广告 自身免疫性疾病 2090 - 0430 2090 - 0422 Hindawi出版公司 617213年 10.1155 / 2012/617213 617213年 评论文章 热休克蛋白70的免疫抑制活性 http://orcid.org/0000 - 0003 - 1163 - 7878 Stocki 帕维尔 1、2 迪金森 安妮·M。 1 Geraci 菲比安娜 1 血液病学的科学 细胞医学研究所 纽卡斯尔大学 纽卡斯尔NE2 4 hh 英国 ncl.ac.uk 2 生物化学系 医学科学建设 多伦多大学 国王学院1圈 多伦多 在 加拿大 m5 1 a8 utoronto.ca 2012年 17 12 2012年 2012年 11 06 2012年 23 10 2012年 19 11 2012年 2012年 版权©2012 Pawel Stocki和安妮·m·迪金森。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

热休克蛋白70 (HSP70)曾被描述为一种强有力的抗肿瘤疫苗。肿瘤的机制依赖于能力派生HSP70与抗原肽,,当交叉呈现,引起T细胞介导的抗肿瘤反应。随后,HSP70是错误地描述为一个强大的先天免疫佐剂,虽然暴露了实验方法的错误,和重组HSP70标本与内毒素污染,问题仍然对这件事。在这里我们只审查出版物,谨慎处理HSP70的内毒素污染问题,以揭示真实的免疫蛋白的功能。因此,“无内毒素”HSP70刺激巨噬细胞,并将抗原肽装甲运兵车,这有效地' T细胞介导抗肿瘤反应。相反,HSP70具有强大的抗炎功能如下:调节T细胞反应,减少刺激DCs的能力,诱导免疫抑制调节性T细胞的发展。这些活动是进一步与肿瘤的免疫逃避机制和参与免疫反应性自身免疫性疾病的调制和transplant-related临床条件。因此,HSP70免疫调节的作用是新兴的,相反是预期。

 1。肿瘤特异抗原和热休克蛋白

众多领域的最新进展HSP-mediated免疫调节灵感来自帕拉斯利瓦斯塔瓦的工作。斯利瓦斯塔瓦先进领域的初步观察肿瘤免疫和HSP-mediated肿瘤特异免疫疗法的发展做出了巨大贡献。然而,原始研究日期早在1905年当出彩和Baeslack发现血清从一只老鼠,从移植肿瘤自发恢复,可以产生抗肿瘤免疫当注入另一个相同的纯系小鼠肿瘤( 1]。从那时起,科学家们一直在寻找“免疫物质,”作为一个潜在的抗肿瘤治疗。总值1943年调查免疫抵抗肿瘤使用methylcholanthrene诱导肉瘤(MC-Sa)小鼠模型,他称之为“肉瘤1”( 2]。总值皮内注射的细胞悬液“肉瘤1”成一个近交品系的小鼠( 2)和那些老鼠,从移植肿瘤自发恢复,获得抗肿瘤的后续尝试“肉瘤1”感应( 2]。然而,接种小鼠只有抵抗“肉瘤1”和不耐自发的乳腺肿瘤( 2]。1957年Prehn总值和主要使用一个类似的模型( 2),生成大量的小鼠MC-Sa肉瘤( 3]。在类似的实验中他们发现,老鼠,自发地从肿瘤中恢复过来,获得抗同一MC-Sa肿瘤,而不是其他MC-Sa肿瘤( 3]。几年后,在1960年,克莱因等人报道,辐照肿瘤细胞可以用来诱导免疫但只有相同的肿瘤细胞被[ 4]。此外,同一作者表明,免疫也使用时有效无关的鼠标线( 4]。

在接下来的几年里研究集中在识别“免疫物质,”目前被称为肿瘤特异抗原(tsa)。1982年杜布瓦等人孤立TSA,当用于免疫,诱导阻力后续肿瘤移植。这种蛋白质75 kDa纯化从两个不同的鼠标MC-Sas,冰毒和CI-4 [ 5]。抗体对75 kDa TSA纯化从冰毒被证明也认识到75 kDa TSA CI-4 [ 5]。有趣的是,75 kDa TSA隔绝冰毒对冰毒肿瘤诱导保护但不反对CI-4或其他肿瘤( 5]。以同样的方式75 kDa TSA纯化从CI-4诱导阻力只有CI-4肿瘤( 5]。虽然从未被证实,蛋白质的大小及其特征表明,75 kDa TSA实际上HSP70。之后,斯利瓦斯塔瓦等人识别糖蛋白96 kDa (gp96)作为另一个TSA ( 6]。后gp96很明显是一个非常保守的蛋白质,和不能诱导肿瘤特异反应本身的想法gp96作品作为抗原载体出现( 7]。几年后,在一组类似的实验中,HSP70被证明产生抗肿瘤免疫,活动是完全依赖于相关的肽和不是蛋白质本身( 8]。抗肿瘤反应的过程,是由HSP免疫、进一步归因于十字架表示( 9]。相应的热休克引起这样的反应,必须绑定到MHC抗原表位或者纯化抗原决定基前体。的确,我们的分析相关的HSP70肽显示类MHC I和II级的存在抗原决定基前体绑定到纯化HSP70 ( 10, 11]。依照我们的观察HSP70将不仅与MHC类我还有类II抗原表位,是以前的观测显示CD8的重要性+和CD4+细胞HSP70介导抗肿瘤反应( 12]。

 2。发脾气对促炎HSP70的函数

在2000年代早期肿瘤的机制与相关肽纯化HSP70可以引出一个抗肿瘤反应是相对较好理解( 13]。然而在这个时候一个非常有争议的关于HSP70的“危险信号”性质的文章发表在一个非常著名的杂志( 14]。这种现象是很有吸引力的,因为它打包一个抗肿瘤疫苗的两个重要属性:one-HSP70抗原载体和免疫佐剂。许多额外的出版物报道这种机制出现后不久,最初的纸。不幸的是他们被忽视,重组标本HSP70 (Asea等所使用的同一HSP70标本al.-from StressGen,现在恩佐)只有在内毒素诱导免疫反应水平高,完全废除后的污染( 15, 16]。无视这个事实,HSP70的促炎作用还促进了许多评论( 17- - - - - - 21]。此后情况并没有太多的变化,甚至最近的评论由著名科学家描述无理地所有热休克,包括HSP70有关分子模式(抑制),促进促炎反应后组织损伤或细胞死亡 22, 23]。争议围绕着许多热休克和促炎作用,主要源于内毒素污染文物似乎普遍忽视由于教条的方法采用一些科学界。许多评论都写,主张或反对哺乳动物HSP70促炎的功能;然而事实是,这些出版物中HSP70的引人注目的“危险”信号如炎性活动显示,研究人员使用提供的内毒素污染重组蛋白Stressgen生物技术( 16, 25, 26]。因此在本文中,我们把任何数据从研究HSP70内毒素污染被忽视,我们将只关注报道,HSP70净化无菌使用起源或研究内毒素污染是严格控制的。

 3所示。奥卡姆的Razor-Endotoxin-Free HSP70和APC调制

当一个不包括那些报告调查使用重组标本HSP70的作用,而忽视了内毒素污染的可能性,他们留下什么?事实上有相当数量的出版物可能揭示HSP70真正的功能。在热休克的研究是从一个无菌纯化起源是表明,HSP70可能刺激巨噬细胞分泌细胞因子,诱导成熟dc ( 27]。然而,必须意识到,HSP70介导直流激活配置文件不仅小,而且部分,和不同受有限合伙人或gp96 [ 27]。此外,实验表明DC成熟的HSP70感应 n = 1 ,这使得它无法解释和再现性的问题 27]。后来,同一组测试初级小鼠巨噬细胞的反应以及人类骨髓细胞株和能够表明,接触HSP70或gp96可以提高一氧化氮分泌( 28]。值得注意的是,所示的实验对DC成熟只有gp96而不是HSP70,这可能是由于缺乏这样的活动( 28]。最近表明,20小时暴露小鼠巨噬细胞HSP70的浓度大约100 μg / mL,诱导细胞因子分泌的一个独特的选择,主要是il - 1 β和il - 6但不是TNF α( 29日]。因此这些实验表明,HSP70确实有一些影响免疫反应;然而模式不像那些典型的抑制或木糖醇,和这些反应似乎主要来自巨噬细胞而不是其他抗原呈递细胞,如DCs。因此,缺乏DC成熟在接触HSP70报道由其他人使用浓度高达200 μ克/毫升( 30.]。对DC成熟作为先天免疫激活措施也有三个额外的出版物使用“无内毒素”重组对单核细胞HSP70和没有刺激活动派生DCs ( 15, 31日, 32]。此外,还观察到缺乏这种HSP70的辅助属性并不影响其能力提供有效交叉抗原肽表示T细胞( 15, 31日, 32]。我们还测试了HSP70纯化的促炎的能力从两个肿瘤细胞系,K562和CCRF-CEM人类单核细胞衍生未成熟dc (mo-iDCs)。使用浓度范围的10 μg / mL我们无法观察到的任何刺激mo-iDCs成熟与重组HSP70(未公开的数据)。我们也使用了HSP70标本提供的布丽塔一起创造Eiz-Vesper又未能遵守任何重要的表达检测DC成熟标志的变化,CD83、CD80、CD86和MHC II级浓度高达80 μ克/毫升的HSP70 ( 26]。然而我们发现mo-iDCs 24小时接触HSP70可以明显改变集群形成模式,我们通常将其与成熟mo-DCs状态( 26]。我们也注意到,mo-iDCs,即使在一个媒体没有任何刺激,仍将以CD83自发成熟,CD80、CD86和MHC II级表达式以及集群形成能力(未发表的数据)。因此我们推测HSP70可能会推迟这自发过程而不是积极重组细胞的刺激能力降低导致mo-iDCs向T细胞( 26]。同样重要的是要注意,这些观察只有不断重现当时无血清培养基使用和进一步的工作是需要从这些数据得出结论。

总之,它可以概括,HSP70在较高浓度下,可以适度刺激巨噬细胞反应的一种独特形式但HSP70未能激活DC的成熟。相比之下,即使在低浓度,HSP70可以减少DCs的刺激能力( 26]。因此,必须明确表示,HSP70不算是潮湿( 33]。

 4所示。Endotoxin-Free HSP70和T细胞调制

最近HSP70也显示改善生存的神经母细胞瘤细胞系在热应力和刺激细胞内钙离子通量的单核细胞的白血病细胞株( 34]。它也能够适度可诱发小鼠脾细胞的细胞因子分泌和选择性地改变了他们的配置文件增加CD4的代表+和CD11+,但不是CD8+后大约10 - 15%,4天孵化100 - 200 μ克/毫升的HSP70 ( 34]。也最近建议7天孵化的HSP70的浓度为10 μg / mL,可以促进一个独特的T细胞细胞因子分泌概要;然而结果难以解释,因为没有达到统计学意义( 35]。一个事实与之前的研究一致通过郑et al ., CD4细胞扩散+细胞在延长接触HSP70是增加了约15% ( P < 0.01 ),后跟一个4% ( P < 0.01 )改进活动对K562细胞毒性和B-LCL [ 35]。granzyme B分泌或产量无显著变化被发现在任何被测试的T细胞亚群的扩展HSP70孵化。值得注意的是,一些预期在T细胞诱导HSP70活动被发现当添加了额外的细胞因子和蛋白- 2或鸡尾酒IL-7,白介素,IL-15 [ 35]。但是我们必须记住,HSP70的媒体可以提高细胞生存能力在组织培养条件下( 26, 34]。因此可以推测细胞表达的变化,增殖,和细胞因子分泌可能起源于改善生存而不是促炎作用,特别是如果长时间地发生了。此外,某些实验读数的轻微变化在两种以上的研究综述,虽然显著,不能被视为相关生理上没有进一步的研究。在我们的研究中我们使用了一个HSP70标本提供的布丽塔一起创造Eiz-Vesper Figueiredo等人也使用的如上所述。令人惊讶的是我们发现,使用相同的蛋白质样品,尽管在不同的实验设置,结果有些矛盾的。我们检查了激活(CD3+/ CD25+人口)和非活性(CD3+/ CD25−,CD4+/ CD25−和CD8+/ CD25−人口)在刺激T细胞增殖反应HSP70-preincubated mo-iDCs。我们观察到这个预处理mo-iDCs刺激能力较低对T细胞( 26]。然而媒体的补充与HSP70在扩散试验结果进一步降低T细胞增殖,表明不仅直接影响的HSP70 mo-iDCs但也可能在T细胞。这进一步证实当- 2诱导激活T细胞增殖减少HSP70。还在PHA刺激增殖和分泌反应活性和非活性的T细胞(CD3+,CD4+和CD8+)被HSP70显著降低 26]。

总之,迄今为止获得的结果不能被视为结论性的,因为即使使用同一标本HSP70产生对立导致不同的安排 在体外实验。再一次,我们的结果显示一个强大的音标铅字T细胞反应减少,这些都是常见的T细胞亚群,而反对研究显示,而小增加T细胞反应;然而这些更具体一些T细胞亚群。因此,为了保持公平的现有数据,HSP70的作用在影响T细胞反应需要独立的验证。然而,重要的是一些相关数据支持减少HSP70在T细胞反应来自研究膜结合HSP70的功能或使用微生物HSP70和讨论如下。

 5。HSP70-Mediated免疫抑制的监管

我们的观察HSP70的免疫抑制活性是意想不到的,考虑到普遍,但不正确的医生协会与促炎的活动。然而有伟大的支持证据来自微生物领域的HSP70在那里一直用于治疗不同的自身免疫性疾病。结果表明,微生物HSP70介导抗炎反应不同的慢性炎性疾病模型。机制,虽然不清楚,指向发展免疫调节性T细胞亚群)self-HSPs活性,介导il - 10的增加产量( 36]。类似于我们的数据显示的影响人类HSP70对DC成熟和T细胞反应( 26),微生物HSP70推迟DC成熟过程演示和独立T细胞增殖反应降低PHA刺激( 37, 38]。这种免疫抑制活性的微生物HSP70后来在同种异体移植物排斥反应的动物实验和测试表明,皮肤或肿瘤可以推迟了预培养同种异体移植物排斥反应微生物HSP70。也表明,微生物HSP70介导免疫抑制和tolerising效果废除亚损耗( 39]。此外皮下注射30 μ克微生物HSP70被证明在切除淋巴结增加亚群的代表。此外,淋巴结派生细胞被证明是对PHA刺激和分泌il - 10多大约25%,TNF少约40% α( 39]。这些非常有趣的数据关联非常好我们自己的观察,因此这将是极大的兴趣比较微生物的免疫抑制活性HSP70与人类或内源性小鼠HSP70。这些实验将显示如果微生物HSP70与内生HSP70表达时共享相同的免疫抑制能力或者其他一些机制的结果。

细胞膜HSP70 upregulation,活跃分泌,和丰富的表达是常见的肿瘤细胞( 40, 41]。此外,HSP70表达特定的肿瘤细胞并没有被观察到在正常细胞。在很多情况下是与贫穷的生存也可能造成化疗不良反应( 42, 43]。因此HSP70可以与肿瘤细胞的免疫逃避机制有关。事实上最近表明,HSP70确实是由肿瘤细胞利用,促进免疫抑制。肿瘤细胞被发现产生液,含有膜结合HSP70。这些如果孵化myeloid-derived抑制细胞(MDSCs)诱导Stat3磷酸化并导致免疫抑制的发展活动MDSCs [ 44]。不可抵抗的肿瘤细胞HSP70的显示MDSCs废除液的影响,相同的废除了,当液与anti-HSP70 preincubated中和抗体( 44]。HSP70的作用在调节免疫抑制活性MDSCs很有趣,鉴于MDSCs之一的主要抑制抗肿瘤活性也降低CD8+T细胞抗原识别肿瘤细胞的 45]。

HSP70 upregulation被发现在许多免疫介导的疾病。高表达HSP70在人类患者以及动物和组织模型移植物抗宿主病(GvHD),造血干细胞移植的主要并发症。疾病的根本原因是道的alloreaction对宿主免疫细胞。HSP70的表达增加大鼠脾脏和淋巴结与进步的移植物抗宿主病( 46]。Upregulation HSP70表达的证明有皮肤GvHD的外植体模型和与年级增加活检的移植物抗宿主反应( 47]。HSP70表达增加也被报道领域的实体器官移植排斥的老鼠心脏移植伴随着心肌细胞HSP70的upregulation [ 48]。强烈的HSP70 upregulation也被观察到在结肠活检的上皮细胞层和单核细胞炎性肠道疾病患者( 49]。此外HSP70表达的主题类风湿性关节炎(RA)的研究和高表达HSP70在风湿性关节炎患者滑膜液( 50]。所有这些疾病都显示与HSP70 upregulation效应细胞的目标,而作为免疫反应的结果,而非原因。

这些数据,结合最近透露HSP70免疫抑制功能,可以认为upregulation这种蛋白质在不同临床条件与抗炎保护监管相关细胞利用免疫系统的细胞毒性反应。然而,这种机制的细胞反应,虽然可行,必须使用一个健壮的实验方法进行了进一步的研究。

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