广告 自身免疫性疾病 2090 - 0430 2090 - 0422 Hindawi出版公司 10.1155 / 2016/8095695 8095695 研究文章 在接受美罗华治疗的肉芽肿性多血管炎患者中，危险因素和不良事件较差地预测感染和低球蛋白血症 Besada 埃米利奥 Betterle 柯拉 骨与关节研究组 临床医学研究所 这是挪威北极大学 9037年从法国ø 挪威 uit.no 2016 18 1 2016 2016 28 09 2015 17 12 2015 2016 版权所有©2016 Emilio Besada。 这是一篇在知识共享署名许可下发布的开放存取的文章，它允许在任何媒体上无限制地使用、传播和复制，只要原始作品被适当地引用。

背景．来自挪威北部血管炎疾病登记的29例GPA患者接受了利妥昔单抗(RTX)诱导和维持。24%和31%分别有严重和慢性感染，45%有低丙种球蛋白血症，28%因低丙种球蛋白血症停止了RTX。研究的目的是使用结构统计方法检查已知的预测因子和不良事件与不良事件之间的相互作用。 方法．在主成分和冗余分析中建立了5个预测因素(年龄、环磷酰胺、RTX前总Ig和CD4/CD8比，以及RTX维持方案类型)和4个不良事件(严重和慢性感染、低γ球蛋白血症和RTX停止)的模型。 结果．这5个预测因子解释了GPA队列51%的方差。包括环磷酰胺暴露和Ig总水平在内的模型预测了最佳不良事件。然而总的Ig水平很低 R 的平方。不良事件的2个最佳组合解释了13%的预测因子和不良事件方差。只有慢性感染与所有不良事件合并相关( P ＝ 0.014 ）.低伽马球蛋白血症似乎与其他不良事件无关。 结论．在我们的GPA队列中，感染和低球蛋白血症的传统危险因素似乎很难预测不良事件。

 1.介绍

肉芽肿伴多血管炎(GPA)是一种影响中小血管的anca相关血管炎(AAV)。它经常累及上、下呼吸道和肾脏。在使用环磷酰胺之前，GPA是一种一致致命的疾病[ 1］.AAV目前的治疗标准包括大剂量糖皮质激素和环磷酰胺诱导缓解[ 2]，其次是低剂量的糖皮质激素与硫唑嘌呤或甲氨蝶呤，以维持缓解[ 3.， 4，受到利妥昔单抗(RTX)的挑战。

利妥昔单抗是一种抗CD20的嵌合单克隆抗体，可以耗尽b细胞。b细胞衰竭的机制包括抗体依赖、细胞介导和补体介导的细胞毒性以及随后的凋亡[ 5］.RTX在随机对照试验(RCT)中均有效[ 6， 7]及维持缓解期[ 8在AAV和GPA中。RTX没有增加不良事件的风险[ 6- - - - - - 8]，与CYC相比，似乎没有降低诱导期间严重感染的风险[ 9个随机对照试验)。在2项回顾性研究中，24%和41%的GPA患者在接受RTX维持治疗时出现严重感染[ 10， 11］.年龄大、CYC累积剂量、肾脏受累、CD4细胞计数低、前2 g RTX后总Ig减少似乎增加了严重感染的风险[ 10］.低γ球蛋白血症的风险似乎与CYC的使用有关[ 12- - - - - - 14]以及RTX维持方案的类型[ 14]独立于RTX累积剂量[ 13， 14］.然而，低γ球蛋白血症对GPA患者的影响似乎在研究队列之间的感染和RTX中断方面有所不同[ 11- - - - - - 14］.

为了预测诸如感染和低球蛋白血症等不良事件的风险，我们使用结构统计方法分析了患者的特征、已知预测因素和不良事件与不良事件之间的相互作用。

 2.对象和方法 2．1.特罗姆瑟队列在RTX开始时的患者特征

2004年4月至2011年9月30日期间，挪威北部血管炎疾病登记的29例GPA患者接受了RTX诱导和维持治疗。根据《赫尔辛基宣言》，所有患者在纳入时都给予了知情的书面同意。病人的特征以前已发表[ 14］.总而言之，基线时中位年龄为50岁的患者(48%为女性)有肾(59%)、肺(66%)和眼眶-声门下(62%)受累。诊断时，90%的ANCA阳性(86% PR3-ANCA)。在RTX开始时，患者的中位疾病持续时间为57个月，并接受了中位CYC总累积剂量为17 g(范围0-250)。

 2．2．治疗方案

开始RTX治疗时，每次注射1 g，间隔2周，同时给予甲基强的松龙125 mg，对乙酰氨基酚1000 mg，西替利嗪10 mg或极化胺4 mg(类风湿性关节炎方案)。由于观察到的RTX的疗效和GPA的复发性质，然后再使用RTX，要么作为每年2 g输注(2周内1 g 2次)，要么作为每两年1 g输注(每6个月1 g)。

在RTX开始后的中位49个月(19-88)期间，患者接受了中位累积RTX剂量9g(范围5-13)。在维持期间，41%的患者接受每两年1克的方案，21%的患者接受每年2克的方案，38%的患者在方案之间交替。

93%的患者中位持续时间为24个月(范围1-54)，RTX与其他免疫抑制药物(除泼尼松龙)联合使用。停用ID的时间和速度由治疗医师决定，而每日的强的松龙剂量从基线时的中位数22.5 mg逐渐减少，并以控制的方式停用。在上次访问中，59%的患者仍然使用了长期的RTX, 90%的患者停用了其他id。

 2．3.预测因素和不良事件定义

5个选择的不良事件预测因子为年龄、CYC累积剂量、总Ig和RTX前CD4/CD8比值，以及RTX维持方案类型(每RTX轮克数(Gpr))。这些预测因子以前与感染和低球蛋白血症有关[ 10， 14］.探地雷达计算为 G p r ＝ （ t o t 一个 l c u 米 u l 一个 t 我 v e R T X d o 年代 e - 2 ） / （ n u 米 b e r o f r o u n d 年代 - 1 ）.Gpr = 1的患者接受一年1 g的方案，Gpr = 2的患者接受一年2 g的方案，1 < Gpr < 2的患者在两种方案之间交替。

感染被定义为严重或慢性。严重感染包括所有需要静脉注射抗生素或住院治疗的感染。慢性感染是持续3个月或以上的有症状的局部感染，需要多种抗生素疗程。在文献中，它们也被称为低球蛋白血症继发的复发性感染[ 11］.

低球蛋白血症和低球蛋白血症导致RTX停用[ 14]定义为RTX维持期间总Ig水平小于6 g/L。低γ球蛋白血症的两个定义是必要的，不仅包括停止RTX维持的严重低γ球蛋白血症患者，也包括Ig总水平低于6 g/L的患者，这些患者或Ig暂时性下降或病程较良性[ 11］.

 ２.４.统计分析

所有的统计分析都是用R (R统计计算项目， https://www.r-project.org/)，着重于结构方法。

RTX维持期间不良事件的对应分析(CA)包括所有分类变量:性别、器官受累情况、伴发免疫抑制药物的使用情况、RTX方案类型、3类年龄(40岁以下、40 - 55岁和55岁以上)、每种免疫球蛋白类型在RTX之前的低水平和高水平(截断值由广义相加建模确定[参见补充材料中的补充文件和图S1，可在线获得 http://dx.doi.org/10.1155/2016/8095695])、CD4/CD8倒置与正常比值(以1为界值)、CYC累积剂量低与高(以中位数为界值)。

来自标准化数据的5个预测因子的主成分分析(PCA)确定了Tromsø研究队列中每个预测因子的方差和显著性。多变量分析与logistic回归，分别使用5个预测因子和2个最佳主成分分析维度，确定了解释不同不良事件的最佳模型。范围标准化后的双标图向量分析确定了预测因子和不良结果如何相互作用。

最后，我们通过冗余分析(RDA)确定了2个最佳的不良事件线性组合如何分别解释预测因素和不良事件。

 3.结果 ３．１．RTX维持期间不良事件的对应分析

在特罗姆瑟队列研究中，7名患者(24%)有严重感染，9名患者(31%)有慢性感染，8名患者(28%)因低γ球蛋白血症而停用RTX, 13名患者(45%)在RTX维持期间总Ig低于6 g/L。

在CA中，不良事件的存在和不存在被分组在地图的相反两端，除了慢性感染仍然接近中心(图) 1）.完全分离低球蛋白血症和严重感染两种类型。女性、小于55岁、无肾和肺累及、有眶-声门下累及、之前接受过较低CYC累积剂量治疗以及每年接受2g RTX方案是预防不良事件的因素(图) 1）.另一方面,作为一个男人,年龄超过55岁,与肾没有orbital-subglottic责任人,和CD4 / CD8比值< 1,之前被接受更高的幕布累积剂量,和接收RTX以外的维修方案2 g每年增加不良事件的风险(图 1）.如果男性在接受RTX之前有较低水平的IgG和IgA(相对而言)。，lower than 7.5 and 1.6 g/L) seemed to be more closely associated with hypogammaglobulinemia than severe infections (Figure 1）.

RTX维持期间不良事件的对应分析。置信区间:慢性感染;DH:低γ球蛋白血症导致RTX停用;HG:低球蛋白血症，总Ig < 6 g/L;SI:严重感染。No_CI:无慢性感染;No_DH:无低γ球蛋白血症导致RTX停用;No_HG:无低γ球蛋白血症，总Ig < 6 g/L;No_SI:无严重感染。1:男性; 2: women; 3: kidney involvement; 4: no kidney involvement; 5: lung involvement; 6: no lung involvement; 7: orbital and subglottic involvement; 8: no orbital and subglottic involvement; 9: use of MTX during RTX; 10: no MTX use; 11: use of AZA during RTX; 12: no use of AZA; 13: use of MMF during RTX; 14: no use of MMF; 15: RTX maintenance with the 2 g annually regimen; 16: other maintenance regimes; 17: age under 40 y at baseline; 18: age between 40 and 55; 19: age over 55 years; 20: low IgG level prior RTX; 21: high IgG prior RTX; 22: low IgA level prior RTX; 23: high IgA prior RTX; 24: inverted CD4/CD8 ratio prior RTX; 25: normal ratio prior RTX; 26: low CYC cumulative dose; 27: high CYC cumulative dose.

 ３.２．5个预测因子的主成分分析

PCA在研究队列中发现了一个异常值(图) 2）.离群值代表的是既往接受250g CYC RTX的老年患者。5个预测因子的最佳线性组合解释了研究队列51%的方差。除RTX前Ig总水平外，所有预测因子在PCA中均有显著性差异(见图) 2）.

RTX维护过程中五个预测因素的主成分分析。数据标准化。 P 价值观和 R 每个预测因子的平方在所包含的表中给出。1-29:患者研究编号;年龄;CYC:环磷酰胺累积剂量;Gpr:每轮RTX克;Ig:免疫球蛋白既往利妥昔单抗总水平;大鼠:CD4/CD8比利妥昔单抗。

 ３．３．不良事件的多变量分析 3.3.1。严重的感染

在研究队列中，CYC累积剂量和年龄是严重感染的最强预测因子。年龄大于10岁或接受10克以上CYC的患者，严重感染的风险增加了一倍以上，尽管这仅对CYC累积剂量有显著影响( P ＝ 0 ． 011 )(图S2和表S1)。

 3.3.2。慢性感染

慢性感染最强的预测因子是CD4/CD8在RTX前的比值。在RTX之前，比率每增加0.2，慢性感染的风险就增加14%，尽管这没有发现显著性( P ＝ 0 ． 210 )(表S2)。

 3.3.3。低伽马球蛋白血症定义为总Ig < 6 g/L

在研究队列中，CYC累积剂量和RTX前总Ig水平是低伽马球蛋白血症最强的预测因子。多接受10克CYC和总Ig水平降低1 g/L，低γ球蛋白血症的风险分别增加了51%和67%，尽管这只在RTX前发现对总Ig水平有显著影响( P ＝ 0 ． 044 )(图S3和表S3)。

 3.3.4。低球蛋白血症导致停药

单变量分析中最强的预测因子是CYC的累积剂量，尽管它并不显著( P ＝ 0 ． 137 )(表S4)。预测因低γ球蛋白血症而停用的最佳模型包括CYC累积剂量和RTX前总Ig水平(图S4)。总Ig每减少1 g/L，因低γ球蛋白血症而停药的风险就增加54%，CYC累积剂量每增加10 g，因低γ球蛋白血症而停药的风险就增加30%，尽管这些风险都不显著(表S4)。

 3．4．使用范围标准化的5个预测因子的主成分分析结果

严重感染、低球蛋白血症和因低球蛋白血症而停止RTX的载体在PCA中具有相同的方向(图) 3.）.第2个载体几乎重合，而因低γ球蛋白血症而停止RTX的载体正朝向慢性感染载体(图) 3.）.年龄越大，接受更高剂量的CYC, RTX前较低的比例和总Ig水平，以及每两年1 g的方案似乎增加了严重感染和低γ球蛋白血症的风险(图) 3.）.

使用5个预测因子的主成分分析的不良事件二维双标图。置信区间:慢性感染;CYC:环磷酰胺累积剂量;卫生署:因低丙种球蛋白血症而停药;Gpr:每轮RTX克;HG:低伽马球蛋白血症定义为总Ig < 6 g/L;Ig:免疫球蛋白既往利妥昔单抗总水平;大鼠:CD4/CD8比利妥昔单抗;SI:严重感染。

 3．5．使用不良事件最佳线性组合的预测因素和不良事件的冗余分析

严重和慢性感染、低丙种球蛋白血症和因低丙种球蛋白血症而停用药物共同解释了5个预测因子平均12.6%的方差(图) 4）.不良事件仅能显著解释RTX前总Ig的方差(图) 4）.有趣的是，CYC总累积剂量和RTX前Ig总水平的矢量在RDA中具有相同的方向。

使用两种最佳结果组合对五种预测因子进行冗余分析。 P 价值观和 R 每个预测因子的平方在所包含的表中给出。年龄:利妥昔单抗启动时的年龄;CYC:环磷酰胺累积剂量;Gpr:每轮RTX克;Ig:免疫球蛋白既往利妥昔单抗总水平;大鼠:CD4/CD8比利妥昔单抗;重度I:严重感染。

两种最佳的不良事件组合解释了4种不良事件平均12.5%的方差(图) 5）.在RDA中只有慢性感染的风险被发现是显著的。定义为总Ig < 6 g/L的低γ球蛋白血症载体与其他结果有不同的方向(图) 5）.

冗余分析的结果使用两个最好的组合的结果。 P 价值观和 R 每个结果的平方显示在包含的表格中。置信区间:慢性感染;卫生署:因低丙种球蛋白血症而停药;HG:低伽马球蛋白血症定义为总Ig < 6 g/L;SI:严重感染。

 4.讨论

5个预测因子模型解释了51%的队列方差，尽管这对RTX之前的总Ig水平不显著。除慢性感染外，RTX前CYC和总Ig水平是不同不良事件的重要预测因子。然而，两种最佳不良事件组合解释了13%的预测因子和不良事件的方差，仅在RTX前总Ig水平和慢性感染上显著。

RTX前Ig总水平似乎是RTX维持期间不良事件的最重要预测因素。然而，使用总Ig水平预测不良事件可能是有问题的，因为固有的大的预测间隔与低相关 R 平方，在我们的队列中观察到。CYC累积总剂量是严重感染和低球蛋白血症的重要预测因子。由于预测间隔时间更短，它似乎在检测有不良事件风险的患者方面更可靠。然而，CYC总累积剂量和RTX前总Ig水平在联合不良事件方面密切相关。

RTX维持方案的类型并不是不良事件的强预测因素;然而，它是一个可改变的因素，就像CYC的总累积剂量一样。诸如性别和器官受损伤等分类变量未用于建模结果，在预测RTX维持期间的不良事件时仍然很重要。

与预测因子相比，慢性感染似乎与严重感染和因低球蛋白血症而停用更相关。这5个预测因子没有成功模拟慢性感染的风险，而在结局分析中，慢性感染与不良事件显著相关。

在研究队列中，低γ球蛋白血症、因低γ球蛋白血症而停止用药和严重感染似乎密切相关，而在结果分析中，低γ球蛋白血症与停止RTX和严重感染无关。低丙球蛋白血症定义为低水平的免疫球蛋白或总搞笑水平可能缺乏特异性与严重感染和停药相比由于低丙球蛋白血症,因为有一半的病人接受RTX飘忽不定的免疫球蛋白浓度时间剖面在一项研究[ 15］.另一种可能的解释是不同不良事件发生的时间，因为短暂性低球蛋白血症可能在RTX治疗早期发生[ 15]，而导致RTX停用的低伽马球蛋白血症通常发生在较晚的时候[ 14］.

在我们的GPA患者队列中，预后与预测因子和单个不良事件的相关性较差，这使得医生很难对患者的风险进行单独分层。为了使风险分层更加复杂，一些不良事件要么缺乏特异性，要么与预测因子无关。当医生无法预测不良事件时，限制CYC累积剂量和限制b细胞耗损次数等可调整因素在治疗GPA患者时非常重要。显然需要更多的研究来澄清RTX治疗的时间，以及剂量，因为诱导时较低的RTX剂量[ 16， 17]及维修期间[ 8在AAV/GPA中也很有效。

 5.结构统计分析的主要发现

这5个预测因子解释了特罗姆瑟GPA队列51%的方差。

总Ig是不良事件的一个强有力的预测因子，但由于预测间隔较大，因此不可靠。

最佳的2种结局组合仅解释了所有5个预测因子和所有4个不良事件的13%的方差。

结果分析中CYC总累积剂量和RTX前Ig总水平的矢量方向一致，提示2个预测因子密切相关。

在结果分析中，因低球蛋白血症而停止RTX的载体与严重感染的载体具有相同的方向。这2个不良事件密切相关，与低球蛋白血症(总Ig < 6 g/L)相反。

没有慢性感染的预测因子。慢性感染仅与不良事件显著相关。

 利益冲突

作者声明没有利益冲突。

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