机场核心计划 分析细胞病理学 2210 - 7185 2210 - 7177 Hindawi出版公司 10.1155 / 2016/6845213 6845213 研究文章 预测和预后价值的sPRR原发性卵巢上皮癌患者 http://orcid.org/0000 - 0002 - 6772 - 2601 Kreienbring 凯特琳 1 弗朗茨 安妮卡 1 里希特 罗尔夫 1 Dragun Duska 2 Heidecke 哈拉尔德 3 Dechend 拉尔夫 4 穆勒 杜米尼克N。 4 Sehouli Jalid 1 Braicu 埃琳娜。 1 Tuccari 乔凡尼 1 部门妇科 校园Virchow Klinikum 柏林夏洛蒂 柏林 德国 charite.de 2 美国肾脏学和重症监护医学 柏林夏洛Universtatsmedizin 柏林 德国 charite.de 3 CellTrend Luckenwalde 德国 celltrend.de 4 实验和临床研究中心 柏林 德国 mdc-berlin.de 2016年 31日 8 2016年 2016年 25 04 2016年 03 08年 2016年 2016年 版权©2016年凯特琳Kreienbring et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

目的。本研究的目的是分析的预测和预后作用可溶性(pro)肾素受体(sPRR)作为生物标志物在原发性卵巢上皮癌患者临床病理的结果(转换端)。的肾素-血管紧张素系统(RAS)的活动是提高卵巢癌患者,sPRR和卵巢癌的关系应该进一步调查。 患者和方法。在这项研究中197例主曲线端在我们机构从2000年到2011年被包括在内。sPRR是由酶联免疫吸附试验(ELISA)在术前血血清。联想sPRR临床病理结果进行了分析和血清水平的病人相比,那些在健康的标本。kaplan meier和物流/ Cox回归评估指标的影响在无进展生存(PFS)和总生存期(OS)。 结果。没有相关证明了sPRR水平与临床病理因素和预后的数据。还sPRR的分布在患者和控制是正常的。 结论。sPRR似乎没有预测、预后或转换端诊断价值。作为RAS的几个因素可能表明癌症事件已经被证明,sPRR似乎不受影响。

 1。背景

卵巢上皮癌(转换端)是妇科癌症死亡的主要原因。它的不良预后取决于各种因素:(a)近70%的女性拥有先进的菲戈阶段关心extrapelvic转移在诊断( 1),(b) 20%以上化疗耐药,(c)此外转换端分子复杂性使靶向化疗和强有力的诊断标记很难建立,和(d)超过60%的病人会复发 2]。目前标准的护理是手术减积platinum-taxane化疗紧随其后。手术后残余肿瘤最大直径的质量记录和行为与菲戈在诊断阶段最强的预后因子( 3]。此外腹水手术前( 4)和颞下减积手术和化疗( 5)有一个强大的临床预后价值。ROVAR(卵巢癌复发的风险)的分数转换端患者被分类为三个风险组通过确定术前ca - 125,菲戈阶段、组织学分级、有无残留病在治疗后 2),完成了复发的敏感性和特异性为94%和61%。

的决心转换端肿瘤发生和特定的组织病理学和分子子分类的发展具体治疗不同类型的曲线端就可以实现的。预测可能发生或预后联想这样的子组。

因此一方面强大的诊断标志物早期诊断,另一方面预测和预后标记把合适的靶向治疗的病人是必要的。他们可以用来识别最中妇女的治疗管理。因此随机肿瘤标记和标记已经发现环境的调节曲线端是研究的重点。在这项研究中,我们确定的可溶性形式(pro)肾素受体(PRR)。

(pro)肾素受体(PRR)有四个主要功能在人体内。最初的受体被路德维格等人在1998年的一个组成部分V-ATPase,叫ATP6M8-9 [ 6]。后来发现阮等人在2002年把肾素或prorenin这种受体(a)开始的级联组织肾素-血管紧张素系统(RAS)和血管紧张素转化为血管紧张素I和(b)也启动细胞内增殖蛋白激酶(MAPK)途径 7]。最近研究PRR透露作为适配器蛋白质V-ATPase和LRP6之间,这是部分的Wnt受体复杂( 8]。这样的Wnt瀑布已知影响肿瘤形成( 9)和cardiorenal终末器官损害( 10]。

有研究证明,RAS的活性增加在卵巢癌患者中,我们也决定调查cascade-starting受体PRR。这样增加了活动的特点是,例如,血管紧张素ⅱ1型受体(AGTR1),在转换端有预后作用[ 11),或血管紧张素转换酶(ACE)是调节在癌症患者 12]。可溶性的存在形式(sPRR)使受体更有可能成为一个简单的可量化的标记。证明阻止AGTR1和坎地沙坦体外小鼠减少腹膜癌扩散,减少腹水的VEGF浓度,并防止血管生成( 13]。因此可能类似sPRR应该调查的影响。

 2。材料和方法 2.1。病人

在这项研究中197例原发性转换端包括在内。cytoreductive手术前获得的血清样本已经在2000年和2011年之间。他们收集和病人的数据定期更新了卵巢癌肿瘤银行( http://www.toc-network.de/)。TOC是一个多中心的项目在校园Virchow妇科诊所,柏林,始于2000年并仍在运行。诊所有强调多通道治疗卵巢癌超过15年。2013年这项研究结束所有病人的随访,平均44.8个月(范围3 - 114)只有结束一个病人的死亡。

病人在诊断日期的中值年龄是60年28岁到92岁不等。181名患者(91.9%)已经晚期肿瘤疾病(菲戈III / IV)表示。所有患者接受手术减积和170名患者(86.3%)有化疗超过6.2周期平均(范围1 - 16)。紫杉醇和卡铂是给154名(78.2%)妇女,11(5.6%)与其他铂治疗包含组合,和5例(2.5%)接受免疫疗法。

132年比较健康的无症状妇女采集了标本哥廷根大学医学中心。血清标本都使用相同的协议处理。他们的平均年龄为57.5岁(范围42 - 83)。

的血清化验了sPRR CellTrend GmbH ( http://www.celltrend.de/用ELISA)。

 2.2。ELISA

确定sPRR CellTrend使用直接的夹心ELISA。特定的抗体预镀到微型板块。样品和标准用移液器吸取到井和孵化为120分钟。这之后,任何sPRR绑定。洗后添加biotin-labelled抗体和孵化了60分钟。之后另一个洗之前,酶联链霉亲和素增补。底物的解决方案是用移液器吸取60分钟的孵化和清洗后的井。在30分钟内建立孵化一个五颜六色的解决方案。吸收与ELISA读者以450海里和行为比例sPRR浓度。你每毫升sPRR水平标记。

 2.3。统计方法

统计评估IBM SPSS统计版本。22日(美国SPSS Inc .,芝加哥,IL)使用。斯皮尔曼的ρ,克鲁斯卡尔-沃利斯检验,Mann-Whitney U 测试被应用于确定sPRR水平和临床病理因素之间的关系以及患者与健康对照组之间。的 α程度的被假定为< 0.05。kaplan meier分析提供四分位数估计。生存分布与log-rank相比(Mantel-Cox)。任何临床或组织学证实癌症复发被定义为一个事件计算的无进展生存(PFS)。总生存期(OS)被定义为的间隔日期诊断和患者的死亡。

腹水的临床和病理因素质量,菲戈分类、诊断、年龄残余肿瘤手术后质量、组织学分级、组织学、响应以铂为基础的治疗,患者PFS和操作系统主曲线端。

道德伦理委员会的批准了,查利特医科大学,柏林(207/2003),哥廷根大学医学中心(没有。EK 22/2/04)。提供的书面知情同意是病人在招生和血清样本集合。

 3所示。结果

在这项研究中,我们调查了197名患者的血清样本与主曲线端。组的平均年龄是60年,从28 - 92。91.9%的病人患有晚期菲戈阶段III或IV。组织学的分布,组织学分级、手术前的腹水,腹膜癌扩散的存在如表所示 1。

患者的临床和病理特征。

在岁诊断 平均60(范围28 - 92)
随访期间几个月 平均44.5(范围1 - 114)
参数 N %
197名患者
组织学
浆液性 183年 92.9
Endometrioid 1 0.5
透明细胞肿瘤 1 0.5
混合 4 2。0
其他人 8 4.1
菲戈
我 5 2。5
二世 11 5.6
三世 135年 68.5
四世 46 23.4
组织学分级
我 8 4.1
二世 49 24.9
三世 140年 71.0
大量腹水
没有腹水 47 23.9
< 500毫升 77年 39.1
> 500毫升 73年 37.0
腹膜癌扩散
现在 174年 88.3
残余肿瘤质量
没有残余肿瘤质量 103年 52.3
< 0,5厘米 34 17.3
< 1厘米 30. 15.2
1 - 2厘米 6 3所示。0
> 2厘米 22 11.2
没有肿瘤 2 1.0
以铂为基础的化疗反应
铂敏感 116年 58.9
铂耐药 55 27.9
没有铂化疗 26 13.2

所有包括患者cytoreductive手术后血清样本,而2例(1.02%)有新辅助化疗和手术35例(17.8%)来完成下一个与间隔手术2例(1.02%)。没有残余肿瘤手术后质量103名妇女(52.3%);另一方面在22(11.2%)情况下的最大直径nonresectable肿瘤超过2厘米。8例患者(4.1%)死于术后并发症和128例(65%)死亡了。

171名患者接受化疗。116例(58.9%)患者对铂反应敏感的定义根据Gyneacologic癌症组间(GCIG)标准没有复发后六个月内以铂为基础的化疗。

3.1。sPRR表达式在卵巢癌患者与健康对照组

血清转换端患者和对照组的sPRR水平如表所示 2。的值没有显著关联的癌症。图 1说明了这种关系。

血清水平和的均值和中位数 p sPRR的价值。

的意思是 中位数 的意思是 中位数 p 值(Mann-Whitney U 测试)
在例( N = 197年 ) 在控制( N = 200年 )
sPRR U /毫升 24.57 (0.0 -318) 13.2 29.122(范围5.7 - -282.8) 11.1 0.119

sPRR病人和控制水平。

 3.2。sPRR表达与临床的相关性、预后和组织学因素在卵巢癌患者

的 p 的值与临床病理的相关性因素如表所示 3。有与sPRR水平无显著相关性。

p 价值和斯皮尔曼等级的临床病理参数和sPRR。

参数& sPRR p 价值
腹水 0.298
菲戈分类 0.066
诊断年龄 0.069
手术后残余肿瘤质量 0.224
分级 0.531
组织学 0.316
铂的反应 0.194
3.3。sPRR表达对生存的影响

整个组的平均PFS 14个月从0到114个月。PFS的时间定义为手术期间,出现复发。此外整个组中位数OS 40个月,从0.5到114个月。OS-time被定义为诊断和死亡之间的时期。一年期PFS率为61%,两年期PFS率为30%,5年之后有6%的病人没有进展。旁边这个OS率为79%,1年2年OS率为60%,5年之后,这个数据是17%。经过8年3例(1.5%)仍没有进展,6例(3%)并没有死。表 4显示了sPRR的分布水平,OS / PFS的均值和中位数,数字的死亡/进展。

均值和中位数为总生存期(OS)和无进展生存(PFS) sPRR组。

sPRR U /毫升 N 的患者/ % 意味着在月/中位数的操作系统 N 死亡(审查) 意思是/中位数PFS几个月 N 进展(审查)
< 6 56/28.4 39.9/31.6 38 ( 18 ) 29.7/12 48 ( 8 )
6-25 89/45.2 49.6/41.5 57 ( 32 ) 34.8/14 77 ( 12 )
> 25 52/26.4 48.8/41.7 33 ( 19 ) 33.8/14 46 ( 6 )
整体 197/100 47.2/40 128 ( 69年 ) 35.0/14 171 ( 26 )

Log-rank测试显示没有明显关系的操作系统或PFS sPRR水平(表 5,数据 2和 3)。同样没有关联的两两比较当前的四分位数。

意义在平等log-rank测试(Mantel-Cox) sPRR PFS和操作系统。

Log-rank ( p ) 无进展生存 总生存期
sPRR 0.651 0.395

sPRR-level子组的无进展生存曲线( p = 0.651 )。

总体生存曲线sPRR-level子组( p = 0.395 )。

 4所示。讨论

这项研究被设计来分析可能的生物标志物在转换端患者中,sPRR,关于其相关性和几个临床和病理因素以及无进展生存(PFS)和总生存期(OS)。

没有研究到目前为止,已经报道了sPRR的临床意义及其与卵巢癌患者的生存关系。但可能有连贯性sPRR是肾素-血管紧张素系统(RAS)的一个重要因素,Wnt-cascade,活化增殖蛋白激酶(MAPK),都被证明是调节在卵巢癌。

4.1。肾素-血管紧张素系统和肿瘤发生

连接prorenin和PRR导致血管紧张肽原血管紧张素I转换可以开始RAS ( 14]。众所周知,RAS可能激活人类子宫内膜,卵巢和胎盘在生理情况下和恶性肿瘤( 15- - - - - - 17]。Deshayes的概述和纳米亚斯表明RAS可能是血管生成的一部分,细胞增殖和细胞凋亡 18]。在卵巢癌患者调节血管紧张素受体(AT1R)是已知的与肿瘤侵袭性增加( 13]。Pupilli等人显示激活的AT1R刺激血管内皮生长因子(VEGF)和可能导致血管生成在恶性疾病( 19]。当血管紧张素我似乎移植细胞凋亡和血管生成和增殖,血管紧张素ⅱ对抗这些效应( 20.]。这种平衡的破坏性因素通过neovascularisation RAS可能增加肿瘤发生,发展,和转移( 21]。杆等人表明,ACE抑制剂可以防止癌症,因为女性癌症的相对风险是0.37(0.12 - -0.87),而与患者接受其他高血压药物在后续3年( 22]。

伊诺等人调查了67对AT1R卵巢癌组织免疫组织化学,这是表示在85%的情况下。患者积极组织AT1R更糟的结果( p = 0.041 )比负染法。AT1R表达也与增加VEGF ( 11]。菅沼et al . AT1R的研究是99年免疫组织化学分析卵巢癌组织。在这项研究中VEGF也显著提高,导致增强的侵袭性当AT1R表达。在移植小鼠腹膜传播,减少使用坎地沙坦降低腹水的VEGF浓度,抑制肿瘤血管生成( 13]。

关于血管紧张素转换酶(ACE) Beyazit等人测量血清ACE水平41患者和19控制。ACE水平显著调节卵巢癌患者。没有相关识别的菲戈阶段或病理亚型( 12]。

 4.2。Wnt / <斜体>β< /斜体>连环蛋白级联在卵巢癌和无进展生存率

旁边的变换血管紧张肽原血管紧张素I (PRR也能够从一个细胞内的级联激活开始的早幼粒细胞白血病锌指蛋白(PLZF)和结束与Wnt目标基因的生产。Wnt-cascade信息交流的一个重要中介,众所周知的促进细胞增殖、分化、迁移、和组织内稳态 23]。

戴等人显示证据Wnt-cascade卵巢癌患者的调节基因差异甲基化杂交120卵巢癌肿瘤。他们发现了两组创位点推迟在无进展生存(HR = 2.09;95%可信区间(1.39,3.15))和卵巢癌患者与病理因素显著相关( 24]。

 4.3。增加增殖蛋白激酶(MAPK)耐药卵巢癌

绑定prorenin受体也开始细胞外signal-regulated激活MAPK激酶1/2 (Erk1/2)。Erk1/2众所周知,增加细胞增殖和移植profibrotic因素通过转化生长因子- β1 (TGF - β1)( 25, 26]。

谢等人的研究调查的影响MAPK在20卵巢癌组织对顺铂的敏感性。这些组织的免疫组织化学调查表现出更高水平的MAPK在耐药肿瘤( 27]。

 4.4。限制

sPRR RAS的一部分,高血压可能的混杂因素。阮等人表明prorenin受体水平高血压患者不偏离健康对照组( 28]。但似乎ACE抑制剂影响sPRR水平。病人服用RAS阻断药物≈12% sPRR水平高于其他疗法。血管紧张素转换酶抑制剂是第一选择心脏或肾脏疾病等疾病患者已知与sPRR水平增加,混杂因素还不明显。

众所周知,大量的PRR位于组织根据其灌注。这可能表明,血清水平不能够显示增加水平一样好组织分析。

 4.5。进一步的调查

目前还没有研究的影响分析PRR RAS, Wnt信号,或者激活MAPK在卵巢癌。我们分析了患者的血清中可溶性形式进一步的调查,例如,免疫组织化学方法或免疫印迹演示PRR直接在卵巢癌组织中。预期一个潜在的预测或手术后预后标志物能进行分析评价最好的个人需要治疗卵巢癌。

 5。结论

在这项研究中没有预测、预后或诊断值sPRR卵巢癌患者血清的显示。没有预后生存的价值分析。进一步的研究,分析了受体在卵巢癌组织需要哪些角色PRR在卵巢癌的肿瘤形成。

 信息披露

实验和临床研究中心联合合作Max-Delbruck分子医学中心的大学院系肾脏病学会Buch HELIOS-Kliniken柏林,柏林,德国。

 相互竞争的利益

哈拉尔德Heidecke CellTrend GmbH的主任,这是一个合同研究组织和销售sPRR ELISA。

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