机场核心计划 分析细胞病理学 2210 - 7185 2210 - 7177 Hindawi 10.1155 / 2017/7190546 7190546 研究文章 不同的细胞因子和趋化因子表达模式相比,恶性与良性的肾细胞 Gelbrich 纳丁 1 2 Ahrend 汉斯· 1 科尔在 安妮 3 勃兰登堡 Lars-Ove 4 齐默尔曼 西英格兰大学 1 http://orcid.org/0000 - 0002 - 3002 - 6039 Mustea 亚历山大 3 Burchardt 马丁 1 http://orcid.org/0000 - 0003 - 1330 - 2676 甘力克 丹尼斯 2 5 http://orcid.org/0000 - 0003 - 4129 - 8854 采场 马蒂亚斯•B。 1 Cantile 莫妮卡 1 部门的泌尿学 格赖夫斯瓦尔德大学医学 格赖夫斯瓦尔德 德国 uni-greifswald.de 2 部创伤 整形外科手术和康复医学 格赖夫斯瓦尔德大学医学 格赖夫斯瓦尔德 德国 uni-greifswald.de 3 妇产科 格赖夫斯瓦尔德大学医学 格赖夫斯瓦尔德 德国 uni-greifswald.de 4 解剖学系和细胞生物学 亚琛工业大学 亚琛 德国 rwth-aachen.de 5 创伤骨科手术 BG Klinikum Unfallkrankenhaus柏林gGmbH 柏林 德国 ukb.de 2017年 9 7 2017年 2017年 12 04 2017年 06 06 2017年 18 06 2017年 9 7 2017年 2017年 版权©2017 Nadine Gelbrich et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

客观的。细胞因子和趋化因子广泛参与癌细胞恶化,因此代表有前途的候选人因素新的生物标志物。 方法。四个肾细胞癌(RCC)细胞系(Caki-1 786 - o, RCC4 A498)和良性的肾细胞系(rc - 124)检查对其扩散。细胞因子和趋化因子的表达模式是由DNA阵列(检查人类细胞因子和趋化因子RT2分析器PCR数组;试剂盒、希尔登,德国)和表达谱进行了比较。 结果。Caki-1和786 - o细胞表现出显著增加扩散率,而RCC4和A498细胞减毒扩散,而良性的rc - 124细胞。表达分析显示52主要参与增殖和炎症和细胞因子和趋化因子差异表达不仅在恶性和非恶性的肾细胞也在四个RCC细胞系。 结论。这是第一个研究84细胞因子和趋化因子的表达在四RCC细胞系相比,在一个良性的肾细胞系。VEGFA、节点和BMP6与RCC细胞系增殖,因此,可能代表公认的临床生物标志物RCC进展以及RCC诊断和预后。

 1。介绍

肾细胞癌(RCC)代表尿路的最致命的肿瘤,由于多数患者确诊时一个非常先进的阶段 1, 2]。肿瘤恶化是基于不同的分子机制,因此,碾压混凝土的进一步检查肿瘤生物学是必要的为了了解进展,此外,识别的新生物标志物的诊断和预后RCC ( 1, 3- - - - - - 5]。

等机制,细胞因子和趋化因子怀疑起到至关重要的作用在各种恶性肿瘤的扩散和发展。例如,CCL11控制癌细胞的生长和入侵在卵巢癌和CCL21 CCR7代表关键监管机构以及膀胱癌症恶化的 6, 7]。此外,IL17,白细胞介素的代表,与肺癌和大肠癌相关进展和预测在乳腺癌预后不良 8- - - - - - 10]。尽管一些研究提出碾压混凝土的影响,细胞因子和趋化因子的作用在RCC进展知之甚少( 1, 11, 12]。从临床的角度来看,细胞因子和趋化因子分泌到血液中使他们非常合适的临床标记。

在这里给出的研究中,我们使用RCC模型系统组成的四个恶性RCC细胞系相比,良性的肾细胞系。经过分类的高和低的碾压混凝土细胞细胞系细胞增长率,84年转录分析特定细胞因子和趋化因子(表 1)进行,而相应的细胞生长特性。这个分析的目的是确定细胞生长-细胞因子和趋化因子相比恶性和非恶性的表达模式,特别是关于假定的生物标记物的鉴定RCC进展。

人类细胞因子和趋化因子RT2分析器PCR数组(试剂盒)。缩写(符号)和全名/函数(描述)的84个细胞因子和趋化因子分析PCR数组。列“探测”表示因素是否检测到(+)或没有发现(−)在这个研究。

数量 象征 描述 可检测的
趋化因子
1 C5 补充组件5 +
2 CCL1 趋化因子配体1(碳碳主题) −
3 CCL2 趋化因子配体2(碳碳主题) +
4 CCL3 趋化因子配体3(碳碳主题) −
5 CCL5 趋化因子配体5(碳碳主题) +
6 CCL7 趋化因子配体7(碳碳主题) +
7 CCL8 趋化因子(碳碳主题)配体8 −
8 CCL11 趋化因子配体11(碳碳主题) +
9 CCL13 趋化因子(碳碳主题)配体13 +
10 CCL17 趋化因子(碳碳主题)配体17 −
11 CCL18 趋化因子(碳碳主题)配体18 −
12 CCL19 趋化因子配体19(碳碳主题) −
13 CCL20 趋化因子(碳碳主题)配体20 +
14 CCL21 趋化因子配体21(碳碳主题) +
15 CCL22 趋化因子配体22(碳碳主题) −
16 CCL24 趋化因子配体24(碳碳主题) −
17 处于受控 趋化因子配体1 (C-X-C主题) +
18 CXCL2 趋化因子配体(C-X-C主题)2 +
19 CXCL5 趋化因子配体(C-X-C主题)5 +
20 CXCL9 趋化因子配体(C-X-C主题)9 −
21 CXCL10 趋化因子配体(C-X-C主题)10 +
22 CXCL11 趋化因子配体(C-X-C主题)11 +
23 CXCL12 趋化因子配体(C-X-C主题)12 +
24 CXCL13 趋化因子配体(C-X-C主题)13 −
25 CXCL16 趋化因子配体(C-X-C主题)16 +
26 CX3CL1 趋化因子配体1 (C-X3-C主题) +
27 GPI / AMF Glucose-6-phosphate异构酶 +
28 IFNA2 干扰素α2 +
29日 MIF 巨噬细胞迁移抑制因子 +
30 PPBP Proplatelet碱性蛋白(趋化因子配体(C-X-C主题)7) +
31日 SPP1 磷蛋白质分泌1 +
32 XCL1 趋化因子配体1 (C主题) −
生长因子
33 BMP2 骨形成蛋白2 +
34 BMP4 骨形成蛋白4 +
35 BMP6 骨形态发生蛋白6 +
36 BMP7 骨形态发生蛋白7 −
37 据 睫状神经营养因子 +
38 CSF1 集落刺激因子1(巨噬细胞) +
39 CSF2 集落刺激因子2 (granulocyte-macrophage) +
40 CSF3 集落刺激因子3(巨噬细胞) +
41 生活 白血病抑制因子(胆碱能分化因子) +
42 MSTN 肌肉生长抑制素 +
43 节点 节点相同器官(鼠标) +
44 OSM 制瘤素M +
45 TGFB2 转化生长因子β2 +
46 THPO 促血小板生成素 −
47 VEGFA 血管内皮生长因子A +
肿瘤坏死因子超家族
48 CD40LG CD40配体 −
49 FASLG Fas配体(肿瘤坏死因子超家族成员,6) −
50 英国网球协会 淋巴毒素α(肿瘤坏死因子超家族,成员1) −
51 LTB 淋巴毒素β(肿瘤坏死因子超家族成员,3) +
52 肿瘤坏死因子 肿瘤坏死因子 +
53 TNFRSF11B 肿瘤坏死因子受体超家族成员11 b +
54 TNFSF10 肿瘤坏死因子(配体)总科,10个成员 +
55 TNFSF11 肿瘤坏死因子(配体)总科,11个成员 −
56 TNFSF13B 肿瘤坏死因子(配体)总科,成员13 b +
白细胞介素
57 IL1A 白介素1α +
58 IL1B 白介素1,β +
59 IL1RN 白介素1受体拮抗剂 +
60 IL2 白介素- 2 +
61年 IL3 白介素3(集落刺激因子、多个) −
62年 IL4 白介素4 −
63年 IL5 白介素5(嗜酸性粒细胞集落刺激因子) −
64年 白细胞介素6 白介素6(干扰素β2) +
65年 IL7 白介素7 +
66年 IL8 白介素8 +
67年 IL9 白介素9 −
68年 IL10 白介素10 −
69年 IL11 白介素11 +
70年 IL12A 白细胞介素12 +
71年 IL12B 白介素12 b −
72年 使用IL13 白介素13 −
73年 IL15 白介素15 +
74年 IL16 白介素16 −
75年 IL17A 白细胞介素17 −
76年 IL17F 白介素17 f −
77年 IL18 白介素18 (interferon-gamma-inducing因素) +
78年 IL21 白介素21 −
79年 IL23A α亚基p19白介素23日 +
80年 IL22 白介素22 −
81年 IL24 白介素24 −
82年 IL27 白介素27 +
细胞因子
83年 ADIPOQ 脂联素,C1Q和胶原蛋白域包含 −
84年 IFNG 干扰素γ −
2。材料和方法 2.1。细胞培养

786 - o, RCC细胞系Caki-1 A498(细胞系服务,德国,德国)和RCC4 (Sigma-Aldrich,慕尼黑,德国)和良性的肾细胞系rc - 124细胞系(服务)。Caki-1 A498细胞培养在最低基本培养基(MEM)补充79.6 mg / l不必要的氨基酸,2毫米谷酰胺,1毫米丙酮酸钠、青霉素、链霉素(P / S) 1%,和10%的边后卫(锅生物技术,Aidenbach,德国)。1640年RPMI 786 - o细胞传播介质包含2毫米谷酰胺,P / S, 1%和10%的边后卫(PAN生物技术);RCC4细胞培养在杜尔贝科修改鹰介质(DMEM)与1毫米丙酮酸钠,P / S, 1%和10%的边后卫(PAN生物技术);和rc - 124细胞培养在本人的5中补充了2毫米谷酰胺,P / S, 1%和10%的边后卫(PAN生物技术)。所有的细胞都在湿润的气氛中传播(37°C, 5%的公司2)。

 2.2。扩散分析

细胞增殖是由细胞计数检查(卡西细胞分析仪,罗氏应用科学,曼海姆,德国)。贴壁细胞,分离胰蛋白酶/乙二胺四乙酸(EDTA)治疗,是悬浮在CASYton(罗氏应用科学)1:100稀释。测量了150年使用毛细管 μ米直径和细胞line-specific门设置来区分活细胞,坏死细胞和细胞碎片(Caki-1: 8.57 μ15.4米/ μ米,786 - o: 6.9 μ14.7米/ μ米,RCC4: 8.5 μ15.75米/ μm - 498: 7.2 μ15.75米/ μm, rc - 124: 6.5 μ12.75米/ μ米)。

 2.3。定量DNA阵列

RCC细胞和良性的rc - 124细胞生长在confluency 6-well细胞培养板到80%和总RNA制备(peqGOLD TriFast试剂、Peqlab生物技术,埃朗根,德国)。84人类的细胞因子和趋化因子(表的分析 1)是使用人类的细胞因子和趋化因子执行RT2分析器PCR阵列(试剂盒、希尔登,德国)根据供应商的指令( http://www.sabiosciences.com)。简单地说,0.5 μ克总RNA是相对地转录和聚合酶链反应(PCR)是一个CFX96实时系统(Bio-Rad,慕尼黑,德国)和分析大型管理软件CFX (Bio-Rad)。

 2.4。酶联免疫吸附试验(ELISA)

白细胞介素6、IL8 IL11、IL15和VEGF浓度在细胞培养上清液的碾压混凝土细胞和良性的rc - 124细胞是由使用有针对性的DuoSet ELISA试剂盒与衬底试剂包包含稳定的过氧化氢和tetramethylbenzidine(所有研发、明尼阿波利斯,美国)根据供应商的指令。细胞沉淀(1.3×g, 5分钟),上层的孵化与捕获抗体(一夜之间,4°C)和可溶性抗原测定应用BMG FLUOstar最适条件与最适条件软件标2.10 (BMG Labtech,奥芬巴赫,德国)。每个样本重复进行了分析。

 2.5。统计数据

数据评估,图形和统计软件图垫棱镜V5.01(美国GraphPad软件,拉霍亚,CA)是使用。主成分分析(PCA)是使用Multibase 2015软件(NumericalDynamics执行。Com,日本东京)。

 3所示。结果

相比Caki-1扩散率的提升和786 - o良性的rc - 124细胞的细胞相比,两者,RCC4和A498细胞,细胞生长(图显示明显下降 1)。这些差异在扩散促使我们研究细胞因子和趋化因子是否可以控制个人RCC细胞系的生长特性。

碾压混凝土的细胞株Caki-1细胞增长,786 - o, RCC4, A498以及良性的肾细胞系rc - 124。表示时间点细胞增长研究利用卡西细胞计数器和分析器模型TT(罗氏应用科学)。结果表示为均值±SD的细胞计数。

执行RT2分析器PCR数组人类细胞因子和趋化因子的表达目标mrna(表84 1)测量。84年从这些因素,研究在细胞内信使rna水平,5细胞因子白细胞介素6、IL8, IL11, IL15, VEGF作为模范地选择验证通过ELISA在细胞外蛋白质水平。信使rna浓度的白细胞介素6、IL8 IL11, IL15, VEGF似乎对应RCC的分泌蛋白的水平细胞和良性的肾细胞(图 2)。白细胞介素6的记录模式,IL8 IL15非常类似于在所有细胞系分泌蛋白的水平。然而,有差异Caki-1细胞对低水平的分泌IL11蛋白质和高水平的分泌VEGF蛋白与胞内信使rna。完全相反的结果被发现对786 - o细胞。然而,比较细胞因子的信使rna和蛋白质水平显示一个明确的相关性表明mRNA数组的适用性细胞因子和趋化因子的表达分析。

比较选择细胞因子mRNA水平和蛋白水平。稳态水平的细胞内信使rna水平和细胞外蛋白质水平的白细胞介素6 (a), IL8 (b), IL11 (c), IL15 (d)和VEGF (e)的定量评估人类DNA阵列(细胞因子和趋化因子RT2分析器PCR数组;试剂盒)和酶联免疫吸附试验(ELISA)分析,分别。信使rna量表示为相对mRNA水平正常化良性的rc - 124细胞信使rna (rc - 124 = 1.0)。蛋白质水平表达为pg / ml细胞培养上清液。

此外,全球执行规范化PCA和作为质量检查。进行主成分分析的所有检测细胞因子和趋化因子的浓度在所有的五个细胞系(图 3癌症和癌的细胞分裂(PC1)和定义个人特征的细胞系(PC2)。正如预期的那样,本研究中使用的五个细胞系被正确地划分为两个主要组对应于恶性的 与良性的生理机能。

主成分分析(PCA)的细胞因子和趋化因子的表达。786 - o, RCC细胞株Caki-1 RCC4, A498以及良性的肾细胞系rc - 124被绘制在一个二维坐标平面上定义的主成分1 (PC1)和2 (PC2)分析细胞因子和趋化因子的表达数据衡量人类DNA阵列(细胞因子和趋化因子RT2分析器PCR数组;试剂盒)。恶性细胞的集群是由一个灰色三角形表示。

人类细胞因子和趋化因子RT执行2分析器PCR数组,各种细胞因子和趋化因子的表达的细胞系进行了分析比良性的细胞系rc - 124。下面的32个细胞因子和趋化因子并不表示:ADIPQ, BMP7, CCL1, CCL17, CCL18, CCL19, CCL22, CCL24, CCL3, CCL8, CD40LG, CXCL13, CXCL9, FASLG, IFNG, IL10, IL12B,使用IL13, IL16, IL17A, IL17F, IL21, IL22, IL24, IL3, IL4, IL5, IL9, LTA, THPO TNFSF11, XCL1。

52因素调制相比,rc - 124细胞(图 4)。的趋化因子(图 4(一))是由CCL20的过度表达,CXCL10,最重要的是CCL5超过100倍超表达。最引人注目的是这三种趋化因子的强upregulation A498细胞,甚至比其他RCC细胞系。在生长因子家族,更平衡的分布模式的因素是(图 4 (b))。CSF3,然而,只有据,CSF1 MSTN和VEGFA觉察的生活,在所有的四个恶性细胞系。

表达谱RCC细胞系的细胞因子和趋化因子。细胞因子和趋化因子的表达数据RCC细胞系Caki-1, 786 - o, RCC4, A498以及良性的肾细胞系rc - 124测量执行一个DNA阵列(人类细胞因子和趋化因子RT2分析器PCR数组;试剂盒)和表示为相对良性的rc - 124细胞信使rna规范化(rc - 124 = 1.0)。细胞因子的趋化因子和趋化因子分为四组(a)、(b)增长因素,肿瘤坏死因子超家族成员(c)和白细胞介素(d)。

肿瘤坏死因子超家族的五名成员被发现(图 4 (c));然而,只有TNFSF13B强烈在所有的四个恶性细胞系,由一个高达25倍超表达Caki-1和RCC4细胞。考虑到家庭的白细胞介素(图 4 (d)),共13个不同因素的检测与调节表达白细胞介素IL1A, IL1B, IL1RN每个4恶性细胞系。

 4所示。讨论

肿瘤发生的过程是由几种机制包括增加增殖、血管生成和免疫调节 13]。细胞因子和趋化因子,一般来说,主要是监管机构的免疫防御。尤其是CCL5,支持由整合素诱导白细胞血球渗出( 14, 15]。有趣的是,CCL5表达所有四个RCC细胞系是高度调节。由于肿瘤发生与炎症反应有关,高架CCL5由RCC细胞分泌可能是癌症相关的炎症的一部分。对应这个观察是发现的表达水平促炎的白细胞介素IL1A和IL1B增加在所有的四个RCC细胞系。有趣的是,过度的抗炎IL1RN 16]只能观察到低增生性RCC4和A498细胞。这可能意味着IL1RN可能干扰抗增殖通路或抗炎过程普遍减弱细胞生长。

在肿瘤坏死因子超家族,TNFSF13B明显在所有四个RCC细胞系。观察细胞生长的巨大差异高度增殖Caki-1和786 - o和低增生性RCC4 A498细胞系,然而,分类TNFSF13B RCC的增殖的因素,在先前的研究已经完成( 17),不能清楚地证实。

正如所料,增殖细胞因子的表达水平,例如,CSF-1, CSF-3,节点,VEGFA,与高度增殖的细胞增长率(Caki-1 786 - o)和低增生性(RCC4 A498) RCC细胞。这一观点已经被一些研究证实。CSF-1和VEGFA表达与碾压混凝土发展和患者生存预后不好 11, 18, 19]。此外,高浓度的节点,TGF的一员 β总科,提供增强的致瘤性 20.- - - - - - 23]。最少、强中增殖的因素,例如,VEGFA和节点,可能代表小说为RCC预后标记。

亦然,BMP6的表达显著增加在低增生性细胞系RCC4 A498,而一个表达式在高度增殖Caki-1和786 - o细胞没有检测到。BMP6以来被认为是一个肿瘤抑制乳腺癌[ 24),upregulation BMP6 RCC细胞可能导致RCC4减毒细胞生长和A498良性的细胞系的细胞相比,rc - 124。

综上所述,有许多细胞因子和趋化因子差异表达不仅在恶性和非恶性的肾细胞也在四个RCC细胞系。这些结果可能反映了异质性RCC患者以及在RCC亚型。此外,这可能表明一个功能替代的成员由于激活细胞因子/趋化因子系统替代因素参与细胞因子/趋化因子的信号。值得注意的是,两个增生性因素(VEGFA节点)和肿瘤抑制因子(BMP6)已发现这可能大大有助于RCC的恶性表型,从而可能合适的小说在RCC标记蛋白诊断和治疗。

 的利益冲突

作者没有利益冲突的披露。

 作者的贡献

Nadine Gelbrich和汉斯·Ahrend这项研究同样起到了推波助澜的作用。

 确认

作者感谢Katja维蒂希对她优秀的技术援助。

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