机场核心计划 分析细胞病理学 2210 - 7185 2210 - 7177 Hindawi出版公司 10.1155 / 2016/2787623 2787623 研究文章 在体外抗菌能力和细胞毒性的评价的两个黑素瘤细胞系Benzylamide Maslinic酸的导数 http://orcid.org/0000 - 0002 - 2223 - 5228 帕维尔 Ioana Zinuca 1 http://orcid.org/0000 - 0001 - 5999 - 1214 Danciu 科瑞娜 1 http://orcid.org/0000 - 0003 - 0862 - 7791 Oprean 卡 2 Dehelean 克里斯蒂娜·阿德里亚娜 3 统治下 迪莉娅 4 Csuk 刘若英 5 http://orcid.org/0000 - 0001 - 6186 - 5321 统治下 Danina Mirela 6、7 7 Amantini Consuelo 1 生药学部门 教师的药店 “维克多Babeş”大学医学和药店 2 Eftimie Murgu平方。 300041年Timişoara 罗马尼亚 umft.ro 2 化学药品 教师的药店 “维克多Babeş”大学医学和药店 2 Eftimie Murgu平方。 300041年Timişoara 罗马尼亚 umft.ro 3 毒理学部门 教师的药店 “维克多Babeş”大学医学和药店 2 Eftimie Murgu平方。 300041年Timişoara 罗马尼亚 umft.ro 4 微生物学和病毒学 医学院 “维克多Babeş”大学医学和药店 2 Eftimie Murgu平方。 300041年Timişoara 罗马尼亚 umft.ro 5 有机化学部门 马丁·路德大学Halle-Wittenberg Kurt-Mothes Str。2 d - 06120年哈雷(Saale) 德国 uni-halle.de 6 病理生理学的 医学院 “维克多Babeş”大学医学和药店 2 Eftimie Murgu平方。 300041年Timişoara 罗马尼亚 umft.ro 7 医学转化研究中心和系统 “维克多Babeş”大学医学和药店 2 Eftimie Murgu平方。 300041年Timişoara 罗马尼亚 umft.ro 2016年 5 12 2016年 2016年 02 08年 2016年 19 10 2016年 13 11 2016年 2016年 版权©2016 Ioana Zinuca帕维尔等。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

Maslinic酸是一种五环三萜烯提取橄榄已经系统地报道施加一些治疗效果,如antitumoral、治疗糖尿病药,抗氧化,抗炎,抗寄生虫,抗病毒的特性。最近,新衍生品maslinic酸和扩展光谱获得的生物活动,改善了现有的。本研究旨在执行 在体外(我)的细胞毒性效应评估benzylamide导数maslinic酸(“EM2反应堆”)(苄(2 α 3 β)2、3-diacetoxy-olean-12-en-28-amide) B164A5小鼠黑色素瘤A375人恶性黑色素瘤细胞系和(2)抗菌活性化合物的一些菌株,分别。我们获得的剂量依赖性的细胞毒性效应EM2尤为相关的小鼠细胞线。在抗菌活性、EM2反应堆10日测试菌株 蜡样芽胞杆菌、金黄色葡萄球菌, 酿脓链球菌,肺炎链球菌, 粪肠球菌, 大肠杆菌, 鼠疫enterocolitica, 肺炎克雷伯菌, 变形杆菌, 铜绿假单胞菌和一个真菌 白色念珠菌。一个重要的抗菌效应被记录 酿脓链球菌和 金黄色葡萄球菌。

 1。介绍

Maslinic酸(MA),一种天然的三萜烯(图 1(一))主要来自橄榄( 齐墩果欧洲公司l .)已经系统地研究在过去几十年的多种有益的作用,包括抗氧化、antitumoral,抗炎,抗糖尿病的,心血管,抗,和抗病毒的 1, 2]。

化学结构的马(a)和EM2反应堆(b)。

化合物首先被探测到 Crataegus oxyacanthal . ( 1],进一步确定在其他植物、蔬菜(如菠菜和茄子),和芳香草本植物(例如,罗勒)和水果(例如,普通话、苹果皮和石榴)( 1, 3]。群Gaforio报道缺乏副作用在小鼠口服后,建议马英九可以被认为是一个营养食品 4]。

衍生化是用于获得化合物改善活动,减少副作用,将允许进一步增强其适用性。几个maslinic酸衍生品已经测试了proapoptotic产权在不同肿瘤细胞系,包括人类甲状腺、卵巢癌、肺癌、大肠癌腺癌,脂肪肉瘤,黑色素瘤、乳腺癌细胞 5]。表现出的一些衍生品增加了tumoral与nontumoral细胞细胞毒性和选择性。乙酰化maslinic酸衍生物(“EM2反应堆”)包含一个benzylamide结构据报道引起抑制细胞生长的活性和选择性tumoral细胞而不为成纤维细胞的细胞毒性;这些观测值得进一步调查 5]。

(苄(2“EM2反应堆” α3 β(图)2,3-diacetoxy-olean-12-en-28-amide) 1 (b))用于本研究根据乙酰化的方法包括获得maslinic酸形成benzylamide紧随其后,如前所述[ 5]。

同样,EM2报道引起细胞毒性效应与IC 518 a2人类黑色素瘤细胞系50值为2 μM,因此是更有效的比母体化合物,马英九 5]。安东尼奥·马丁内斯集团测试几个maslinic酸衍生品B16-F10小鼠黑色素瘤细胞系和得出结论,他们中的一些人表现出一种强有力的效应的细胞凋亡( 6]。

恶性黑色素瘤是一种最积极的肿瘤( 7]。在过去的几十年中,黑色素瘤的发病率据报道以惊人的速度增加( 8, 9]。而 原位和本地入侵类型的黑色素瘤手术是可以治愈的,高级形式是难以治疗,常常是致命的( 8]。此外,与增加转移性恶性黑色素瘤是快速发展的肿瘤风险( 10]。因此,兼职的方法在管理黑色素瘤可能包括天然化合物,单独或组合。

旁边的恶性疾病患病率上升,细菌对抗生素的耐药性代表的另一个挑战,因为全球连续进化的细菌减少发展中新的抗菌制剂( 11]。替代传统抗生素是由天然化合物,五环三萜烯是目前研究[ 12]。

本研究旨在描述EM2反应堆的 在体外黑色素瘤细胞细胞毒性的潜力和抗菌效果,分别。

 2。材料和方法 2.1。物质

maslinic酸(MA)的化学结构及其导数(EM2反应堆)呈现在图 1。

EM2反应堆准备如前所报道。总之,食用,绿色的橄榄(6公斤盐溶液)被压碎,干(110°C, 24 h),并提取与甲醇(5×2 L每4天)。马获得了色谱法(硅胶、正己烷/乙酸乙酯,1:1)之后,再结晶(乙酸乙酯)(5.65克,干质量的0.36%) 13, 14]。

乙酰化作用的硕士(1.2克,2.54更易)在干燥的二氯甲烷和乙酸酐(50 mL)(0.96毫升,10.16更易)和净310.16(0.96毫升,更易)12 h在24°C的常规检查和再结晶后(2 α3 β)2、3-diacetoxy-olean-12-en-28-acid(化合物 1)[ 15];232 - 234°C ( 16]。复合 1(200毫克,0.36更易)溶解在干DCM和四氢呋喃(1:1);亚硫酰氯和茶(3滴)被添加在0°C。20分钟后,解决方案是允许加热到室温。溶剂被降低的压力下,残渣溶解在DCM和苄胺(18.4 2毫升,更易)和茶(3滴)补充道。完成后的反应(TLC)混合物倒入冰水;沉淀过滤掉,用水洗,并受色谱法(硅胶、正己烷/乙酸乙酯)。苄(2 α3 β)2、3-diacetoxy-olean-12-en-28-amide (EM2反应堆)从甲醇重结晶后获得的。

DMSO(二甲亚砜、溶剂)从Sigma-Aldrich购买。

 2.2。MTT细胞毒性试验

B164A5小鼠黑素瘤细胞和人类恶性黑色素瘤A375细胞(Sigma-Aldrich (ECACC Sigma-Aldrich,起源日本、英国)存储)是生长在杜尔贝科修改鹰的介质(DMEM;Gibco BRL表达载体,卡尔斯巴德、钙、美国)补充heat-inactivated 10%胎牛血清(FCS;PromoCell、德国海德堡)和1%的青霉素和链霉素混合物(笔/喉炎,10000国际单位/毫升;PromoCell,德国海德堡)在湿润的气氛中含5%股份有限公司2,37°C。在96孔酶标细胞被播种密度6000细胞/好,允许在一夜之间附着在井底。EM2反应堆中添加以下浓度:12.5 μ25米, μ50米, μ米,100 μ72 h M和孵化。麻省理工的浓度是如下:10 μL 5毫克/毫升MTT (3 - (4 5-dimethylthiazol-2-yl) 2, 5-diphenyltetrazolium溴)解决方案(Sigma-Aldrich)添加在每个好(最后一卷是100 μL)。完整的线粒体还原酶转换和沉淀MTT蓝色晶体4 h接触期间。100年沉淀晶体的溶解 μL细胞溶解的制造商提供的解决方案(Sigma-Aldrich)。最后,减少MTT spectrophotometrically分析在570 nm,使用微型板块读者(Bio-Rad马克微型板块分光光度计)。所有 在体外实验进行了三个微型板块至少五个平行井。DMSO溶剂被用来准备股票的解决方案的测试物质和DMSO浓度最高(0.3%)中没有任何重要的对细胞毒性的影响。

 2.3。抗菌和抗真菌特性的评估

EM2反应堆是检测其对10个菌株的抗菌活性 蜡样芽胞杆菌(写明ATCC 14579) 、金黄色葡萄球菌(写明ATCC 25923), 酿脓链球菌(写明ATCC 19615) 、肺炎链球菌(写明ATCC 49619) 粪肠球菌(写明ATCC 29212), 大肠杆菌(写明ATCC 25922), 鼠疫enterocolitica(写明ATCC 23715), 肺炎克雷伯菌(写明ATCC 700603), 变形杆菌(写明ATCC 25933) 铜绿假单胞菌(写明ATCC 27853)和真菌, 白色念珠菌(写明ATCC 10231)。

这种化合物的抗菌活性是评估符合国家临床实验室标准委员会的指导方针(NCCLS, 1997)磁盘采用琼脂扩散法。细菌悬浮液进行调整与最后一个细菌的浓度0.5麦克法兰(1 - 2×108CFU /毫升),除了 白色念珠菌2.2麦克法兰的,暂停测试。Mueller-Hinton和Sabouraud琼脂板注射暂停使用无菌棉拭子。股票的解决方案评估化合物在DMSO溶液的准备。无菌绘画纸1号滤纸磁盘(直径6毫米)与测试的解决方案在DMSO浸渍化合物分布在板的表面与细菌悬液接种。然后,板块在37°C孵化24 h。抑菌圈直径是阅读和发表在毫米。控制,我们使用庆大霉素(10 μg)杆菌和葡萄球菌,庆大霉素(120 μg)链球菌和enterococci氟康唑(25 μg) 假丝酵母。欧元区的抑制抗生素和抗真菌剂是16 - 19毫米之间。

 2.4。统计数据

细菌和真菌菌株,进行重复测试。结果表示为平均数±标准差。关于细胞毒性实验活动进行了一式三份。结果表示为±SEM。比较各组之间进行使用单向方差分析测试Bonferroni和Dunnett紧随其后 事后测试。一个 P 值≤0.05被认为是统计学意义。

 3所示。结果 3.1。细胞毒性研究

如图 2、EM2反应堆的应用引起了明显的剂量依赖性抑制作用记录两个细胞系,B164A5(图 2 (b)(图)和A375细胞 2(一个))。MTT细胞毒性分析指出增长的抑制A375 B164A5细胞后EM2反应堆的应用程序。在这两种细胞系,化合物引起了浓度细胞毒性效应。效果在统计学上相关B164A5细胞系在50和100 μ米( 26.15 ± 4.15 和 30.00 ± 4.0 分别与控制 1.50 ± 0.50 ),而对A375细胞只在100行 μ米( 16.13 ± 4.13 与Ctrl 1.55 ± 0.42 )。

抑制细胞指数72 h后孵化与EM2反应堆(a) A375人恶性黑色素瘤细胞系和(b) B164A5小鼠黑色素瘤细胞系。 数据意味着±SEM。实验进行了一式三份( P < 0.05 与 Ctrl)。 ∗ 和 ∗ ∗ 表明 P < 0.05 和 P < 0.01 与对照组相比。

抑制指数计算1−样品吸光度 X /吸光度样品空白。

 3.2。研究关于抗菌和抗真菌作用

EM2反应堆(10毫米)显示显著的抗菌活性 酿脓链球菌(图 3)。抗生素和抗真菌剂的抑制区16 - 19毫米之间。EM2反应堆的存在,抑菌圈 酿脓链球菌是 20. ± 0.26 毫米,从而表明植物化学的化合物相比的优越效果抗生素。另一个菌株敏感EM2反应堆 金黄色葡萄球菌的抑制区13±0.19毫米(然而,没有达到统计学意义)。EM2反应堆没有显示抗菌效果与其他菌株呈现在图 3或抗真菌活性 白色念珠菌。选择使用的浓度(10毫米)根据dose-titration先前的实验结果(未公开的数据)。

抑制区(毫米)由EM2提到细菌和真菌菌株。 数据意味着±SD。实验进行了一式两份( P < 0.01 与 抗生素的影响)。 ∗ ∗ 表明 P < 0.01 与对照组相比。

 4所示。讨论

本文的主要发现是maslinic酸衍生物显示细胞毒性对B164A5小鼠黑色素瘤细胞和人类恶性黑色素瘤A375细胞,分别。这个观察是按照群Rene Csuk结果,自518年马的细胞毒性活动和EM2 a2人类黑色素瘤细胞系之前已经报道过( 5]。518 a2细胞,马有一个集成电路50值为13.7±0.9 μ米非常有毒,而导数IC50值为1.5±0.2 μm .当测试在良性的小鼠成纤维细胞(NiH 3 t3细胞线),IC50显著增加,即33.8±3.0吗 μm .作者认为EM2显示是一种很有前途的chemopreventive和化学治疗剂人类黑色素瘤( 5]。此外,这些作者还显示,EM2反应堆是有效的在其他恶性细胞系,即A2780, 8505 c, A549, HT29, MCF7, DLD1, SW1736,脂肪(人类脂肪肉瘤) 5]。

的 在体外细胞毒性的马已经系统地探索了几种类型的癌症,包括人类大肠癌腺癌(Ht-29和Caco-2细胞株) 17, 18],胰腺癌(Panc-28细胞)[ 19),人类唾液腺腺样囊性癌(ACC-2和ACC-M细胞株) 20.),软组织肉瘤(SW982和SK-UT-1) ( 21),人类肝细胞癌(HepG2细胞) 22),而人类乳房腺癌(MCF-7细胞系) 23)(审核( 1])。几个maslinic酸衍生品通过Parra等人在B16F10小鼠黑色素瘤细胞系诱导细胞凋亡。这些作者建议增加活动的衍生品相比,马是由于结构性变化在C-28位置( 6]。此外,据报道,马英九引起SK-MEL-2人类黑色素瘤细胞株增殖的抑制作用[ 24]。

我们承认作为一个主要限制本研究使用单剂EM2反应堆。因此,可能激效行为可能是在人类细胞系细胞毒性,即使在低浓度,不能排除,需要进一步调查。

关于抗菌效果,我们发现一个重要的抗菌活性 酿脓链球菌和温和的影响 金黄色葡萄球菌,而没有观察活动 粪大肠, 大肠杆菌, 和绿脓杆菌。植物化学物质如oleanolic和乌索酸属于同一组五环三萜烯已经之前报道发挥抗菌、抗病毒和antiprotozoal效果( 25]。Chouaib等人评价maslinic和齐墩果酸酯的抗菌活性,并指出化合物包含额外的硫和氯取代基积极反对 金黄色葡萄球菌、粪大肠,大肠杆菌, 和铜绿假单胞菌( 12]。Kreander等人测试天然化合物及其合成衍生品erythromycin-resistant菌株 酿脓链球菌和 葡萄球菌simulans和认为乌索酸是活跃在这些菌株( 26]。我们的数据符合这后者的结果因为EM2尤其有效 酿脓链球菌。

在过去的几十年许多菌株耐药性发展由于细菌突变是很难预测;据估计,越来越多的细菌对常用抗生素产生抗药性(不管他们的作用机理) 11, 27]。然而,结合大型光谱antibiotherapy,选择的解决方案来克服细菌耐药性( 28),携带的风险累积的副作用,特别是耳毒性(链霉素)[ 29日),增加克罗恩病的发病率(四环素),心血管心律失常和听力损失(阿奇霉素)[ 30.),等等。

21世纪的研究公布了大量为纯粹的自然化合物或总提取物治疗活动。在这方面,五环三萜是一类化合物与几个有价值的影响,包括抗菌活性( 12]。

 5。结论

总之,maslinic酸衍生物EM2代表一个有前途的抗菌化合物,主要针对球菌感染细菌。此外,复合也引起细胞毒性存在剂量依赖的相关性影响B164A5小鼠黑色素瘤A375人类黑色素瘤细胞系。EM2反应堆和底层机制的细胞毒性效应将进一步检查 在活的有机体内实验模型的小鼠皮肤癌。

 相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

 确认

支持的工作是pii - c4 - tc - 2016大学授予为年轻的研究人员(Ioana Zinuca帕维尔)和ScienceCampus哈雷(Rene Csuk W13004216)。

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