广告 自身免疫性疾病 2090 - 0430 2090 - 0422 Hindawi出版公司 613157年 10.1155 / 2014/613157 613157年 研究文章 慢性暴露于口腔病原体和自身免疫反应在急性冠状动脉壁血栓 Burazor 伊凡娜 1 http://orcid.org/0000 - 0003 - 2925 - 9334 Vojdani 贵族 2 波拉德 k .迈克尔。 1 心脏病学部门 康复研究所 Sokobanjska 17 11000年贝尔格莱德 塞尔维亚 2 Immunosciences实验室公司 洛杉矶CA 90035 美国 immunoscienceslab.com 2014年 25 2 2014年 2014年 26 11 2013年 18 01 2014年 20. 01 2014年 25 2 2014年 2014年 版权©2014伊凡娜Burazor和贵族Vojdani。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

背景。被假定各种感染性代理可能激活免疫反应作为动脉粥样硬化进程的一部分。我们旨在调查慢性暴露于口腔病原体之间的相互关系和急性冠状动脉壁血栓患者免疫炎症反应。 患者和方法。从塞尔维亚研究包括了200名参与者:100例急性心肌梗死(MI),和100年的年龄,sex-matched控制。口腔厌氧菌、需氧菌抗体测定以及内皮细胞自身抗体,beta 2糖蛋白,血小板糖蛋白IIb / iii a和anticardiolipin。白细胞介素- 6 (il - 6)和c反应蛋白(CRP)测量。 结果。平均血清抗体口腔厌氧菌MI患者往往要高于0.876±0.303和0.685±0.172, P < 0.001 )。同样,在患者对口服需氧菌抗体水平显著不同的控制。内皮细胞抗体,beta 2糖蛋白,血小板糖蛋白IIb / iii a anticardiolipin CRP和il - 6在病人高度升高。口腔细菌抗体的水平显示线性相关与组织抗体,c反应蛋白和il - 6。 结论。抗体反应慢性口腔细菌感染和宿主的免疫反应对他们可能负责组织抗体和生物标记物的高度参与的炎症急性冠状动脉血栓形成发展。

 1。介绍

它最近被假设各种传染病、细菌和病毒都可能激活vessel-associated白细胞或免疫反应在动脉粥样硬化过程。研究也表明一个强大的可怜的牙齿健康和心血管疾病之间的联系( 1- - - - - - 3]。在某些情况下,牙齿的存在与否和驻留在他们的细菌可能是引发脑血管和心血管疾病的危险因素,如心肌梗死。几个假说可以解释这个场景,其中无症状菌血症可能扮演一个角色。我们的身体表面被超过殖民地<年代up>12细菌。极小比例的这些细菌进入我们的基础组织,迅速派出了人体的免疫反应( 4- - - - - - 7]。细菌,通常 链球菌sanguis, oralis,和 消化链球菌属anaerobius,出现在口腔和被认为进入血液的创伤一样平淡的口腔卫生的操作 8]。这些菌血症可能感染网站潜在的心脏瓣膜的病理变化 9, 10]。受损的心脏瓣膜,附着细菌很快成为嵌入式和保护在新形成的血栓或血小板植被。因此,链球菌的初始粘附能力和快速诱导血栓形成在临床疾病可能更致命。多达一半的例细菌性心内膜炎归因于草绿色链球菌, 美国sanguis确认为向量频繁的三到四倍 美国oralis( 11, 12]。这种联系可能反映了大部分口腔微生物的菌群,这些菌血症的频率相比,那些来自其他器官和组织。感染的特异性也反映了这些细菌的特殊毒性特征。 普氏菌Porphyromonas gingivalis,中间物,和 拟杆菌forsythus是革兰氏阴性小罗勒质量直接负责专性厌氧细菌和牙周炎的形成。这些细菌通常分泌褐黑色颜料,形成殖民地当他们在血琼脂平板用于繁殖栽培。这些细菌是机密的 拟杆菌属直到1988年和1990年,当他们重新分类 Porphyromonas和 普氏菌属,分别按照新的分类策略由沙和柯林斯 13, 14]。

这些厌氧细菌,会同兼性厌氧细菌等 链球菌上面提到的,会导致影响各种组织类型的混合感染,包括关节和心脏 15- - - - - - 20.]。大量的毒性因素包括菌毛、降解酶,胞外胶囊,和非典型脂多糖;这些因素,通过各种机制的行动,包括模仿或citrullination活动,可以对各种组织诱导炎症和自身免疫抗原( 21- - - - - - 23]。

例如,免疫映射使用循环citrullinated图书馆 α烯醇酶肽导致B-cell-dominant识别的抗原决定基的氨基酸组成5 - 21日 α烯醇酶(KIHAREIFDSRGNPTVE) arginine-9 arginine-15 citrullinated, 82%相似的序列 p . gingivalis( 24]。与citrullinated人类和免疫 p . gingivalis α烯醇酶和纤维蛋白原citrullinated原因相似的病理人性化DR4转基因小鼠。这种机制可能是由不同的细胞因子的释放和前列腺素类,如interleukin-1 (il - 1)、白介素、肿瘤坏死因子-α,引发 ( 肿瘤坏死因子- α ) 、前列腺素E2和不同基质金属蛋白酶(MMP)。这些细菌和代谢产物释放超出当地潜在致病性可能传播系统,直接或间接地影响动脉粥样化病理生理学。除了增加细胞因子生产,革兰氏阴性细菌也可能刺激血凝过快,单核细胞激活,激活通过释放和肝脏急性期蛋白,如高敏c反应蛋白(hs-CRP) [ 4]。这重复的系统性接触口头派生的细菌,细菌木糖醇,和系统性炎症最终会直接和/或间接影响血管壁,诱导内皮功能障碍。

本研究的目的是探讨潜在的慢性暴露于口腔病原体之间的相互关系,对他们产生的抗体,海拔在标记的免疫炎症反应的水平在急性心肌壁血栓患者。

 2。材料和方法 2.1。研究人群

这项研究包括200名参与者从塞尔维亚,其中100人承认由于急性心肌梗塞的病人。100岁,sex-matched控制。患者组,急性心肌梗死的诊断是基于证据的心肌坏死临床符合急性心肌缺血( 25]。入选标准为对照组没有已知的冠状动脉疾病(以前的稳定或不稳定心绞痛以及以前的心肌梗死)或颈动脉疾病;最初的心电图(ECG)是记录确认没有冠状动脉疾病。组患者的排除标准和控制伴随的扩张型心肌病,心脏瓣膜病、心房纤颤、大手术或创伤在前几个月。所有患者和控制与已知或怀疑血栓性疾病、全身性疾病、自身免疫性疾病、败血症,酒精肝疾病,慢性阻塞性肺疾病,急性呼吸道感染,目前前三周内感染的病因或感染,恶性肿瘤和炎症性疾病也被排除在外。研究参与者被问及冠状动脉疾病(CAD)的风险因素,也就是说,吸烟状况、家族史的CAD、高血压、血脂异常、糖尿病。

大多数的研究参与者是男性(60%的患者和58%的控制, P = n 。 年代 )。病人的平均年龄是59.42年和59.03年的控件( P = n 。 年代 )。

调查符合赫尔辛基宣言中概述的原则。签署知情同意或目睹了口头知情同意是获得所有患者和健康对照组按照医学伦理审查委员会的指导教师Nis大学批准这项研究协议。

 2.2。细菌抗原的制备

需氧菌或兼性厌氧菌(口语 链球菌sanguis, 链球菌oralis, 消化链球菌属anaerobius)和口腔专性厌氧菌( Porphyromonas gingivalis, 普氏菌媒介物, 拟杆菌forsythus)从美国购买类型文化集合(美国马里兰州罗克维尔市)和培养根据前面描述的方法( 8, 9]。总之,细菌生长在不同的媒体和文化是孵化48第35 - 37 - 72 h°C。纯度是评估通过菌落形态、革兰氏染色剂。细菌被离心收获在日志后期阶段在10000克15分钟,然后洗两次为0.15 M氯化钠。使用超声发生器细菌的细胞溶解,溶解产物的分离之后,用于涂料的蛋白质浓度测定和ELISA板和抗体测定。

 2.3。血清抗体测定,酶联免疫吸附试验(ELISA)

Pathogen-specific抗体被酶联免疫测定用数量来表示。井的微量滴定板涂有100人 μL的细菌抗原(10的浓度 μ在0.1 g / mL的碳酸盐缓冲,pH值9.6)。一夜之间,盘子被孵化在4°C,然后用200洗了三次 μL Tris-buffered盐水(TBS)含0.05%渐变20,pH值7.4。非特异性结合的免疫球蛋白预防通过添加2%牛血清白蛋白(BSA)磷酸盐(PBS)和孵化一夜之间在4°C。

盘子都洗如上所述,然后血清样本稀释1:200年0.1 PBS渐变含有2% BSA添加复制在室温下井和孵化1 h。盘子都洗了,然后碱性磷酸酶山羊反人类免疫球蛋白g F (ab′) 2片段(KPI,马里兰州)的最佳稀释1:400年的血清稀释剂添加到每个好;盘子被孵化一个额外的1 h在室温下。与TBS-Tween缓冲洗五次后,酶反应是通过添加100年开始 μL的paranitrophenylphosphate 0.1毫升二乙醇胺缓冲MgCl 1毫克/毫升含有1毫米<年代ub>2和叠氮化钠的pH值9.8。反应是停止了45分钟后,50 μL 1 N氢氧化钠。光密度(OD)在405 nm读通过微量滴定读者。检测非特异性结合,几个控制井包含所有试剂除人类血清,或井被涂上一层HSA紧随其后的人类血清和所有其他试剂用于特异性的抗原抗体反应。

 2.4。自身免疫和免疫标记

我beta 2糖蛋白抗体(免疫球蛋白)使用ELISA方法测定(美国Calbiochem拉霍亚,CA,猫# B59407)。Anticardiolipin抗体测定使用检测组件从σ,猫# P1867。beta 2糖蛋白我Antiendothelial细胞,抗血小板糖蛋白IIb / iii a每个ELISA抗体(免疫球蛋白)是衡量涂层板一个 μ克的纯抗原的血清紧随其后。ELISA节描述的所有额外的步骤。

 2.5。炎症标记物

水平的il - 6和hs-CRP测量使用包生产的诊断产品公司,洛杉矶CA, IMMULITE自动化免疫测定分析仪。IMMULITE系统利用assay-specific抗体——或者antigen-coated塑料珠子为固相,碱性磷酸酶标记试剂,化学发光底物。IMMULITE系统自动化整个分析过程。光发射是由光电倍增管测量,计算结果为每个示例使用不同的校准器和控制。

建立参考实验室进行测试的范围从0.7到4.6 pg / mL il - 6,从0到1 mg / dL hs-CRP。值高于建立参考范围被标记为正。

 2.6。统计分析

正态分布的连续变量表示为均值±标准差。分析正常的连续变量与Kolmogorov-Smirnov执行测试。由未配对检验组之间的差异进行评估 t 以及和Mann-Whitney U 测试和 χ 2 测试被用于离散变量。相对危险度(RR),比值比(或),和95%可信区间(CI) RR或计算。

连续变量之间的相关性进行了分析与双向皮尔逊相关测试。Hs-CRP水平并非线性性质的。统计需求,因此,为了满足hs-CRP对数转换进入分析之前。显著的差异被认为是重要的如果能够拒绝零假设> 95%的信心。所有 P 价值观是双尾。PASW 18.0统计软件包是用于所有计算。

 3所示。结果 3.1。急性心肌梗死患者的临床特征

在这项研究中,我们测量了口腔病原体的抗体水平以及内皮细胞抗体,beta 2糖蛋白,血小板糖蛋白IIb / iii a anticardiolipin抗体,和炎症标记物如hs-CRP和白介素6、心肌梗死患者的血液样本,相比他们的水平相同的抗体和标记样本对照受试者。

表 1概述了急性心肌梗死患者的临床特征。平均值的收缩压 132年 ± 35.98 毫米 Hg。病人在医院花了一段时间的 10.8 ± 5。4 天完成治疗。

急性心肌梗死患者的特征。

特征 (%)
心电图异常在入口
ST段抬高 45
无ST段抬高 55
收缩压,毫米汞柱
< 120 32.4
120 - 139 21.6
140 - 159 15.4
> 160 30.6
意思是(SD) 132年 ± 35.98
舒张压,意味着(SD),毫米汞柱 79年 ± 23.33
心率、心跳/分钟
< 70 16.3
70 - 89 38.7
90 - 109 36.9
> 110 8.1
意味着(SD),毫米汞柱 22.73
以前的疾病
以前的小姐 29.7
以前的冠脉搭桥 17.1
阿司匹林在入学之前 34.2
呆在医院的时间,意味着(SD) 10.8 (5.4)
LVEF,意味着(SD) 54.4 (13.30)
LVEF < 40 16 (16.2)
新的事件 19.6

心电图:心电图;英国石油(BP):血压;心肌梗死:心肌梗塞;介入治疗:冠状动脉旁路移植术;LVEF:左心室射血分数。值%,除非另有指示。

 3.2。口腔病原体的抗体

免疫球蛋白抗体口腔厌氧菌具有高度出现在急性冠状动脉壁血栓患者。总共88%的心血管疾病患者抗体升高上面的控件,如图 1;相对危险度为1.33(1.13 - 1.56)95%可信区间。

比较口服免疫球蛋白抗体水平的研究参与者中厌氧菌。

总体而言,血清免疫球蛋白抗体的平均OD口腔厌氧菌往往是冠状动脉疾病患者罹高于那些没有( 0.876 ± 0.303 OD和 0.685 ± 0.172 , P < 0.001 )(表 2) 。

口腔病原体抗体的研究参与者。

口腔病原体(细菌) 研究参与者 的意思是 SD 95%可信区间 P
下界 上界
口腔厌氧菌(OD) 病人 0.876 0.303 0.662 1.035 < 0.001
控制 0.685 0.172 0.569 0.715
口服需氧菌(OD) 病人 0.996 0.323 0.768 1.226 < 0.001
控制 0.769 0.239 0.622 0.873

口腔需氧菌免疫球蛋白抗体具有高度出现在急性冠状动脉壁血栓患者。总共86%的患者抗体检测相比,52%的控制,RR 1.65 (1.34 - 2.02;95%可信区间(图) 2)。

比较口服免疫球蛋白抗体水平的研究参与者中需氧菌。

血清免疫球蛋白抗体口服需氧菌的平均OD往往是冠状动脉疾病患者罹高于那些没有( 0.996 ± 0.323 OD和 0.769 ± 0.239 OD和 P < 0.001 )(表 2)。

 3.3。自身免疫和炎症

受试者急性冠状动脉壁血栓表现出很强的自身免疫反应与海拔antiendothelial细胞免疫球蛋白抗体组(分别为45%和23%,业主的2.73,95%可信区间为-5.04或1.48,RR 1.95, 95% CI RR 1.28 - -2.97, χ 2 = 3.14 , P = 0.001 ,图 3。

比较免疫球蛋白水平的抗体抗原与自身免疫激活和炎症标记物的研究参与者。

平均血清antiendothelial细胞免疫球蛋白抗体 0.684 ± 0.211 OD的病人和 0.598 ± 0.193 OD在控制, P = 0.004 (表 3)。

研究参与者的自身抗体。

自身抗体 集团 的意思是 南达科他州。 95%可信区间 最低 最大 P
下界 上界
Antiendothelial细胞(OD) 病人 0.684 0.211 0.509 0.579 0.229 0.955 0.004
控制 0.598 0.193 0.444 0.494 0.215 0.775
β2 -糖蛋白我(OD) 病人 0.665 0.344 0.595 0.1735 0.242 2.266 0.003
控制 0.540 0.205 0.499 0.582 0.280 1.437
血小板糖蛋白IIb / iii a (OD) 病人 0.351 0.100 0.331 0.372 0.225 0.718 0.001
控制 0.306 0.074 0.290 0.321 0.176 0.499
Anticardiolipin (OD) 病人 0.552 0.180 0.515 0.589 0.228 1.161 0.001
控制 0.415 0.097 0.396 0.435 0.237 0.704

同时,anti-beta-2糖蛋白抗体免疫球蛋白被发现在25%的急性冠状动脉壁血栓患者相比,8%的控制(或3.91,95%可信区间1.67 - -9.18,RR 3.12, 95% CI RR 1.48 - -6.59, χ 2 = 2.992 , P < 0.001 );参见图 3。平均血清浓度如表所示 3。

抗体血小板糖蛋白IIb / iii a中发现53%的患者和12%的控件(或8.26,95%可信区间4.02 - -16.98,RR 4.41, 95% CI RR 2.51 - -7.74, χ 2 = 5.18 , P < 0.001 ),图 3。

Anticardiolipin抗体被发现在45%的患者和28%的控件(或2.10,95%可信区间为-3.78或1.16;相对危险度1.6,95%可信区间为RR 1.09 - -2.35, χ 2 = 2.43 , P < 0.001 )。浓度组间显著不同,如表所示 3。

我们的研究显示,46%的患者循环il - 6的水平升高。据统计,这一比例显著高于控制(只有4%),( χ 2 = 5.53 , P < 0.001 ;比值比(或),20.44;(95% CI, 6.57 - -59.88);RR 11.5 (4.3 - 30.7)。il - 6的浓度明显高于病人相比,对照组(9.38 pg / mL(2.00 - -18.85)和1.5 pg / mL (1.2 - -1.8), P < 0.001 )。

病人和对照组有显著区别的c反应蛋白;51%的患者c反应蛋白高于参考值范围控制的16%相比, χ 2 = 4.65 , P < 0.001 、RR 3.18(1.95 - -5.49): 5.46(2.81 - -10.63)(图 3)。这个炎症标记的值为2.67 mg / dL(0.384 - -20.895)和0.225 mg / dL的病人(0.075 - -0.623)的控制, P < 0.001 。

口腔厌氧菌及需氧菌抗体显示强烈的自身免疫和不同的参数显著相关,免疫和炎症。皮尔森是线性相关,相关系数( r ), P 值如表所示 4和 5。

相关性口腔厌氧菌免疫球蛋白与自身免疫和炎症的不同参数。

自身抗体和炎症 口腔厌氧菌的抗体(免疫球蛋白)
r P
Antiendothelial细胞 0.541 0.01
Anti-beta 2糖蛋白 0.459 0.01
抗血小板糖蛋白IIb / iii a 0.499 0.01
Anticardiolipin 0.647 0.01
白介素- 6 0.199 0.01
hs c反应蛋白 0.229 0.01

r 系数的相关性。

相关性口腔需氧菌免疫球蛋白与自身免疫和炎症的不同参数。

自身抗体和炎症 口服需氧菌抗体(免疫球蛋白)
r P
Antiendothelial细胞 0.547 0.01
Anti-beta-2糖蛋白我 0.443 0.01
抗血小板糖蛋白IIb / iii a 0.546 0.01
Anticardiolipin 0.686 0.01
白介素- 6 0.180 0.01
hs c反应蛋白 0.149 0.01

r 系数的相关性。

 4所示。讨论

我们理解急性血栓性并发症的动脉粥样硬化的发病机制近年来日益扩展。我们现在了解到许多急性血栓性冠状动脉遮挡不一定导致动脉严重狭窄的网站。这区别病变与腔直径挑战我们传统的依赖冠状动脉解剖( 26- - - - - - 29日]。壁血栓的主要决定因素是急性缺血性心血管疾病如心肌梗死和中风。因此,它的理解是至关重要的,使目标的发展和更有效的治疗方法。虽然在脂类代谢相关部分改变,动脉粥样硬化主要是现在被认为是免疫介导性疾病( 30.]。

免疫系统的作用和自身免疫反应在动脉粥样硬化似乎是双重edged-sword,其中一些被proatherogenic,而其他人可以antiatherogenic取决于阶段长期动脉粥样硬化的过程。

我们的研究的目的,旨在探讨慢性暴露于口腔病原体之间的潜在关系,产生的抗体,和海拔高度的水平标记免疫炎症反应在急性,紧急,救生急性心肌壁血栓患者临床设置。

我们的研究结果表明,免疫球蛋白抗体口腔病原体(口服需氧菌或兼性厌氧菌)和口腔专性厌氧菌是高度出现在急性心肌梗死患者,建议高暴露于慢性感染。在搜索文献,我们发现最近提出,慢性感染(细菌 幽门螺杆菌, 衣原体肺炎、和牙周炎和其他很多)的发展可以促进粥样斑直接(内皮损伤、入侵内皮细胞和血小板聚集)或间接(生产脂多糖抗体、细胞因子和免疫系统的功能障碍)( 31日]。

为了应对感染(如口腔细菌等),免疫系统跳进行动,部署细胞以及抗体以识别和消灭侵略者。浆细胞和B细胞产生的抗体分子的“敌人”——传染病。然而,由于这些传染性病原体分子拟态或抗原相似性和人体组织结构,遗传易感个体,人体免疫系统的组成部分目标人的一个或多个类型的组织,这可能会导致自身免疫( 18, 32, 33]。

把这些放在一起,证据表明,感染诱导自身免疫中发挥关键作用。传染性病原体导致自身免疫是如何的问题仍然是临床和基础研究人员感兴趣的和免疫学家( 18]。

在许多情况下,这不是一个单一的感染,而是“感染负担”从童年负责诱导自身免疫( 18]。因此,对自身免疫性口腔病原体也可以给他们的贡献。

这方面的一个例子的情况下anti-phospholipid (aPL)综合症,anticardiolipin和anti-beta-2糖蛋白我致病性检测到抗体。在系统性红斑狼疮(SLE)患者或antiphospholipid综合症,血清复合物和anti-beta-2 glycoprotein-I-oxidized-LDL复杂的自身抗体升高( 34, 35]。同样,这种复合物和血液中发现的抗体的患者血管并发症,如心肌梗死、不稳定心绞痛,与动脉血栓形成密切关联。

我们的研究结果表明,anti-beta-2糖蛋白抗体和anticardiolipin抗体(acl)可以发现患者的心肌梗死。

类似的病例对照研究数据证明acl的协会与中风和急性心肌梗塞 32, 36]。作者还发现,免疫球蛋白/ IgM / IgA aCL和IgA anti-beta-2糖蛋白我与缺血性中风的风险增加相关,动脉血栓形成,动脉粥样硬化免疫过程中,急性心肌梗塞,和周围性血管疾病 36]。虽然确切的机制仍然未知,anti-beta-2糖蛋白我被认为与β2-glycoprotein内皮细胞膜和诱导炎症反应( 37]。

Artenjak et al。 38]报道nonautoimmune aPL和心血管风险之间的关联设置。总的来说,这些结果没有展示一个清晰的aPL和急性心血管事件之间的联系。

Beta-2-glycoprotein我存在在血液中高浓度流和所表达的许多细胞群,包括内皮细胞、淋巴细胞和单核细胞。不仅结合负带电分子,包括磷脂、肝素,和oxLDL,还激活血小板表面和凋亡细胞的膜 39- - - - - - 43]。在我们的研究人群中,这些自身抗体在急性心肌梗死患者。一个应该记住,antiendothelial细胞抗体可能导致血管炎作为自体免疫反应的一部分。这是一个异构的抗体。血液中免疫球蛋白抗体高度现在也系统性红斑狼疮患者血清和可能调解免疫损伤血管壁。

最后,显著提升水平的il - 6、CRP和内皮细胞抗体表明炎症由口腔病原体壁血栓的发展中起着重要作用[ 44- - - - - - 48]。

 5。结论

结合以上数据,看来口腔病原体,通过释放毒素,似乎能够诱导宿主蛋白质的变化。这些可以被免疫系统,引发炎症过程与atherosclerosis-acute心肌梗死的临床表现。这和其他immunopathogenic机制需要进一步阐明。

 利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

 确认

提交结果的一部分研究协议为博士论文的标题“急性冠状动脉综合征的传染性病原体的作用”,提出了大学医学院Nis Nis和临床中心,塞尔维亚,Burazor博士的雇主。博士论文是成功地进行了辩护。Burazor博士想要感谢贵族Vojdani教授和他的员工所有的帮助和支持。

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