机场核心计划 分析细胞病理学 2210 - 7185 2210 - 7177 Hindawi 10.1155 / 2017/8158254 8158254 研究文章 Aloesin卵巢癌SKOV3细胞抑制细胞生长和转移的抑制MAPK信号通路 张 李钱先生 1 Lv Rong-wei 1 曲 向冬 1 陈 Xian-jun 2 陆 洪升 3 http://orcid.org/0000 - 0001 - 6632 - 5754 王 应 1 王 致宇 1 妇科学部门 台州市中心医院 浙江318000年 中国 2 临床实验室 台州市中心医院 浙江318000年 中国 3 病理部门 台州市中心医院 浙江318000年 中国 2017年 18 6 2017年 2017年 21 02 2017年 18 04 2017年 18 6 2017年 2017年 版权©2017李钱先生Zhang et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

Aloesin是草本芦荟的活性组分和抗炎活动中扮演着关键角色,紫外线保护,抗菌。我们调查的作用和可能机制aloesin在卵巢癌细胞的生长和转移。发现aloesin剂量依赖性地抑制细胞生存能力和细胞单克隆。逮捕s阶段的细胞周期和诱导细胞凋亡在SKOV3细胞。在体内实验中,观察到aloesin抑制肿瘤的生长。此外,它抑制癌症SKOV3细胞的迁移和入侵。有趣的是,成员从增殖蛋白激酶(MAPK)信号的家庭变得不那么磷酸化aloesin剂量增加。这表明aloesin通过MAPK信号通路发挥其抗癌效果。我们的数据也强调了使用的可能性aloesin作为卵巢癌的新型治疗药物治疗。

 台州的医学科学基础 15 yw02 1。介绍

卵巢癌是三个常见的妇科恶性肿瘤之一,其发病率排名第三。根据最近的统计,每年有22280新病例的卵巢癌在美国,其中估计有15500患者死于恶性肿瘤( 1]。有多种因素影响卵巢癌的开发和发展;目前理解为一个多步的疾病,涉及到多个基因的同科的互动,和多个分子的积累在细胞形态学变化。手术、化疗和放疗的三大治疗卵巢癌的选项。不幸的是,预后依然贫穷由于有限的治疗策略,除了后期诊断( 2, 3]。因此,迫切需要找到一种新型治疗治疗卵巢癌。

历史数千年的临床实践,中药(TCM)中扮演一个重要的角色在维护健康的亚洲人民和世界各地的应用也越来越多。使用芦荟植物有着悠久的历史在中国药用用途;目前,它经常用于中药的抗炎活动,防紫外线,抗关节炎的属性,创伤和烧伤愈合能力和抗菌/抗癌特性( 4- - - - - - 6]。芦荟有多种生物活性成分,包括芦荟大黄素。芦荟大黄素具有抗增殖作用和诱导细胞凋亡 7- - - - - - 9]。它还生产抗癌活性neuroectodermal肿瘤( 10],鼻咽癌[ 11),肺鳞状细胞癌( 12),肝癌细胞( 13),胃癌 14),和前列腺癌 15]。芦荟大黄素诱导凋亡细胞死亡的氧化应激和持续c-Jun n端激酶(物)激活 16]。先前的研究已经表明,芦荟大黄素诱导细胞死亡通过s阶段逮捕在人类癌症SCC-4舌鳞状细胞 17]。目前作者的一项研究也表明,mTORC2芦荟大黄素的目标,和芦荟大黄素能强烈抑制AKT激活PTEN引起的损失( 18]。

Aloesin是另一种芦荟的活性组分。Aloesin已被证明是一个强有力的和酪氨酸酶的选择性抑制剂表现出直接抑制影响杀菌作用( 18]。然而,很少有人知道aloesin的抗癌活性的作用。目前所有的文献几乎没有发现信号通路,占aloesin抗癌活动在人类癌症。在这项研究中,我们评估的抑制性影响aloesin各种卵巢癌的生长线。结果表明,aloesin卵巢癌细胞死亡。我们进一步证明aloesin逮捕s阶段的卵巢癌细胞的细胞周期和凋亡抑制MAPK信号级联的激活。这导致培养细胞的抑制增长和减少肿瘤的局部增长和传播在老鼠中,显示出可喜的临床活动的aloesin卵巢癌治疗。

 2。材料和方法 2.1。试剂和细胞培养

Aloesin购买从国家控制药品和生物制品研究所(中国,北京),以及由高效液相色谱纯度至少95%。主要抗体MMP-9、MMP-2 GAPHD买来Abcam(中国香港)。抗体MEK的兵,物,p38 MAPK从细胞信号获得有限公司(美国纽约)。卵巢癌细胞株ov - 1063, CoC1,曹对3,OVCAR3, SKOV3从美国购买类型文化集合(写明ATCC、美国),维护在杜尔贝科修改鹰的介质(DMEM)(表达载体、钙、美国)。卵巢癌细胞系是补充10%胎牛血清(的边后卫,英杰公司)和100 U /毫升青霉素和链霉素(σ,圣路易斯,密苏里州,美国)。细胞培养在湿润的气氛中在37°C公司为5%2。每2 d细胞通道获得一个指数级增长。

 2.2。免疫印迹分析

使用转染细胞总蛋白提取。提取蛋白质是量化使用BCA试剂盒(Beyotime,南通,中国)。50 ng等量的蛋白质被加载到12% sds - page凝胶,然后被转移到PVDF膜(孔隙大小= 0.45 μ米)(美国微孔,Billerica的)。阻塞后5%的脱脂牛奶tris-based saline-tween 20 (TBST) 60分钟在室温条件下,膜与相应的抗体主要孵化一夜之间在4°C。膜与TBST之后洗了三次,进一步孵化与二次抗体在室温下1 h。增强化学发光(ECL)是用于开发免疫反应性的解决方案。GAPHD同步检测是加载控制。

 2.3。细胞生存能力分析和集落形成试验

SKOV3细胞被播种到96孔板的密度5×103细胞/好,一夜之间,孵化,然后处理aloesin在不同浓度(0、2.5、5、10、20和40 μ5米)48 h或孵化 μM aloesin 24、48和72 h。细胞生存能力在aloesin治疗评估使用3 - 4,5-dimethylthiazol-2-yl 2, 5-diphenyl溴化四唑试验(MTT,σ,圣路易斯,密苏里州,美国),如前所述[ 19]。确定长期aloesin对细胞生长的影响,殖民地的形成进行了分析。简单地说,每在500细胞被镀6-well盘子。细胞被允许种植10 d,后殖民地与结晶紫染色。彩色殖民地被拍到和手工计算。

 2.4。细胞周期分析

aloesin SKOV3细胞处理不同浓度(0、2.5、5、10 μ米)48 h。然后,SKOV3细胞被固定的80%冷乙醇和孵化的0.5% Triton x - 100溶液含有1毫克/毫升核糖核酸酶在37°C 30米。细胞周期是通过流式细胞仪检测到PI染色根据以前的报告( 20.]。

 2.5。赫斯特33342年染色

凋亡细胞形态变化的基础上,确定在组装通过观察他们的核染色质凝聚和片段着色与赫斯特33342年。治疗后与不同浓度的aloesin 48 h, PBS和染色的细胞被洗5 μg / ml赫斯特33342试剂37°C在黑暗中10分钟。核DNA染色使用荧光显微镜观察。在每组、五个微观领域被随机选择和统计。

 2.6。膜联蛋白V /π分析

SKOV3细胞治疗与不同浓度的aloesin 48 h。细胞凋亡分析使用一个膜联蛋白V /π凋亡装备根据制造商的指示。这些细胞被收获,与冷PBS洗两次,resuspended 1×10的密度6细胞在100 /毫升 μ包含5 l的绑定缓冲 μl的膜联蛋白V-FITC和1 μ(100 l的π工作的解决方案 μg / ml)。孵化后在室温下在黑暗中30分钟,流式细胞分析仪的样品进行了分析(BD生物科学)。

 2.7。伤口愈合实验

SKOV3细胞被播种到6-well盘子和对待aloesin不同浓度(0、2.5、5、10 μ米)24 h。然后,10 μl无菌吸管技巧被用来创建一个宽度恒定的垂直交叉的中心。经过24小时的增长,细胞刮伤尼康显微镜下观察和拍摄200 x为每个组的放大。

 2.8。Transwell迁移和入侵检测

Transwell室与聚碳酸酯过滤器(8 μ孔隙大小)从康宁公司购买。(美国纽约)。transwell迁移化验,SKOV3细胞aloesin表示剂量的治疗使胰蛋白酶化和洗了三次FBS-free DMEM培养基。细胞被resuspended FBS-free DMEM 2×10的密度5细胞/毫升和播种到上层钱伯斯(100 μl)。较低的房间,600毫升的DMEM培养基含有10%的边后卫是补充道。细胞被允许12 h,迁移和膜之后与结晶紫染色。细胞(过滤器的表面下是手动计算使用光学显微镜在五个随机选择的字段。入侵检测,钱伯斯和50预镀 μl(人工基底膜(1:30在无血清DMEM培养基稀释)。协议中所描述的类似迁移化验。

 2.9。鼠标异种移植和转移模型

的异种移植模型建立了卵巢癌SKOV3细胞。简单地说,6周无胸腺的裸体小鼠随机分为三组:对照组( n = 5 ),aloesin-treated组(20毫克/公斤, n = 5 ),(40毫克/公斤, n = 5 )。所有的老鼠被安置在特定的无菌(SPF)条件根据台州市中心医院伦理委员会的指导方针。对于每一组老鼠,SKOV3细胞(2×106)被注入了右翼。老鼠的实验组注射aloesin(20毫克/公斤或40毫克/公斤)每天三个星期。老鼠然后监测肿瘤的生长。肿瘤长度(L)和宽度(W)测量两次一个星期。肿瘤体积(电视)计算 T V = l × W 2 / 2 。接种7周后,所有的老鼠都牺牲了,肿瘤的解剖。解剖肿瘤称重和拍照。诱导肺转移,裸体小鼠注射1×106SKOV3细胞的侧尾静脉。1个月后,小鼠安乐死和他的肺被染色。所有的努力都是尽量减少痛苦。动物实验协议从台州市中心医院伦理委员会批准。

 2.10。统计分析

所有数据都表示为平均值±标准偏差(SD)。使用学生组之间的差异进行评估 t以及。差异与 p 值小于0.05被认为是具有统计学意义。

 3所示。结果 3.1。Aloesin抑制卵巢癌细胞生长剂量和时间的方式

评估aloesin卵巢癌的毒性作用,五人卵巢癌细胞株aloesin处理在不同浓度(0、2.5、5、10、20和40 μ米)和不同的时间(24、48和72 h)。MTT试验表明,aloesin表现出不同的浓度和时间杀死卵巢癌细胞系(数字 1(一)和 1 (b))。SKOV3细胞线比其他细胞系aloesin更敏感。Aloesin有明显的毒性作用的IC50值5左右 μ米SKOV3细胞线。因此,SKOV3细胞线被选为最佳的细胞模型进行后续功能分析。SKOV3细胞是治疗aloesin剂量范围从2.5到10 μM体外。我们采用剂量0、2.5、5、10 μM aloesin和集落形成进行化验。这是视觉上观察到殖民地与增加剂量的小aloesin(图 1 (c))。定量分析进一步表明,菌落数量也随剂量的增加而降低aloesin(图 1 (d))。一致,平均一个克隆也渐渐的失去小面积aloesin剂量增加(图 1 (e))。这些数据表明,aloesin抑制卵巢癌细胞增长的剂量和时间的方式。

Aloesin抑制SKOV3细胞生长剂量和时间的方式。(一)五个卵巢癌细胞化验细胞生存能力的决心aloesin治疗的剂量从2.5 μM - 40 μm细胞为0 μM aloesin治疗被用作控制。所有组的细胞培养48 h。(b)以固定剂量(5 μ米),五aloesin抑制卵巢癌细胞的异常时间的方式(24小时、48小时和72 h)。(c)集落形成试验进行使用SKOV3细胞治疗剂量的aloesin表示。克隆与结晶紫染色和显示。(d)集落形成试验,克隆形成和手工计算每组的细胞。(e)每个克隆的大小也和平均计算。 ∗ p < 0.05 ; ∗∗ p < 0.01 ; ∗∗∗ p < 0.001 。

 3.2。Aloesin逮捕SKOV3细胞的细胞周期并促进细胞凋亡

我们进一步分析了背后的机制如何aloesin损害卵巢癌细胞系的可行性。细胞周期进展评估。结果表明,细胞周期与aloesin SKOV3细胞治疗时被捕。更重要的是,在G2 / M期细胞的比例逐渐增加剂量的aloesin下降。相比之下,增加细胞的百分比s阶段aloesin-treated SKOV3细胞(图 2(一个))。这些结果表明,aloesin逮捕剂量依赖性的方式s阶段的细胞周期。免疫印迹进一步证实S-G2 / M-related蛋白质细胞周期蛋白的水平,CDK2、细胞周期蛋白D1 SKOV3细胞系中表达下调后aloesin治疗(图 2 (b))。

Aloesin逮捕在SKOV3细胞细胞周期,促进细胞凋亡。(一)SKOV3细胞没有或不同剂量的aloesin治疗被流式细胞术受细胞周期分析。横纵坐标:渠道(PE-A)。纵坐标:手机号。(b)免疫印迹分析细胞cycle-related蛋白的细胞株。 β肌动蛋白被用作加载控制。数据代表三个独立实验的平均数±标准差。(c)凋亡的核形态的变化被赫斯特33342年观察到染色,荧光显微镜可视化。(d)细胞通过流式细胞术分析膜联蛋白V-FITC / PI染色后aloesin治疗。膜联蛋白V和π情节从封闭的细胞显示相对应的人群可行(膜联蛋白V /π−−)和坏死(膜联蛋白V−π/ +),早期(膜联蛋白V + /π−)和后期(PI膜联蛋白V + / +)凋亡细胞。横纵坐标:膜联蛋白V-FITC。纵坐标:PI-PE。(e)免疫印迹分析apoptosis-related蛋白的细胞株。 β肌动蛋白被用作加载控制。数据代表三个独立实验的平均数±标准差。 ∗ P < 0.05 , ∗∗ P < 0.01 与控制。

接下来,赫斯特33342年染色进行检查核形态。在控制细胞,细胞核染色弱和均匀蓝色,而在细胞aloesin对待,一些明亮的染色质凝结和核分裂观察(图 2 (c))。凋亡细胞核含有浓缩的染色质的数量显著增加aloesin浓度增加。基于这些数据,aloesin似乎导致SKOV3细胞系凋亡。细胞凋亡是流式细胞术分析证实了膜联蛋白V-FITC / PI染色。如图 3 (d),显著增加存在剂量依赖的相关性观察细胞凋亡的晚期SKOV3细胞系aloesin后治疗。细胞凋亡是一种程序性细胞死亡,是依赖于半胱天冬酶的。当SKOV3细胞被aloesin处理在不同浓度,显著的蛋白水解caspase-3乳沟,caspase-9, PARP1检测采用免疫印迹(图 2 (e))。赞成的水平和凋亡的线粒体蛋白质伯灵顿和bcl - 2也用免疫印迹。Aloesin伯灵顿的表达增加,反之减少bcl - 2在SKOV3细胞线。这些不同的细胞凋亡检测的结果显示细胞凋亡的重要特性,它强烈建议aloesin-mediated抑制卵巢癌细胞株的细胞生长与增强细胞凋亡密切相关。

Aloesin抑制细胞SKOV3细胞迁移和入侵。伤口愈合(a)测定的影响进行了观察aloesin SKOV3细胞治疗伤口恢复的能力。(b)量化的愈合伤口。(c) Transwell迁移和入侵检测的影响进行观察aloesin治疗SKOV3细胞迁移和入侵的能力。为每个组的细胞,五个字段被随机拍摄和代表图像所示。(d)在transwell迁移和入侵检测,(细胞从拍摄5计算在每一组字段。每组的平均细胞数计算。(e)的免疫印迹分析主要基质金属蛋白酶MMP-2和MMP-9表达与不同剂量的aloesin SKOV3细胞。 ∗ p < 0.05 ; ∗∗ p < 0.01 ; ∗∗∗ p < 0.001 。(f)代表的照片组织学)肺转移的染色显示为每个组。(g)条形图总结了数量的肺转移节点两组。(h)条形图总结了肺转移的发生率在两组。

 3.3。Aloesin抑制卵巢癌的肿瘤的生长在异种移植模型

我们建立了一个使用SKOV3卵巢癌细胞的异种移植模型。实验组注射20毫克/公斤或40毫克/公斤aloesin每日7周。肿瘤大小是定期监控。肿瘤体积变得不同实验和对照组4周后,并在七周明显大的差异。对照组的肿瘤体积明显大于那些实验组(数字 4(一)和 4 (b))。解剖肿瘤也明显不同的平均重量在实验和对照组;最大肿瘤对照组和小实验(图组 4 (b))。此外,在aloesin-treated异种移植肿瘤,减少细胞增殖和凋亡细胞被观察到检测增殖细胞核抗原(PCNA)和裂解caspase-3,分别(图 4 (d))。这些数据表明aloesin可以在体内抑制卵巢癌生长。

Aloesin抑制卵巢癌的肿瘤的生长在异种移植模型。(a)的异种移植模型建立了卵巢癌SKOV3细胞。每组的小鼠注射aloesin(20毫克/公斤或40毫克/公斤)每天直到7周。老鼠没有aloesin注入是美联储控制。每组肿瘤体积计算和显示。(b)接种7周后,从每组小鼠解剖肿瘤。(c)解剖肿瘤称重。平均体重计算每组小鼠的肿瘤。(d) PCNA的表达裂解caspase-3被包含IHC检测在异种移植。 ∗ p < 0.05 ; ∗∗ p < 0.01 。

 3.4。Aloesin抑制细胞SKOV3细胞迁移和入侵

随后aloesin对SKOV3细胞转移的影响评估。如图 3(一个),高剂量的aloesin抑制伤口闭合过程相比,控制细胞;大约有70%的伤口关闭抑制在10 μM aloesin浓度(图 3 (b))。transwell化验,细胞迁移和入侵细胞治疗后被视觉抑制aloesin(图 3 (c))。大多数控制细胞迁移到较低的表面,而80%的细胞在2.5 μM aloesin治疗,只有20%的细胞成功地迁移剂aloesin时增加到10 μM(图 3 (d)左面板)。入侵检测,70%的细胞,在2.5 μM aloesin治疗,只有25%的细胞成功入侵的剂量aloesin增加到10 μM(图 3 (d)右面板)。此外,MMP-2和MMP-9剂量依赖性减少aloesin治疗(图 3 (e))。为了评估的贡献aloesin体内肿瘤转移,我们使用的动物模型实验性肺转移。我们通过静脉注射接种SKOV3细胞在免疫缺陷裸体小鼠的尾巴。在肺部转移细胞的数量明显减少小鼠接受aloesin比PBS(数据处理 3 (f)和 3 (g))。此外,有一个更高的肿瘤发病率的肺结节没有aloesin治疗的小鼠相比,老鼠接受aloesin(图 3 (h))。我们的数据表明,aloesin抑制卵巢癌细胞的转移在体内和体外。

 3.5。Aloesin抑制MAPK信号通路的磷酸化

免疫印迹分析显示治疗后的aloesin SKOV3细胞MAPK家人,serine-threonine激酶调节多种细胞功能。尽管MEK的总蛋白质含量、ERK MAPK、物保持不变,这四种蛋白的磷酸化水平降低。这一结果表明,MAPK信号通路被aloesin灭活治疗(图 5)。

Aloesin抑制MAPK信号通路的磷酸化水平。免疫印迹分析MAPK家人在SKOV3细胞的蛋白质含量和不同剂量的aloesin治疗。每个成员的总水平和磷酸化水平被发现。 β肌动蛋白已经开发成一个加载控制。

 4所示。讨论

卵巢癌仍然是一个巨大威胁全世界女性健康;据估计,只有大约30%的患者5年生存率( 21]。Aloesin中草药的活性成分是芦荟,起到抗炎作用,防紫外线,抗菌性能( 4- - - - - - 6]。本研究调查了可能对卵巢癌治疗的aloesin值及其潜在的途径。

Aloesin暴露导致剂量和时间减少的可行性测试卵巢细胞系。殖民地化验,单独使用SKOV3细胞的潜力被aloesin剂量依赖性的方式。细胞周期与aloesin SKOV3细胞治疗时被捕,和G2 / M期下降迅速增加aloesin浓度。的细胞凋亡明显增加存在剂量依赖的相关性,特别是凋亡后期,在SKOV3细胞线后aloesin治疗。此外,aloesin强有力地抑制体内肿瘤的生长。总之,我们的数据表明,在卵巢癌aloesin有一个潜在的抗癌效果。我们也调查了SKOV3细胞的迁移和入侵aloesin处理;这些细胞能够迁移和入侵。MMP-2 MMP-9,标记为远处转移,也减少aloesin治疗组,这是进一步支持aloesin抑制。总的来说,我们的数据表明,aloesin有可能抑制卵巢癌细胞的生长和转移。

此外,我们的数据显示,MAPK信号通路的磷酸化水平(p-ERK、p-JNK p-p38 MAPK)被aloesin治疗SKOV3细胞减少,表明aloesin可能在卵巢癌MAPK信号通路的调节。p38,哺乳动物MAPK家庭由ERK和物,和每个成员有几个亚型:ERK1 ERK8;p38 α(MAPK14),人们 β(MAPK11),人们 γ(MAPK12)和p38 δ(MAPK13);和JNK1 (MAPK8), JNK2 (MAPK9)和JNK3 (MAPK10)。每个MAPK信号级联由至少三层:MAPK激酶(也称为RAF),一种MAPK激酶(也称为MEK)和MAPK激酶。激活MAPKs众多基质,从而使磷酸化调控许多重要的细胞过程,如分化、增殖、生存和细胞粘附。在这项研究中,观察到aloesin剂量依赖性降低ERK的磷酸化水平,物,p38 MAPK和MEK,表明aloesin MAPK信号通路的调节。然而,以前的报告发现,只有p38和物/ MAPK参与芦荟vera-mediated细胞白血病U937细胞凋亡。ERK有趣的是没有与上述活动有关,这与我们的数据。我们推测,这种矛盾可能是由于不同的癌症类型,如果这是真的,不同的机制可能构成aloesin-mediated抗癌活动不同的癌症类型。然而,更多的工作需要做。

总之,目前的研究认为aloesin小说治疗化合物抑制卵巢癌的肿瘤的生长和转移。的抗癌活性aloesin可能通过MAPK信号通路。我们的数据突显出的可能性使用aloesin作为卵巢癌的新型治疗药物治疗。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

 确认

本研究支持的医疗科学基金会台州,中国(15 yw02)。

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