机场核心计划 分析细胞病理学 2210 - 7185 2210 - 7177 Hindawi出版公司 10.1155 / 2015/289510 289510年 研究文章 遗传多态性和表达的趋化因子受体CXCR4在乳腺癌 http://orcid.org/0000 - 0002 - 9249 - 2174 实在Kishima 玛丽娜 1 http://orcid.org/0000 - 0001 - 9666 - 6963 Brajao de Oliveira 凯伦 2 阿里扎 卡罗来纳巴蒂斯塔 2 de Oliveira 卡洛斯·爱德华多珊瑚 2 Losi Guembarovski 罗伯塔 2 Banin Hirata 米菲卡瑞娜 2 http://orcid.org/0000 - 003 - 0158 - 1102 de Almeida 费利佩•坎波斯 2 主席 Glauco Akelinghton Freire 2 http://orcid.org/00000 - 0002 - 6295 - 1229 Trugilo Kleber Paiva 2 http://orcid.org/0000 - 0003 - 0517 - 3675 Guembarovski 艾达菲奥莉娜玛丽亚Losi 1 http://orcid.org/0000 - 0002 - 8297 - 5252 Jorge Sobrinho 沃尔特 3 坎波斯 胡格内Zago 4 渡边 玛丽亚当归Ehara 2 Cantile 莫妮卡 1 实验室的人类病理学、病理、临床分析和毒理学 Londrina州立大学 Londrina,公关 巴西 uel.br 2 病理学系 生物科学中心 Londrina州立大学 公关380 Celso加西亚Cid高速公路445公里,86057 - 970 Londrina,公关 巴西 uel.br 3 Gineco-Med Mastology的临床 Londrina 公关 巴西 4 癌症医院Londrina Londrina 公关 巴西 hcl.org.br 2015年 20. 10 2015年 2015年 30. 04 2015年 31日 08年 2015年 20. 10 2015年 2015年 版权©2015码头实在Kishima et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

趋化因子受体CXCR4遗传多态性,以及他们的表达水平,一直与癌症发展和预后有关。本研究旨在调查的影响 趋化因子受体CXCR4rs2228014多态性mRNA和蛋白表达在乳腺癌样本。这是观察到病人提出更高 趋化因子受体CXCR4mRNA表达相对比正常乳腺(5.7倍),但这个表达式不是与患者临床病理的特点(核级、节点状态,状态,公关状态,p53染色,Ki67指数和her - 2状态)。此外, 趋化因子受体CXCR4信使rna表达相对也没有关于T等位基因的存在与否(不同 p = 0.301 )。免疫组织化学分析,没有观察到不同的趋化因子受体CXCR4细胞质蛋白质染色与不同基因型( p = 0.757 );然而,高细胞质趋化因子受体CXCR4染色证实在乳腺浸润性癌 p < 0.01 )。总之,本研究的结果表明,rs2228014基因变异不改变 趋化因子受体CXCR4信使核糖核酸或蛋白表达。然而,这种受体表达的肿瘤与正常组织相比,在RNA和蛋白质含量,表明其有前途的适用性一般乳腺致癌作用。

 1。介绍

趋化因子,诱导趋化作用的能力的基础上,有一个基本的角色不仅在炎症和免疫监视,而且在癌症进展( 1]。趋化因子,由肿瘤细胞分泌的主要肿瘤或转移性网站或基质细胞的招募和/或本地激活,能像生长因子( 2),增加转移形成和血管生成( 3),或诱导免疫抑制微环境的形成。

趋化因子受体4 (CXCR4)是一个跨膜受体,属于科学家趋化因子受体家族,最初报道调解白细胞归航SDF1 / CXCL12生产组织( 4]。此外,据报道,这种受体表达的肿瘤细胞( 5, 6]。许多回顾性研究已经证明,各种趋化因子受体的表达,尤其是趋化因子受体CXCR4与黑色素瘤患者的不良预后相关( 7和乳腺癌 8]。

的 趋化因子受体CXCR4基因位于染色体上2 q2,单核苷酸多态性(SNP), rs2228014 (C / T),发现密码子138 9, 10]。腾et al。 11)表明,该多态性与第三和第四阶段以及淋巴结转移的口腔癌。否则,Cacina et al。 12)没有发现任何重要的趋化因子受体CXCR4多态性和子宫内膜癌易感性之间的联系。

金等。 13]表明之间的交互CXCL12分泌内皮细胞和CXCR4-expressing肿瘤细胞能充分刺激transendothelial迁移。这些结果表明,CXCL12 / CXCR4轴在血管生成和肿瘤细胞传播是非常重要的。因为蛋白质都是容易识别的一个重要部分人类乳腺癌样本通过免疫组织化学趋化因子受体CXCR4可能构成分子治疗的目标。

趋化因子受体CXCR4可能在乳腺癌中( 14),和趋化因子受体CXCR4 / CXCL12轴建议参与迁移,因此在乳腺癌细胞的浸润和转移 15]。康等。 16)表明,在人类乳腺癌组织中趋化因子受体CXCR4表达水平与淋巴结转移显著相关,表明这种受体可能是一个有用的预后指标和一个潜在的治疗目标在乳腺癌治疗。

在这种背景下,本研究的目的是调查的影响趋化因子受体CXCR4 rs2228014遗传多态性的基因和蛋白质表达乳腺癌肿瘤样本。

 2。材料和方法

人类伦理委员会批准后Londrina州立大学(CEP /联合环境189/2013-CAAE 17123113400005231),组织样本收集从乳腺癌患者。的自由和知情同意签署的所有样本捐赠者和医生涉及生物材料前集合。临床分期决定根据国际联盟控制癌症的分类标准( 17]。样本的乳腺浸润性癌组织了74名女性患者免费辅助或新辅助化疗,肿瘤医院的手术Londrina,巴拉那河、巴西。tumor-node-metastasis (TNM)系统是用于分类的疾病状态基于恶性肿瘤的主要形态属性被认为影响疾病预后:原发肿瘤的大小(T)区域淋巴结的存在和程度(N),和远处转移的存在(M)。

2.1。从乳腺癌组织中提取DNA

基因组DNA是来自组织样本的乳腺浸润性癌用盐析法( 18)和量化了NanoDrop 2000 c分光光度计(美国威明顿热科学Inc .)的波长260 nm和280 nm。

 2.2。聚合酶链反应(PCR):趋化因子受体CXCR4

分析了DNA (100 ng)使用特定的引物 趋化因子受体CXCR4在PCR反应(加入基因库NM_003467.2)。引物序列如下:向前5′-AACTTCCTATGCAAGGCAGT-3′和反向5′-TATCTGTCAT CTGCCTCACT-3′。样本放大使用缓冲包+ 1.25单位的聚合酶(表达载体,卡尔斯巴德,加州,美国)。PCR条件5分钟变性在94°C, 35周期45秒94°C, 1分钟60°C和1分钟和15秒72°C,和10分钟伸长在72°C Hybaid PCR Sprint热循环(加拿大安大略省圭尔夫生物系统,)。分析了236个碱基对的扩增子在2%琼脂糖凝胶电泳和可视化使用紫外荧光染色后用蓝色绿色试剂(LGC Biotecnologia,圣保罗,巴西)。所有与负面反应进行控制,以确保没有污染。

 2.3。趋化因子受体CXCR4基因分型

PCR产品受到限制消化通过孵化 控球(新英格兰生物学实验室,英国)4 h 37°C。限制酶产品被在10%聚丙烯酰胺凝胶电泳分析,发现由nonradioisotopic使用银染色技术。等位变异存在时,改变从胞嘧啶(C)胸腺嘧啶(T)在3952位置的起始密码子138年消除限制网站( 19]。103和133个碱基对的产物C等位基因和一个产品236个碱基对的T等位基因观察,从而描述三种可能的基因型:TT(纯合突变等位基因),CT(杂合的),和CC(野生型等位基因纯合子)。

 2.4。隔离和RNA逆转录酶反应

细胞总RNA提取使用试剂盒LS试剂(英杰公司)根据制造商的指示和量化使用NanoDrop 2000 c分光光度计(美国威明顿热科学Inc .)。逆转录酶反应是使用500 ng的RNA,执行20单位的克隆Moloney小鼠白血病病毒逆转录酶(M-MLV RT,英杰公司),和4单位的重组核糖核酸酶抑制剂(RNaseOUT,英杰公司)在下列条件下:2.5 μM低聚糖dT, 50毫米三羟甲基氨基甲烷HCl液pH值8.3,75毫米氯化钾,1.5毫米MgCl2,1.25毫米的核苷酸,42°C在热循环60分钟。

 2.5。趋化因子受体CXCR4的实时PCR (qPCR)

实时定量PCR (qPCR)进行使用铂SYBR绿色qPCR SuperMix-UDG(表达载体)第一步实时PCR热循环(美国应用生物系统公司,培养)。使用的引物扩增的趋化因子受体CXCR4和GAPDH是表中描述 1。qPCR反应进行40周期如下:95°C为30秒,30秒54°C, 72°C的30秒的荧光检测每个温度升高确认特定的放大。融化曲线分析一直执行结束时检查引物二聚体反应工件和污染。此外,在所有的实验中,适当的负控制不含模板受到相同的程序排除或发现任何可能的污染。

定量rt - pcr条件和引物序列。

基因 加入基因库 底漆 序列 融化
数量 ( T °C)
趋化因子受体CXCR4 AF025375 向前 3′5′TGTTGGCTGAAAAGGTGGTC 80.5
反向 3′5′AAAGATGAAGTCGGGAATAGTC
GAPDH NM_002046 向前 3′5′GAAGGTGAAGGTCGGA 80.5
反向 3′5′GGGTCATTGATGGCAAC

相对mRNA的表达水平 趋化因子受体CXCR4根据计算吗 2 - - - - - - Δ Δ C T 方法( 20.以前描述的辅助基因)和规范化 GAPDH。旁边邻近正常乳腺肿瘤组织RNA,商业池人类正常乳腺的RNA (Clontech实验室Inc .)、山景、钙、美国)也被用作非肿瘤的样本。

 2.6。免疫组织化学染色

免疫组织化学分析,5 μ米从乳房肿瘤样本中得到的组织部分。样本加热在56°C,在二甲苯deparaffinized,水化不同酒精系列的信息。抗原检索进行柠檬酸缓冲和鼠标抗体的人类趋化因子受体CXCR4(1: 100稀释)(美国eBioscience,圣地亚哥,CA)是使用。部分是在室温下稳定30分钟和洗用PBS(磷酸缓冲盐)和anti-mouse /兔子合二次抗体作为第二步(Bio某人Inc .)、圣芭芭拉分校,美国)。diaminobenzidine (DAB)色原系统使用(美国Sigma-Aldrich)和计数器进行染色与吉尔的苏木精和滑动安装在加拿大香脂。趋化因子受体CXCR4的标记是评估在肿瘤和邻近的正常组织。阅读进行了光学显微镜下(Eclipse-E200、尼康、日本)合格的病理学家。这个标志的协议分析在研究实验室成立。

我们采用德国半定量的评分系统,考虑IHC染色强度和区域范围,这种分类已被广为接受和使用在先前的研究 21, 22]。每个病变被分数根据染色的强度:弱染色= 1,适度染色= 2,和强大的染色= 3。控制进行验证主要抗体的特异性和独立分析都是由至少两个病理学家。然而,如果有一个差异在个人成绩,两个病理学家评估免疫组织化学部分之前达成共识协议结合个人的分数。

 2.7。统计分析

一个样本 t 以及进行分析相对mRNA趋化因子受体CXCR4的表达,使用GraphPad Prism 6.00版本Windows(美国加州La Jolla GraphPad软件)。斯皮尔曼相关和x平方分布统计测试是用于分析mRNA表达、蛋白质表达、和rs2228014多态性与乳腺癌的临床结果,使用SPSS 22.0统计软件(SPSS Inc .,芝加哥,伊利诺斯州,美国)。一个 p 值< 0.05被认为是具有统计学意义。

 3所示。结果

在目前的研究中,趋化因子受体CXCR4 rs2228014 (C / T)遗传多态性和mRNA表达评估74年女性乳腺癌患者。病人的平均年龄是58年(从31到86岁),诊断Londrina癌症医院,巴拉那河、巴西。

大部分患者(90.7%,68/74)被诊断为浸润性导管癌,根据临床标准由国际癌症控制的结合( 17]。肿瘤大小的均值±1.6厘米和2.7厘米大小的中位数是2.2厘米。

遗传多态性分析,PCR-RFLP方法进行使用 控球限制性内切酶检查 趋化因子受体CXCR4rs2228014基因型(图 1(一))。获得频率证明58了CC基因型(84.1%)的患者,11例(15.9%)患者的CT基因型,和没有TT比如(0.0%)(图 1 (b))。基因型分布在我们的样例并没有不同的理论分布哈迪温伯格平衡(HWE)。

趋化因子受体CXCR4 rs2228014 (C / T)基因多态性。(一)电泳的rs2228014 (C / T)。 控球限制性内切酶用于4 h 37°C。聚丙烯酰胺凝胶10%硝酸银染色。巷1梯DNA片段的标志100个基点;2,236 pb的PCR产物;巷3,野生型纯合子基因型133 pb和103 pb (CC);巷4,236 pb的杂合的基因型,133 pb,和103 pb (CT);巷5,空白的反应或消极的控制(反应没有DNA)。(b)基因型分布 趋化因子受体CXCR4rs2228014乳腺癌患者。

没有显著差异 趋化因子受体CXCR4基因型分布观察根据临床病理的特点进行了分析,如肿瘤组织学( p = 0.686 )、核级( p = 0.312 ),节点状态( p = 0.697 ),雌激素受体状态( p = 0.630 )、孕激素受体状态( p = 0.287 )、p53 ( p = 0.789 ),Ki67 ( p = 0.129 ),her - 2状态( p = 0.818 )(表 2)。

临床病理参数分析根据rs2228014趋化因子受体CXCR4基因多态性在乳腺癌患者。

总 N (%) 趋化因子受体CXCR4基因型 p价值
CC T等位基因载体
N (%) N (%)
肿瘤组织学 一个 国际数据公司(IDC) 45 (90.0) 40 (80.0) 05年(10.0) 0.686
ILC 02年(4.0) 01 (2.0) 01 (2.0)
其他人 03 (6.0) 03 (6.0) 00 (0.0)
核级 我 11 (22.0) 08年(17.4) 03 (6.5) 0.312
二世 16 (34.7) 14 (30.4) 02年(4.3)
三世 19日(41.3) 19日(41.3) 00 (0.0)
节点状态 负 27日(60.0) 22日(48.9) 05年(11.1) 0.697
积极的 18 (40.0) 17 (37.8) 01 (2.2)
ER状态 负 06年(12.5) 06年(12.5) 00 (0.0) 0.630
积极的 42 (87.5) 36 (75.0) 06年(12.5)
公共关系状态 负 10 (20.8) 10 (20.8) 00 (0.0) 0.287
积极的 38 (79.2) 32 (66.7) 06年(12.5)
p53 负 33 (75.0) 27日(61.4) 06年(13.6) 0.789
积极的 11 (25.0) 11 (25.0) 00 (0.0)
Ki67 低 17 (44.8) 12 (31.6) 05年(13.2) 0.129
温和的 05年(13.1) 04 (10.5) 01 (2.6)
高 18 (42.1) 16 (42.1) 00 (0.0)
HER2 负 32 (71.1) 27日(60.0) 05年(11.1) 0.818
积极的 13 (28.9) 12 (26.7) 01 (2.2)

一个 国际数据公司(IDC):浸润性导管癌;ILC:浸润性小叶癌;其他:CMI,导管原位癌。

的表达 趋化因子受体CXCR4信使rna被qPCR调查在乳腺肿瘤组织和正常的乳腺。这是观察到,乳腺癌患者更高 趋化因子受体CXCR4信使rna相对比mRNA表达(5.7折)从正常乳腺(图 2)。

趋化因子受体CXCR4基因表达在肿瘤样本。相对基因表达是由定量PCR使用 2 - - - - - - Δ Δ C T 方法,相对于信使rna从tumor-adjacent乳腺组织和正常。意味着折叠改变= 5.7 ( p < 0.0001 )。

趋化因子受体CXCR4 mRNA表达相对也评估根据临床病理的特点,如核级( p = 0.549 ;ρ= 0.079),节点状态( p = 0.220 ;ρ=−0.161),ER状态( p = 0.745 ;ρ= 0.042),公关状态( p = 0.189 ;ρ= 0.169),p53 ( p = 0.937 ;ρ= 0.011),Ki67 ( p = 0.810 ;ρ=−0.034),her - 2状态( p = 0.574 ;ρ= 0.073);然而,没有观察到的统计差异。

趋化因子受体CXCR4 mRNA表达相对评估与rs2228014基因型,和Mann-Whitney测试显示没有显著差异的存在与否T等位基因变体( p = 0.301 )(图 3)。

趋化因子受体CXCR4依照rs2228014 mRNA表达相对遗传多态性。Mann-Whitney测试表明,趋化因子受体CXCR4 mRNA水平CC患者之间没有显著差异(平均7.7±5.65 SE)和T等位基因携带者(平均6.4±8.64 SE) ( p = 0.301 )。集成电路误差95%。

在免疫组织化学分析,虽然没有区别都观察趋化因子受体CXCR4细胞质蛋白质含量比rs2228014基因型( p = 0.757 ),一种高细胞质趋化因子受体CXCR4染色在浸润性乳腺癌样本(图中得到证实 4)。

趋化因子受体CXCR4蛋白表达在乳腺肿瘤组织样本。趋化因子受体CXCR4免疫反应性观察肿瘤上皮细胞的细胞质中。代表显微照片结果的积极的趋化因子受体CXCR4染色:(a)弱染色= 1,(b)适度染色= 2,和(c)强大的染色= 3。趋化因子受体CXCR4细胞质表达乳腺浸润性癌(400 x)。

趋化因子受体CXCR4细胞质表达验证时根据乳腺癌节点状态,没有观察到显著相关( p = 0.100 ;ρ=−0.282)。此外,尽管趋化因子受体CXCR4蛋白表达并没有改变根据rs2228014基因型分布( p = 0.757 )(表 3),更高的蛋白表达在肿瘤微环境与相邻正常乳腺组织( p = 0.01 )验证。

根据rs2228014基因型趋化因子受体CXCR4蛋白表达。

趋化因子受体CXCR4基因型
CC N (%) T等位基因载体 N (%)
趋化因子受体CXCR4表达 + 09年(28.1) 02年(6.3)
+ + 08年(25.0) 02年(6.3)
+ + + 10 (31.2) 01 (3.1)

皮尔森qui-square测试; p = 0.757。+ + +:弱:温和,+ + +:强劲。

趋化因子受体CXCR4信使rna水平评估根据其免疫组织化学观察蛋白表达,但没有显著差异( p = 0.809 )(图 5)。

趋化因子受体CXCR4 mRNA相对表达和免疫组织化学的地位。方差分析测试(方差分析)表明,趋化因子受体CXCR4 mRNA水平+ /弱之间没有显著差异(平均7.08±6.2 SD), + + /中度( 8.99 ± 7.0 ),+ + + /强( 7.18 ± 7.3 )( p = 0.809 )免疫组织化学状态。集成电路误差95%。

 4所示。讨论

多个临床、病理和组织学特性与乳腺癌有关。幸运的是,验证和临床病理参数作为指南系统性乳腺癌的治疗和预测。这些包括肿瘤大小、淋巴结组织学类型和年级和病人的年龄 23]。此外,雌激素是一种生长因子,刺激细胞增殖,和雌激素受体(ER)调解的影响( 24]。大约70%的乳腺癌表达ERα和激素依赖性( 25]。按照这个频率,67.1%的样本表达雌激素和孕激素受体。关于组织学分类,90.0%的患者出现浸润性导管癌(IDC),同意哈里斯和Solin [ 26),观察47 - 79%发生率在IDC和浸润性小叶癌的2 - 15% (ILC)在乳腺癌患者。

此外,我们调查的影响 趋化因子受体CXCR4基因多态性对乳腺癌临床病理的发展。分析表明,58例(84.1%)患者提出CC基因型和11 (15.9%)CT基因型。在趋化因子受体CXCR4基因型分布无显著差异观察根据临床病理的特点。

Kucukgergin et al。 27)报道, 趋化因子受体CXCR4多态性可能导致肌肉浸润性乳腺癌在土耳其人口。此外,李et al。 28)证实肺癌患者携带rs2228014 TT基因型纯合子 趋化因子受体CXCR4多态性倾向于发展先进的疾病,预后差相比,不同的基因型。纯合子TT和CT杂合的基因型也显著相关的肾细胞癌患病率较高发展( 29日]。

在这个工作中,趋化因子受体CXCR4基因表达和蛋白质由实时PCR和免疫组织化学检测进行评估,分别。这是观察到的大多数乳腺癌患者提出更高的趋化因子受体CXCR4 mRNA相对比mRNA表达(5.7折)从正常乳腺和更高的趋化因子受体CXCR4蛋白表达在肿瘤微环境与肿瘤邻近组织。然而,趋化因子受体CXCR4 mRNA意味着水平没有不同于趋化因子受体CXCR4免疫组织化学状态。

在这种背景下,据报道,官腔和HER2乳腺癌亚型表达趋化因子受体CXCR4染色的时间比其他亚型。此外,还有一个阳性淋巴结之间的关系参与和趋化因子受体CXCR4染色的亚型( 30.]。此外,众所周知,腋窝淋巴结阳性的诊断一直是一个重要的组成部分,乳腺癌的治疗,和后续的研究。希勒et al。 31日]分析了文献有关趋化因子受体CXCR4表达在乳腺癌淋巴结转移和预后和/或预测的影响淋巴结转移的趋化因子受体CXCR4升高。他们得出的结论是,趋化因子受体CXCR4水平是预测标记为局部晚期乳腺癌患者。

我们的结果显示更高的细胞质趋化因子受体CXCR4表达通过免疫组织化学染色在乳腺浸润性癌组织分析,虽然没有趋化因子受体CXCR4基因型间差异( p = 0.757 )。

有令人信服的证据表明肿瘤细胞的一个子集,称为肿瘤干细胞,肿瘤起始中起关键作用,转移殖民,抵抗治疗。虽然生成的信号转移性小,调节癌症干细胞并不完全了解,越来越多的证据表明CXCL12 / CXCR4轴的关键作用。Cojoc et al。 32]指出潜在的目标CXCL12 / CXCR4信号通路在癌症管理,专注于这个途径的生理功能在癌症和癌症干细胞。

在这种背景下,Sobolik et al。 33]证明了活体成像MCF-7细胞表达趋化因子受体CXCR4肿瘤细胞迁移到血管和淋巴结转移。因此,趋化因子受体CXCR4可以驱动上皮间充质转变以及一个upregulation趋化因子受体在细胞迁移和细胞因子重要,淋巴入侵和肿瘤转移。

尽管这项研究没有确定远处转移和复发后治疗,相当多的知识在乳腺癌转移有关趋化因子受体CXCR4的角色CXCL12生产器官出现了( 33- - - - - - 36]。针对这个函数,它是合理的假设评估趋化因子受体CXCR4表达,要么在信使核糖核酸或蛋白质含量,可能是有用的作为一个指示器的更高的风险转移。此外,趋化因子受体CXCR4的识别应考虑患者可能发展或防止远处转移。在这方面,评估趋化因子受体CXCR4表达乳腺癌分子生物标志物是高度要求,这可能与执行标准化的评分系统。

最后,这项工作显示,乳腺肿瘤组织趋化因子受体CXCR4表达增加,信使rna和蛋白质水平,但这种提高并不受rs2228014基因多态性的影响。总而言之,综上所述,本研究的结果表明,趋化因子受体CXCR4受体是一种很有前途的标志一般乳腺致癌作用。

 利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

 确认

作者要感谢志愿者使这项研究成为可能,Londrina的癌症医院,Londrina,公关,巴西。本研究支持的慰问Nacional de Desenvolvimento Cientifico e学府(CNPq) Coordenacao de Aperfeicoamento de Pessoal de含量比(披肩),Fundacao南洋杉,Secretaria da Ciencia Tecnologia e教学优越(SETI)和Londrina州立大学研究生协调(PROPPG-UEL)。

 Balkwill f·R。 趋化因子系统和癌症 《华尔街日报》的病理 2012年 226年 2 148年 157年 10.1002 / path.3029 2 - s2.0 - 82755194789 Aldinucci D。 Gloghini 一个。 平托 一个。 De菲利皮主持 R。 卡伯恩 一个。 经典的霍奇金淋巴瘤微环境及其作用促进肿瘤生长和免疫逃逸 病理学杂志 2010年 221年 3 248年 263年 10.1002 / path.2711 2 - s2.0 - 77953534075 梅多斯 美国一个。 维加 F。 Kashishian 一个。 约翰逊 D。 迪赫 V。 米勒 L . L。 尤尼斯 一个。 Lannutti b . J。 PI3K δ 抑制剂,gs - 1101 (cal - 101),信号变弱通路,诱导细胞凋亡,并克服了信号霍奇金淋巴瘤细胞微环境的模型 血 2012年 119年 8 1897年 1900年 10.1182 /血液- 2011 - 10 - 386763 2 - s2.0 - 84863116183 兹特尼克 一个。 趋化因子在肿瘤进展 在癌症生物学研讨会 2004年 14 3 181年 185年 10.1016 / j.semcancer.2003.10.004 2 - s2.0 - 2342464983 安德烈 F。 Cabioglu N。 Assi H。 Sabourin j . C。 Delaloge 年代。 领域 一个。 Broglio K。 斯帕诺 j . P。 Combadiere C。 Bucana C。 的索里亚 j . C。 Cristofanilli博士 M。 趋化因子受体的表达预测转移复发的患者积极的原发性乳腺癌腋窝节点 《肿瘤学 2006年 17 6 945年 951年 10.1093 / annonc / mdl053 2 - s2.0 - 33646867374 穆勒 一个。 家的 B。 索托 H。 通用电气 N。 Catron D。 布坎南 m E。 麦克拉纳罕 T。 墨菲 E。 元 W。 瓦格纳 s . N。 Barrera) j·L。 莫豪尔 一个。 Verastegui E。 兹特尼克 一个。 趋化因子受体参与乳腺癌转移 自然 2001年 410年 6824年 50 56 10.1038 / 35065016 2 - s2.0 - 0035282432 Scala 年代。 Ottaiano 一个。 Ascierto p。 卡瓦利 M。 西蒙尼 E。 朱利亚诺 P。 纳波利塔诺 M。 弗朗哥 R。 实现 G。 城堡 G。 表达的趋化因子受体CXCR4预测恶性黑色素瘤患者的预后不良 临床癌症研究 2005年 11 5 1835年 1841年 10.1158 / 1078 - 0432. - ccr - 04 - 1887 2 - s2.0 - 20144389833 楚 问:D。 Panu l 河中沙洲 n . T。 李 b . d . L。 约翰逊 l·W。 张 年代。 趋化因子受体CXCR4高水平三阴性乳腺癌标本预测临床疗效不佳 外科手术研究期刊》的研究 2010年 159年 2 689年 695年 10.1016 / j.jss.2008.09.020 2 - s2.0 - 77949489467 Federsppiel B。 有生发 i G。 邓肯 a . m . V。 德莱尼 一个。 Schappert K。 克拉克-刘易斯 我。 Jirik f·R。 互补脱氧核糖核酸的分子克隆和基因的染色体定位一个假定的seven-transmembrane段(7-TMS)受体从人类分离脾 基因组学 1993年 16 3 707年 712年 10.1006 / geno.1993.1251 2 - s2.0 - 0027308713 彼得森 d . C。 Glashoff r·H。 Shrestha 年代。 Bergeron J。 变迟 一个。 黄金 B。 伦斯 e . J。 迪安 M。 海斯 诉M。 hiv - 1感染的风险相关的一个共同CXCL12 (SDF1)多态性和趋化因子受体CXCR4非洲人口的变化 获得性免疫缺陷综合征杂志》上 2005年 40 5 521年 526年 10.1097/01. qai.0000186360.42834.28 2 - s2.0 - 27944478573 腾 中州。 刘 郭宏源。 曾 H.-C。 钟 T.-T。 叶 C.-M。 李 研究。 欧 中州。 林 L.-Y。 蔡 H.-T。 杨 S.-F。 贡献遗传多态性的基质细胞衍生因子- 1及其受体CXCR4的易感性和临床病理的口腔癌症的发展 头部和颈部 2009年 31日 10 1282年 1288年 10.1002 / hed.21094 2 - s2.0 - 70349317159 Cacina C。 Bulgurcuoglu-Kuran 年代。 Iyibozkurt a . C。 Yaylim-Eraltan 我。 Cakmakoglu B。 基因变异SDF-1和趋化因子受体CXCR4基因在子宫内膜癌 分子生物学报告 2012年 39 2 1225年 1229年 10.1007 / s11033 - 011 - 0852 - 9 2 - s2.0 - 84860327113 金 F。 Brockmeier U。 Otterbach F。 Metzen E。 新的见解SDF-1 / CXCR4轴在乳腺癌模型:低氧诱导内皮SDF-1和肿瘤细胞趋化因子受体CXCR4需要肿瘤细胞内渗 分子癌症研究 2012年 10 8 1021年 1031年 1541 - 7786. - 10.1158 / mcr - 11 - 0498 2 - s2.0 - 84865285500 做Val Carneiro j·L。 Nixdorf s . L。 多亏尤文和 m . S。 da Silva Amaral Herrera a . C。 青木 m . N。 Amarante m·K。 法夫里 b。 Pelegrinelli Fungaro m . H。 Ehara渡边 m·A。 血浆丙二醛水平和趋化因子受体CXCR4表达在乳腺癌患者外周血细胞 癌症研究和临床肿瘤学杂志》上 2009年 135年 8 997年 1004年 10.1007 / s00432 - 008 - 0535 - 7 2 - s2.0 - 68149176869 荷兰 j . D。 Kochetkova M。 Akekawatchai C。 Dottore M。 洛佩兹 一个。 驶去 s R。 微分功能活化趋化因子受体CXCR4是由G蛋白在乳腺癌细胞 癌症研究 2006年 66年 8 4117年 4124年 10.1158 / 0008 - 5472. - 05 - 1631 2 - s2.0 - 33646261865 康 H。 Mansel r·E。 江 w·G。 基质细胞衍生因子- 1的基因操作证明自分泌的关键作用SDF-1-CXCR4乳腺癌细胞通路的攻击性 国际肿瘤学杂志 2005年 26 5 1429年 1434年 2 - s2.0 - 21444433840 Sobin l . H。 Gospodarowicz m·K。 Wittekind C。 恶性肿瘤的TNM分类 2009年 威利 科比 l . T。 DNA指纹分析:介绍 1993年 纽约,纽约,美国 牛津大学出版社 马丁 m P。 卡灵顿 M。 迪安 M。 O ' brien 美国J。 谢泼德 h·W。 维格纳 美国一个。 迈克尔 n . L。 趋化因子受体CXCR4多态性和hiv - 1发病机理 获得性免疫缺陷综合症和人类Retrovirology杂志》上 1998年 19 4 430年 2 - s2.0 - 0032402255 Livak k·J。 Schmittgen t D。 分析相对用实时定量PCR和基因表达数据 2 - - - - - - Δ Δ C T 方法 方法 2001年 25 4 402年 408年 10.1006 / meth.2001.1262 2 - s2.0 - 0035710746 角 L.-F。 李 M.-Y。 Tyan Y.-S。 吴 t·S。 程 Y.-W。 龚 M.-F。 王 林志信。 汉 C.-P。 比较的评分机制 p16 INK4a 基于独立核酸免疫组织化学和独立的胞质染色在区分子宫和子宫内膜腺癌组织微阵列研究 妇产科的档案 2010年 281年 2 293年 300年 10.1007 / s00404 - 009 - 1094 - 0 2 - s2.0 - 77950342159 太阳 Y。 毛 X。 风扇 C。 CXCL12-CXCR4轴促进乳腺癌细胞转移的自然选择 肿瘤生物学 2014年 35 8 7765年 7773年 10.1007 / s13277 - 014 - 1816 - 1 拉克鲁瓦 M。 Toillon r。。 勒克莱尔 G。 稳定的“肖像”期间乳房肿瘤的进展:数据从生物学、病理学和遗传学 Endocrine-Related癌症 2004年 11 3 497年 522年 10.1677 / erc.1.00758 2 - s2.0 - 4944235277 伊藤 我。 韩愈 一个。 Wayama M。 转到 N。 Katsuno Y。 川崎 年代。 只是 Y。 Kajiro M。 小松 Y。 》 一个。 副大臣 R。 村上教授 一个。 木村 K。 导演今村昌平 T。 平贺柳泽 J。 雌激素抑制转化生长因子β信号通过促进Smad2/3退化 《生物化学》杂志上 2010年 285年 19 14747年 14755年 10.1074 / jbc.m109.093039 2 - s2.0 - 77951992339 Ciocca d·R。 埃里奇那本怀特 R。 分子标记预测反应他莫昔芬的乳腺癌患者 内分泌 2000年 13 1 1 10 10.1385 / endo: 13:1:1 2 - s2.0 - 0033834513 哈里斯 e·e·R。 Solin l . J。 导管原位癌的诊断和治疗 乳房杂志 2000年 6 2 78年 95年 10.1046 / j.1524-4741.2000.99091.x 2 - s2.0 - 0034002911 Kucukgergin C。 Isman f·K。 Dasdemir 年代。 Cakmakoglu B。 三立 O。 Gokkusu C。 Seckin 年代。 趋化因子和趋化因子受体基因变异的作用的敏感性和膀胱癌的临床病理特征 基因 2012年 511年 1 7 11 10.1016 / j.gene.2012.09.011 2 - s2.0 - 84867633653 李 杨绍明。关铭 郭 W.-H。 林 C.-W。 程ydF4y2Ba W。 程 w。 程ydF4y2Ba 研究所。 施 C.-M。 协会CXCL12 / SDF1基因的遗传多态性及其受体CXCR4、非小细胞肺癌的敏感性和预后 肺癌 2011年 73年 2 147年 152年 10.1016 / j.lungcan.2010.12.011 2 - s2.0 - 79960032599 蔡 C。 王 L.-H。 越南盾 Q。 吴 Z.-J。 李 M.-Y。 太阳 中州。 协会CXCL12和趋化因子受体CXCR4基因多态性与肾细胞癌的敏感性和预后 组织抗原 2013年 82年 3 165年 170年 10.1111 / tan.12170 2 - s2.0 - 84882572620 Sivrikoz o . N。 Doganay l Sivrikoz 美国K。 Karaarslan 年代。 Sanal s M。 趋化因子受体CXCR4和分布 γ连环蛋白表达模式在乳腺癌亚型及其与腋窝淋巴结情况的关系 波兰病理学杂志 2013年 64年 4 253年 259年 10.5114 / pjp.2013.39333 2 - s2.0 - 84891384281 希勒 d . J。 Meschonat C。 金 R。 李 b . d . L。 楚 问:D。 原发肿瘤中趋化因子受体CXCR4水平独立预测局部晚期乳腺癌患者的临床结果 手术 2011年 150年 3 459年 465年 10.1016 / j.surg.2011.07.005 2 - s2.0 - 80052285507 Cojoc M。 Peitzsch C。 一般 F。 Polishchuk l Telegeev g D。 Dubrovska 一个。 新兴的目标癌症管理:CXCL12 / CXCR4轴的作用 OncoTargets和治疗 2013年 6 1347年 1361年 10.2147 / ott.s36109 2 - s2.0 - 84885237107 Sobolik T。 苏 Y.-J。 井 年代。 艾尔斯 g D。 库克 r S。 里士满 一个。 趋化因子受体CXCR4驱动转移表型在乳腺癌通过感应CXCR2和MEK和PI3K通路的激活 细胞的分子生物学 2014年 25 5 566年 582年 10.1091 / mbc.e13 - 07 - 0360 2 - s2.0 - 84896825185 张 Z。 倪 C。 程ydF4y2Ba W。 吴 P。 王 Z。 阴 J。 黄 J。 邱 F。 趋化因子受体CXCR4的表达与乳腺癌预后:系统回顾和荟萃分析 BMC癌症 2014年 14日,第四十九条 10.1186 / 1471-2407-14-49 2 - s2.0 - 84893023278 徐 陈宗柏。 沈 H。 刘 L.-X。 蜀 Y.-Q。 趋化因子受体CXCR4在乳腺癌预后的影响:一个荟萃分析 癌症流行病学 2013年 37 5 725年 731年 10.1016 / j.canep.2013.04.017 2 - s2.0 - 84884125127 穆克吉 D。 赵 J。 趋化因子受体CXCR4在乳腺癌转移的作用 美国癌症研究杂志》上 2013年 3 1 46 57