ACP 分析细胞病理学 2210 - 7185 2210-7177 Hindawi出版 10.1155 / 2020/8232803 8232803 研究文章 诊断和孤立性纤维瘤TFE3核免疫组化表达的临床意义 周 贺绿汀 1 王 金 1 余 果 2 https://orcid.org/0000-0002-3823-7615 周 君 1 徐 海敏 1 https://orcid.org/0000-0002-5956-9328 王 Chaofu 1 Cantara 西尔维娅 1 病理学系 瑞金医院 医学的上海交通大学医学院 上海 中国 shsmu.edu.cn 2 病理学系 解放军第960医院 济南 山东 中国 2020 28 五 2020 2020 26 11 2019 29 04 2020 12 05 2020 28 五 2020 2020 版权所有周璐婷等 这是一篇在知识共享署名许可下发布的开放访问的文章，该许可允许在任何媒介上不受限制地使用、发布和复制，只要原稿被正确引用。

研究TFE3(转录因子E3)在单发纤维肿瘤(SFTs)中的表达及其组织学mimickers，探讨TFE3核表达在SFTs中的诊断价值和临床意义。对50例手术切除的SFTs患者进行TFE3免疫组化分析。对照组为恶性周围神经鞘肿瘤、滑膜肉瘤、去分化脂肪肉瘤、梭形细胞脂肪瘤和隆突性皮肤纤维肉瘤的标本组织。通过Kaplan-Meier分析tfe3阳性和tfe3阴性表达患者的生存情况。在50例(88%)SFTs患者中，有44例检测到TFE3的核免疫反应性。TFE3在滑膜肉瘤、恶性外周神经鞘瘤、突出性皮肤纤维肉瘤和梭形细胞脂肪瘤中均表达阴性，在10例去分化脂肪肉瘤中2例弱阳性。荧光原位杂交(FISH)证实TFE3蛋白的表达不是由基因易位引起的。TFE3表达与SFT患者预后的相关性无统计学意义。因此，TFE3能够增强SFTs及其组织学模拟物的鉴别诊断，并可能作为诊断标志物。这些发现也为SFT的诊断、病因学和相关的分子机制提供了有价值的见解。

 上海市科学技术委员会 17ZR1417500 1.介绍

孤立性纤维性肿瘤（SFT）是一种普遍存在的成纤维细胞的间充质的肿瘤，其具有影响身体的任何区域的电势。它是在1931年由克伦佩雷尔和热病胸膜首先描述，后来在1942年，进行了在多个部位[观察这些肿瘤 1， 2]。多数SFTS是无痛的，现在有一个定义的边界，并缓慢增长。Malignant tumours often show local infiltration and their diameter ranges between 1 and 30 cm. The sections of tumours have been frequently observed having a whitish and firm appearance with multiple nodules. Malignant tumours are characterized by aggressiveness with haemorrhagic necrosis and cystic degeneration [ 3， 4]。SFTs在形态上是多种多样的，其特征是低细胞区和超细胞区交替分布，梭形细胞与纤维束和血管外皮细胞样血管混杂生长。根据组织形态学差异，SFTs可分为经典型SFTs、巨细胞型SFTs、脂肪形成型SFTs和恶性SFTs [ 五， 6]。SFTs的组织学特征不同于梭形细胞脂肪瘤、隆突性皮肤纤维肉瘤、滑膜肉瘤和恶性周围神经鞘肿瘤。

SFT活性的遗传机制进行了研究，并已获得了广泛的关注临床。在复发性SFTS，NAB2-STAT6的融合基因被测序全面检测[ 7]。STAT6是新发现的可与靶基因调控区结合的转录因子家族成员。它作为信号转导和转录的激活剂具有双重功能。NAB2-STAT6基因融合是SFT的重要驱动基因。过表达NAB2-STA6可诱导细胞增殖和EGR基因表达。因此，使用STAT6抗体的核STAT6免疫反应性是SFTs的一个高度敏感和有用的标记。另外，Vivero等发现GRIA2基因在SFT中高表达，在80%的SFTs中GRIA2呈阳性[ 8]。典型SFTS显示无图案结构，其特征在于低增生的和细胞过多区域的组合分离由胶原和的厚带薄壁分支haemangiopericytoma状容器。虽然SFTS的大多数情况下是良性的，他们的行为是不可预测的。约10％的情况下，SFT表现积极。Malignant SFTs show an increased rate of mitosis (>4 mitoses per 10 HPF), cytological atypia, tumour necrosis, and infiltrative margins.

转录因子E3 (TFE3)又称重量链免疫球蛋白增强子3，属于MITF (microphthalia -associated Transcription factor)家族，该家族还包括转录因子EB (TFEB)、转录因子EC (TFEC)和MITF [ 9- 11]。MITF家族是细胞分化和发育的重要调控因子，参与肿瘤发生的调控[ 12]。的 TFE3gene is 14.78 kb long and is positioned in the short arm of X chromosome p11.22. The TFE3 protein is widely distributed in the human body and binds to the DNA in the form of a homologous dimer or a heterodimer to act as a transcription factor and play the regulatory role for multiple genes and signalling pathways [ 13]。此外，TFE3蛋白与其他转录调控因子如Smad3、E2F3、LEF1相互作用，在细胞的生长、扩张以及破骨细胞和巨噬细胞的分化中发挥关键作用[ 14]。 TFE3作为一种致癌基因，通常在许多肿瘤类型中重新排列，如Xp11.2易位导致肾细胞癌、肺泡软组织肉瘤(ASPS)、一种血管周围上皮样细胞肿瘤(PEComas)和部分上皮样血管肉瘤[ 15， 16]。研究发现，TFE3蛋白表达增加与许多肿瘤的基因易位无关，如肝血管平滑肌脂肪瘤、颗粒细胞肿瘤和胰腺实性假瘤[ 17， 18]。

在SFT生物学阿一致的发现已使得NAB2-STAT6融合，从而使STAT6免疫组织学可靠用于检测融合基因，尽管在SFT恶性肿瘤的分子决定因素仍然被揭开。TFE3起着肿瘤发生的重要作用，虽然TFE3表达和SFTS之间的联系还没有评估。我们假设，TFE3可以是SFT的有用的诊断标记物，因此，试图评估在通过免疫组织化学分析50个SFTS TFE3表达;比较了这些表达模式到那些其它肿瘤类型的评估TFE3标记为SFTS的特异性;并评价TFE3与性别，肿瘤大小，有丝分裂速率比分，和SFT患者的预后的关联。

 2.材料和方法 2.1。患者样本

50例手术切除的SFT标本来自中国上海瑞金医院的病理部门。样本采集时间为2014年8月至2018年5月。为了评估TFE3对SFTs的特异性，我们还对恶性周围神经鞘肿瘤、滑膜肉瘤、去分化脂肪肉瘤、梭形细胞脂肪瘤和隆突性皮肤纤维肉瘤进行了检测。所有标本均用10%甲醛固定，石蜡包埋。切段(4 μ然后用苏木精和伊红染色。

 2.2。免疫组化染色及评价

甲Dako公司OMNIS自动染色平台被用于整个组织切片的免疫组织化学染色（4-  μ米厚）包埋在石蜡中和福尔马林固定。有关本研究中使用的抗体的详细信息，请参阅表 1。使用Ventana DAB检测试剂盒(Ventana Medical Systems)对抗体进行优化，并执行标准质量控制程序。

本研究中使用的抗体。

抗原 克隆 稀释 源
CK AE1 / AE3 预稀释 Dako公司
波形蛋白 V9 预稀释 Dako公司
s - 100 多克隆 预稀释 Dako公司
Sox-10 咱- 0624 预稀释 ZSGB-BIO
CDK4 咱- 0614 预稀释 ZSGB-BIO
MDM2 ZA-0425 预稀释 ZSGB-BIO
CD34 QBEND 10 预稀释 Dako公司
STAT6 咱- 0647 预稀释 ZSGB-BIO
TFE3 ZA-0657 预稀释 ZSGB-BIO
ki - 67 MIB-1 预稀释 Dako公司

TFE3表达的免疫组化染色根据染色的程度和强度在0 ~ 3+的范围内定量评分。没有染色的样品得分为0;1、如果染色较弱(浅棕色);2、是否染成中度强烈(棕色);高强度时(深褐色)。tfe3阳性细胞核百分比评分:3个(>70%)、2个(40-70%)、1个(10-40%)、0个(<10%)。组织学评分由乘这两个分数加在一起,最后积极分数分配基于这个组织学评分如下:3 +(9分),2 +(得分为4或6),1 +(2或3分)和负(得分为0或1)。

 2.3。荧光原位杂交（FISH）测定

4 . FISH检测使用Zytolight规格TFE3双色分离探针 μ米厚的福尔马林固定和石蜡包埋的组织切片。通过将三通滤波器（; Vysis公司DAPI /绿色/橙色），使用奥林巴斯显微镜BX51TRF（奥林巴斯，日本）FISH的信号进行了评价。信号被认为是分裂时之间的红色和绿色信号的距离为≥2信号直径。所述TFE3例当肿瘤样品中含有15个％以上的分离信号FISH阳性[ 19]。

 2.4。统计分析

TFE3表达与患者年龄和肿瘤大小相关 Ť -测试。同样地，TFE3的表达得分用Fisher精确检验与性别和有丝分裂速度。无事件生存率采用Kaplan-Meier法估计。一个 p 值< 0.05有统计学意义。

 3.结果 3.1。临床研究结果

我们分析了50例SFT病例和50例其他类型的病变作为对照。临床病理特征总结见表 2。50例SFT患者中，男性23例(46%)，女性27例(54%);年龄在18-82岁之间(平均52.08岁)。当肿瘤定位评估时，肿瘤发生在后腹膜( ñ = 14 )、盆腔及腹膜下组织( ñ = 9 ),胸膜( ñ = 4 )、肺( ñ = 五 ),胰腺( ñ = 4 )、肾( ñ = 2 )、腮腺( ñ = 1 ），四肢（ ñ = 2 ),臀部( ñ = 3 )、中枢神经系统( ñ = 2 )、肠壁( ñ = 2 )、腹股沟( ñ = 1 ），和膀胱（ ñ = 1 )。在去分化脂肪肉瘤是腹膜后发现的，主要发生在四肢的滑膜肉瘤。

患者临床病理的数据。

SFT（ ñ = 50 ） MPNST（ ñ = 10 ） DFSP（ ñ = 10 ） SCL（ ñ = 10 ） 党卫军( ñ = 10 ） DDLPS（ ñ = 10 ）
年龄(y) 18-82 23 - 75 19-47 45 - 63 47-72 43 - 76
意思是(y) 49.8 51.2 34.4 54 55.7 61.9
男性 21 4 2 五 8 7
女 29 6 8 五 2 3
位置
腹膜后腔 14 2 0 0 0 10
 Pleura 4 0 0 0 0 0
回来 0 2 2 2 2 0
肾脏 2 1 0 0 0 0
 Buttock 3 1 0 2 2 0
 Limb 2 2 4 2 6 0
其他人 25 2 4 4 0 0

单发性纤维瘤;MPNST：恶性外周神经鞘瘤;DFSP: dermatofibrosarcoma protuberans;SCL:梭形细胞脂肪瘤;SS:滑膜肉瘤;DDLPS：去分化脂肪肉瘤。

最大和最小的肿瘤直径分别为19厘米和1厘米。在切片上，大多数SFTs表现出多结节、白色和坚实的外观。进一步的形态学检查证实了所有SFT病例的诊断。组织学上，26例为典型的SFTs。SFT肿瘤表现为边界清晰但无包膜的肿块，细胞排列致密稀疏，无特殊规律性。高倍镜下可见梭形、卵圆形、细胞质较少的细胞。染色质均匀，核仁不明显，异型性不明显，未见有丝分裂的病理影像。病变以低-中度梭形细胞为主，散在胶原质基质中。10例为细胞型SFT，其主要的组织学形态为卵形-梭形细胞密集增生，排列不规则，并包含较不明显的间质。3例为脂肪形成型SFTs; their predominant histologic pattern was a variably prominent adipocytic component; one case was of giant cell SFT with pseudovascular or sinusoidal lacunae and multinucleated giant cells; 10 cases showed enhanced mitotic activity (>4/10 HPF) with or without spontaneous coagulative necrosis and were diagnosed as malignant SFTs (Figure 1)。表格 2详细介绍临床病理特征。

SFTs的微观评价。典型的中低细胞和密集胶原化的SFT，在(a) 100x和(b) 400x处观察到。细胞SFT与卵形梭形细胞密集增殖在(c) 100x和(d) 400x不规则排列在较不突出的间质中。在(e) 100x和(f) 400x处具有可变显著脂肪细胞成分的脂肪形成SFTs。恶性SFTs在(g) 100x和(h) 400x时有丝分裂活性增强和显著的细胞异型性。

 3.2。免疫组织化学结果

我们对所有50个SFTs细胞进行TFE3免疫组化染色，观察到恶性外周神经鞘瘤( ñ = 10 )、滑膜肉瘤( ñ = 10 )、梭形细胞脂肪瘤( ñ = 10 )、隆突性皮肤纤维肉瘤( ñ = 10 ），和去分化脂肪肉瘤（ ñ = 10 )。结果汇总在表中 3。在所有50个SFT样品，STAT6呈阳性在所有SFT样本的案例。44（88％）为TFE3染色呈阳性（图 2)。TFE3核染色呈强阳性（3+）在36（72％）的情况下，中度阳性（2+）在4（8％）的情况下，和弱阳性（1+）3（6％）的情况下，和图6（12％）的情况下是完全TFE3阴性。

TFE3免疫组化染色的结果。

ñ 0 1 + 2 + 3 + 总额(%)
SFT 50 6 3 4 36 88
MPNST 10 10 0 0 0 0
DFSP 10 10 0 0 0 0
sci 10 10 0 0 0 0
党卫军 10 10 0 0 0 0
DDLPS 10 8 0 2 0 20.

单发性纤维瘤;MPNST:恶性周围神经鞘瘤;DFSP: dermatofibrosarcoma protuberans;SCL:梭形细胞脂肪瘤;SS:滑膜肉瘤;肉瘤DDLPS:去分化脂肪肉瘤;TFE3:转录因子E3。

SFTS的组织病理学特征和相应的TFE3免疫组化表达。常规H＆E与在（a）中100倍“鹿角”脉管系统和（b）400×SFT的染色。如在（c）中评估通过免疫组织化学在相应的SFT鲁棒TFE3表达100X和（d）400X。

间恶性外周神经鞘肿瘤的情况下（ ñ = 10 )、滑膜肉瘤( ñ = 10 )、梭形细胞脂肪瘤( ñ = 10 )、隆突性皮肤纤维肉瘤( ñ = 10 ），和去分化脂肪肉瘤（ ñ = 10 )样本作为对照。恶性周围神经鞘肿瘤作为对照的S-100和Sox-10阳性，STAT6阴性。滑膜肉瘤患者CD34和STAT6均为阴性。隆突性皮肤纤维肉瘤CD34呈弥漫性阳性，STAT6呈阴性。去分化脂肉瘤患者作为对照组，MDM2和CDK4均呈阳性(图) 3)。

SFT等软肿瘤作为对照的组织病理学和免疫组化特征。H＆SFT的向在（a）中100倍和STAT6的SFTat（b）中的阳性表达100X，H＆恶性外周神经鞘瘤的向在（c）中100×和在（d）100X，H＆E在恶性外周神经鞘肿瘤阳性SOX-10的表达在（e）中100倍，并在隆突性皮肤阳性CD34表达隆突性皮肤纤维的染色在（H）100倍。H＆E在（H）100倍在去分化脂肪肉瘤（克）100×和阳性MDM2表达去分化脂肪肉瘤的染色。

恶性周围神经鞘肿瘤、滑膜肉瘤、梭形细胞脂肪瘤和隆突性皮肤纤维肉瘤的检查均为TFE3阴性(图) 4)。两起案件（ ñ = 2 ）去分化脂肪肉瘤的是核TFE3（2+）中度阳性。

其他软组织肿瘤的组织病理学特征及TFE3表达作为对照。常规的恶性周边神经鞘肿瘤)(a) 200 x,负TFE3表达恶性周边神经鞘肿瘤在200 x (b),常规)染色的肉瘤脂肪肉瘤(c) 200 x,负TFE3表达肉瘤脂肪肉瘤(d) 200 x,常规)梭形细胞脂肪瘤(e) 200 x,和消极TFE3表达梭形细胞脂肪瘤(f) 200 x。

 3.3。鱼的分析

接下来我们选取SFT样本( ñ = 10 ），其已经显示在IHC分析强大的核TFE3表达先前，要进行FISH。使用破开的FISH测定，我们观察到的指示缺乏在所有情况下分离信号的信号的组合，这表明缺乏对 TFE3基因重排(图 五)。

图片呈现TFE3 FISH染色。TFE3破开的探针分析启用正常熔融杂交信号（a）中1000倍的可视化。该SFT例，在（B）400X强阳性TFE3。

 3.4。TFE3表达的相关性、临床病理特征及预后

TFE3在SFTs中的表达与临床病理特征和预后无关。TFE3与性别无相关性( p = 0.674 ），肿瘤大小（ p = 0.8486 ）和年龄（ p = 0.5604 )。有丝分裂速度分离的情况下在两个组（≥4和<4），TFE3表达与有丝分裂速度相关联（ p = 1.0 )(表 4)。在分析采用Kaplan-Meier分析无事件生存率，患者阳性TFE3表达没有比情况下，无事件生存率显著较差，不表达（ p = 0.3425 )。在随访的44 TFE3阳性患者SFT复发6和3例死亡。无复发或死亡发生在谁的TFE3检测阴性6名SFT患者。

伴随在50例孤立性纤维性肿瘤临床病理特征TFE3表达的。

所有患者( ñ = 50 ） TFE3负 TFE3阳性 p 价值
性别
 Female 27 4 23 p = 0.6740
男性 23 2 21
年龄（岁）， 的意思是 ± SD 52.1 ± 2.4 48.3 ± 6.6 52.6 ± 2.6 p = 0.5604
肿瘤大小(cm), 的意思是 ± SD 7.45 ± 0.7 7.4 ± 0.8 7.8 ± 1.5 p = 0.8486
有丝分裂率
≥4 10 1 9 p = 1.0
 <4 40 五 35

SD：标准差。

 4.讨论

SFT是一种普遍存在的纤维母细胞型间充质肿瘤，具有明显的血管外皮细胞样分支血管模式，常发生于中年人，女性和男性的发病率相同。SFT显示卵圆形到纺锤形细胞的特殊组合，不规则的生长模式，明显的基质胶原和薄壁分枝状的血管外皮细胞样血管。然而，SFT由于其广泛的组织学变异性，如梭形细胞脂肪瘤、滑膜肉瘤、神经鞘恶性外周肿瘤、隆突性皮肤纤维肉瘤和去分化脂肪肉瘤等，往往难以诊断并与其他软组织肿瘤区分。为了正确的预后和治疗，SFT及其鉴别诊断必须明确。

在SFT检测STAT6和CD34的表达。目前还没有任何SFT P53的表达。SFT和其它间充质梭形细胞肿瘤之间的形态特征是相似的，如恶性外周神经鞘瘤，滑膜肉瘤，梭形细胞脂肪瘤，隆突性皮肤，和去分化脂肪肉瘤。这些梭形细胞肿瘤需要通过免疫组化标记从SFT区别。恶性外周神经鞘瘤常常是S-100和SOX-10阳性。而Bcl-2的是负的，CD34和STAT6在滑膜肉瘤负，因此可以在从SFT区分辅助。隆突性皮肤纤维往往CD34阳性弥漫STAT6和负。同样地，MDM2和CDK4是在去分化脂肪肉瘤肯定可如此从SFT区分。

免疫组化标记在SFT诊断至关重要。而超过90％的SFTS是CD34阳性[ 20.]，这是因为在许多梭形细胞肿瘤其共享表达的不特定。例如，CD34在隆突性皮肤弥漫阳性。TFE3是从最模仿区分SFT一个有用的指标。特别是在其他CD34阳性肿瘤，STAT6是一个有用的SFT诊断用标记物，由于在SFTS的NAB2-STAT6融合[ 21]和一些其它软组织肿瘤，如去分化脂肪肉瘤表达STAT6。在SFTS基因表达研究揭示SFTS的93％为阳性，而GRIA2 75％DFSP为阳性GRIA2 [ 8]。因此，很难通过GRIA2识别SFT和DFSP。

我们通过FISH法检测了10例TFE3强阳性SFT病例的TFE3易位。在对照肿瘤中，2个样本显示TFE3在去分化脂肉瘤中呈微弱信号，88%的SFT样本显示TFE3的强烈存在，表明TFE3可以作为诊断SFT的潜在标记。

TFE3具有较高的免疫特异性和敏感性。TFE3的弥漫性和强染色总是与易位状态相关。的融合或放大 TFE3已被鉴定与分子事件诸如与Xp11.2易位性相关的血管周上皮细胞肿瘤（PEComas）和肾细胞癌[ 22- 24]。为了评估是否TFE3在SFT强表达通过易位引起的，我们检测TFE3易位，通过FISH测定，在10 TFE3强阳性SFT例。此外，结果表明，SFT核TFE3免疫组化染色和TFE3易位之间不存在任何关系。结果表明，虽然TFE3在88％SFC样品中过表达，这增加的表达背后的机制尚未被揭开。TFE3改变可能不会在软组织的主要分子事件驱动肿瘤发生。有研究发现，PI3K-AKT-mTORC1信号传导途径中，Wnt /β-catenin信号通路和TGF-β信号通路主要与TFE3调节有关。TFE3由营养状况调节。在饱腹感，mTORC1的依赖的磷酸化诱导TFE3留在细胞质中，而饥饿期间，TFE3易位至与溶酶体和自噬[相关联的若干基因的细胞核并诱导转录 25]。TFE3激活的Wnt /β-连环蛋白信号，形成所述MITF家族的成员和Wnt信号传导途径[之间的正反馈环 26， 27]。Brady等观察到，当DNA发生损伤时，p53通过抑制mTORC1活性激活TFE3。这种p53依赖TFEB和TFE3的激活，通过反馈和负反馈机制进一步增强p53信号，导致p53稳定性和蛋白水平升高，导致许多参与DNA损伤反应和修复的转录因子表达升高[ 28]。然而，TFE3过表达在SFT的机制仍不清楚，因为没有通过FISH显示该基因的重排。我们推测，TFE3在SFT的表达可能与自噬和关联的PI3K-AKT-mTORC1信号通路。但是，基本的机制需要更深入的研究。

SFT的生物学行为仍是未知数。他们可以以约10％的速度变成恶性肿瘤复发。他们还可以侵入周围组织和器官，如椎体，和压迫脊髓，这表明它们是低等级或潜在恶性肿瘤。恶性SFTS占肿瘤的20％左右。它们可以在性质上主要还是良性及其生物学行为取决于肿瘤的大小和增长方式的转变。Malignant SFTs are usually hypercellular lesions, showing increased mitosis (>4 mitosis events per 10 HPF), variable cytological atypia, tumour necrosis, and/or infiltrative margins [ 4， 29]。我们的结果表明，TFE3的表达与SFT的生物学行为无关。6例tfe3阴性SFTs患者均无复发，本研究随访情况良好。我们的结果还显示，TFE3的表达与SFT患者的年龄、肿瘤大小、性别和有丝分裂事件没有关系。

 5.结论

在SFT中，TFE3免疫组化染色是一种有用的诊断标志物，可以与STAT6联合进行更好的诊断，因为很少有软组织肿瘤TFE3阳性。我们也证实了TFE3表达的增加与Xp11基因易位事件无关。我们的发现为SFT的诊断、病因学和分子机制提供了新的见解。

 数据可用性

用来支持这项研究的结果的数据是可用的，请相应的作者。

 的利益冲突

作者声明，本论文的发表不存在任何利益冲突。

 作者的贡献

贺绿汀周和安然王同等贡献这项工作。

 致谢

这项工作得到了上海市科委的支持(17ZR1417500)。

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