制类风湿性关节炎药物可能会进一步减少RA患者的免疫功能,已经低免疫反应和风湿性关节炎预后恶化。

最近,据报道,免疫抑制剂,检查站等程序性细胞死亡1 (PD-1)和编程death-ligand 1 (PD-L1)激活T细胞可以诱导autoimmune-disease-like症状( 106年- - - - - - 108年]。然而,在中情局使用DBA / 1的老鼠,管理anti-PD-L1抗体减少关节炎的严重性和血清IL-17 IL-23水平( 109年]。另一方面,可溶性PD-1管理,发现高水平的血清或风湿性关节炎患者滑液,加剧中情局通过激活Th1和Th17细胞( 110年]。在RA患者中,功能性Th17细胞和亚群之间的平衡是改变 111年]。IL-27管理,此外,在中央情报局抑制Th17细胞的分化,中情局的严重程度降低,增加Th17积极亚群在脾脏 112年]。

激活T细胞通过抑制PD-1 / PD-L1通路与免疫抑制剂诱导autoimmune-disease-like-symptoms检查站在癌症患者,但它仍在调查如何激活通路Th17或亚群影响表型在中情局和CAIA。此外,免疫抑制剂检查站和肠道细菌之间的关系应该仔细分析。CIA和CAIA可能有用的模型来研究癌症免疫之间的关系和诱导autoimmune-disease-like症状。

 5。结论

最近,许多研究已经报道了自身免疫性疾病和肠道细菌之间的关系。许多自身免疫性疾病包括RA,这被认为是慢性疾病,常见的发病减少肠屏障功能和粘膜免疫功能。中央情报局和CAIA,关节炎的动物模型,用于多种炎症相关的研究,但不够用于研究调查菌群在关节炎的发病机制。

如本文所述,CIA和CAIA可用于研究基因的贡献背景、宿主免疫能力,细菌菌群,和肠道粘膜屏障RA的发病机制,使用许多参数不仅仅是关节炎的分数。我们相信美国中央情报局和CAIA模型及其出版协议将是有用的调查许多因素参与自身免疫性疾病,我们希望本文证明是一个有用的指南在许多疾病学习新概念。

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